傅燕萍　范乘龍　孟麗

[摘要] 目的 觀察連接黏附分子A（junctional adhesion molecule A，JAM-A）在人甲狀腺乳頭狀癌和正常甲狀腺組織中的表達(dá)情況，初步探討其表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系，進(jìn)一步觀察其表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系。 方法 通過免疫組織化學(xué)染色法檢測120例甲狀腺乳頭狀癌組織和60例正常甲狀腺組織中JAM-A蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果 JAM-A在正常甲狀腺組織、不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)甲狀腺癌組織、伴隨有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)甲狀腺癌組織中的陽性表達(dá)率逐漸降低。JAM-A在甲狀腺乳頭狀癌組織和正常甲狀腺組織間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；JAM-A在伴隨有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)甲狀腺癌組織和不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)甲狀腺乳頭狀癌組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 JAM-A的表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌惡性程度密切相關(guān)，隨著出現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，其表達(dá)逐漸降低，與其呈負(fù)相關(guān)，因此JAM-A在甲狀腺乳頭狀癌的治療決策、預(yù)后評估中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺乳頭狀癌；連接黏附分子A；轉(zhuǎn)移；預(yù)后

[中圖分類號] R736.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）31-0005-05

目前甲狀腺乳頭狀癌并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定外科醫(yī)生甲狀腺癌手術(shù)方式的重要因素之一。而近來不同種細(xì)胞黏附分子在不同惡性腫瘤浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移中所扮演的角色不同，連接黏附分子（junction adhesion molecule，JAM）在細(xì)胞間的連接有極其重要的意義，國外研究表明JAM在體內(nèi)外保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、新生血管生成、腫瘤侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及周邊浸潤等眾多病理生理過程中均扮演著極其重要的角色[1]。然而目前JAM在原發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及其重要臨床預(yù)后意義仍未被闡述清楚，JAM表達(dá)是否與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)系仍然未知。本文主要目的是通過免疫組化檢測法進(jìn)一步闡明連接黏附分子A（junctional adhesion molecule A，JAM-A）在原發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌中的蛋白表達(dá)情況，并且進(jìn)一步分析JAM-A表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌是否伴有淋巴轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

通過回顧性收集紹興市中心醫(yī)院（中國醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院）病理科2010年1月～2015年12月期間診斷的甲狀腺病變組織180例，均為病理科存檔標(biāo)本，180例樣本中包括120例甲狀腺乳頭狀癌和60例正常甲狀腺組織。本研究經(jīng)過紹興市中心醫(yī)院倫理委員會集體討論通過，獲得患者的知情同意并且簽署知情同意書。60例正常甲狀腺組織的患者中，男30例，女30例，年齡<45歲30例，年齡≥45歲30例，JAM-A在不同年齡組與性別組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。120例甲狀腺乳頭狀癌中，女92例，男28例；年齡18～76歲，中位年齡48歲；腫瘤直徑0.1～5.0 cm，其中瘤體直徑<3.0 cm者96例，瘤體直徑≥3.0 cm者24例；24例腫瘤合并包膜浸潤；40例同時(shí)伴有頸部或中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另外80例乳頭狀癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；按照腫瘤國際臨床疾病分期進(jìn)行重新分類，腫瘤的TNM分期按照AJCC提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確定?；颊咛幱赥NMⅠ期54例，TNMⅡ期26例，TNM Ⅲ期40例，JAM-A在不同年齡組、性別、腫瘤直徑、是否包膜侵犯、癌灶數(shù)量、與臨床分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

采用免疫組織化學(xué)SP染色方法，進(jìn)行染色標(biāo)記JAM-A抗體。具體操作過程如下：（1）標(biāo)本均經(jīng)過石蠟切片、脫蠟和水化三重HE標(biāo)本制作全部標(biāo)準(zhǔn)流程后，利用新配置的蒸餾水沖洗3次已經(jīng)制備好的切片，每次沖洗玻片3 min；（2）使用3%過氧化氫阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，室溫下孵育8 min或水浴箱孵育3 min左右；（3）接著以上步驟用新配置的蒸餾水沖洗2次，每次大約5 min，然后放置在高溫壓力鍋中進(jìn)行組織抗原的修復(fù)，用新配置的PBS液體（pH 7.4）沖洗3遍，每次沖洗3 min；（4）在室溫下在玻片上小心滴加4%羊血清封閉 30 min，盡量減少組織的非特異性染色；（5）載玻片上滴加一抗，室溫孵育60 min；（6）然后用新配置的PBS緩沖液體沖洗3次，每次沖洗4 min，利用滴加二步的方法MaxvisionTM/HPR孵育15 min；（7）利用PBS緩沖液體沖洗載玻片3次，平均每次5 min。（8）輕輕甩去PBS液體，滴加新鮮配制的DAB顯色液2～5 min左右，最后在光學(xué)顯微鏡下觀察染色情況，抗體的陽性信號為棕黃色或棕褐色顆粒著色，著色定位在細(xì)胞胞質(zhì)中。染色顯色的時(shí)間為3 min左右，然后終止該反應(yīng)，用自來水充分沖洗切片。進(jìn)行蘇木素復(fù)染后，用0.1%鹽酸酒精分化，然后自來水沖洗5 min左右。通過不同梯度的酒精進(jìn)行脫水，二甲苯液體進(jìn)行透明，最后利用中性樹膠進(jìn)行封片。高年資病理醫(yī)師閱片并判讀確定染色的最終結(jié)果，然后討論并分析JAM-A在不同組種的表達(dá)情況及其不同組間的相互關(guān)系。

1.3結(jié)果判定與分析

免疫組織化學(xué)染色標(biāo)記的結(jié)果最后由本單位2位副主任醫(yī)師和外單位病理科2位主任醫(yī)師分別進(jìn)行雙盲閱片，按照給定的評分標(biāo)準(zhǔn)評分，最終統(tǒng)計(jì)4位醫(yī)師的結(jié)果均一致者作為最后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。免疫組織化學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)主要有兩種，分別按照陽性強(qiáng)度評分和陽性細(xì)胞占所有細(xì)胞的比例進(jìn)行評分。JAM-A蛋白免疫組化染色定位在細(xì)胞胞質(zhì)中著色，免疫組化結(jié)果判定按照Sun W等[3]文獻(xiàn)中給出的評分方法：（1）根據(jù)細(xì)胞的染色強(qiáng)度評分：病變區(qū)域細(xì)胞無染色為 0分；呈淡黃色顆粒染色、明顯高于切片組織背景著色評分為 1分；病變組織呈淺棕黃色顆粒時(shí)將其結(jié)果評分為2分；病變組織中存在大量深棕黃色顆粒時(shí)將其免疫組化結(jié)果評分為3分；（2）按照陽性細(xì)胞數(shù)的計(jì)數(shù)評分：將每張制作的切片不同觀察者間隨機(jī)觀察至少10個(gè)左右的高倍視野（10個(gè)/HPF），計(jì)數(shù)染色細(xì)胞數(shù)的陽性百分比例，1%～24%評分為1分；25%～49%評分為2分；50%～75%評分為3分；>75%評分為4分。（3）結(jié)合以上兩個(gè)步驟后，將染色強(qiáng)度評分與陽性細(xì)胞數(shù)比例的評分取其之和，如果總評分相加評分<2分為陰性（-），評分2～3分為弱陽性（+），最終評分結(jié)果4～5分者為中度陽性（++），最終評分結(jié)果6～7分者為強(qiáng)陽性（+++）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過采用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本文所有統(tǒng)計(jì)資料均為計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 JAM-A在正常甲狀腺組織和乳頭狀癌中的表達(dá)

SP免疫組化判讀結(jié)果最終表明JAM-A在正常甲狀腺組織濾泡腺上皮細(xì)胞中和乳頭狀癌細(xì)胞的胞膜上均顯示有不同程度的蛋白表達(dá)，經(jīng)過嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)得知JAM-A在正常甲狀腺組織的陽性表達(dá)率為90.0%（54/60），（++）～（+++）的表達(dá)率為77.8%（42/54）；JAM-A在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)率為60.0%（72/120）。以上結(jié)果顯示：JAM-A在正常甲狀腺組織中的陽性表達(dá)率明顯高于甲狀腺乳頭狀癌組；JAM-A在正常甲狀腺組織、甲狀腺乳頭狀癌組織間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。JAM-A在不合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌組織中的陽性表達(dá)率為70.0%（56/80），（++）～（+++）的表達(dá)率為71.4 %（40/56）；JAM-A在合并有頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移的癌組織中的陽性表達(dá)率為40.0%（16/40），其中（++）～（+++）的表達(dá)率為50.0%（8/16），JAM-A蛋白在伴隨有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)甲狀腺癌組織和不伴隨有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌組織中進(jìn)行兩組組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

總之，JAM-A在正常甲狀腺組織、無淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌組織、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌組織中陽性表達(dá)率依次降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。JAM-A在甲狀腺不同組織中的表達(dá)情況見表1、封三圖4～7，其表達(dá)與患者的性別、年齡無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2 JAM-A表達(dá)與不同組患者的臨床病理特征聯(lián)系

最終通過免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判讀分析表明：120例甲狀腺乳頭狀癌中，JAM-A在合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織中的陽性表達(dá)率為40.0%（16/40），在不合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中的陽性表達(dá)率為70.0%（56/80），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；然而JAM-A蛋白在正常甲狀腺濾泡組織、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究組和不伴隨有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究組間的表達(dá)，與患者的年齡、性別及瘤體的大小、是否同時(shí)合并包膜浸潤累犯情況、病灶數(shù)目的多少和TNM臨床分期均無相關(guān)性（表3）。以上結(jié)果表明JAM-A蛋白可能參與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲、浸潤和轉(zhuǎn)移過程。

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的腫瘤之一，盡管與其他器官的惡性腫瘤相比較，其惡性程度較低，然而甲狀腺乳頭狀癌容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有些乳頭狀癌的患者在疾病發(fā)現(xiàn)的早期甚至即可發(fā)生頸部淋巴結(jié)的多發(fā)轉(zhuǎn)移浸潤。因此，闡明甲狀腺乳頭狀癌容易發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)生的致病機(jī)制與病因，是目前根治甲狀腺癌的最關(guān)鍵舉措之一。目前伴隨細(xì)胞間黏附分子的發(fā)現(xiàn)，給腫瘤的治療和闡明其致病機(jī)制提供了重要的成果，近來大量的國外研究表明不同的細(xì)胞間黏附分子在維持人體內(nèi)正常細(xì)胞間內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮十分重要的作用，扮演著相當(dāng)重要的角色，細(xì)胞間黏附分子的不同程度表達(dá)與多種惡性腫瘤的浸潤、侵襲轉(zhuǎn)移和腫瘤原發(fā)部位的隨后短期復(fù)發(fā)有著相當(dāng)密切的關(guān)系[2-5]，主要是由這些黏附分子扮演重要的角色，因此，科研工作者從基因蛋白的水平尋找發(fā)現(xiàn)可靠的、有臨床應(yīng)用價(jià)值的甲狀腺乳頭狀癌的分子蛋白標(biāo)志物，不僅能夠協(xié)助病理醫(yī)師診斷甲狀腺乳頭狀癌，而且對于臨床醫(yī)師選擇合理的外科手術(shù)方式有重要的意義；因此，發(fā)現(xiàn)新的有價(jià)值的標(biāo)記物，并對于判斷患者的臨床預(yù)后就顯得更加重要。

惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤、侵襲與轉(zhuǎn)移過程相當(dāng)復(fù)雜。首先，許多上皮性惡性腫瘤中，癌細(xì)胞與癌細(xì)胞之間黏附分子的減少或丟失，或某種蛋白的表達(dá)缺失，或基因突變導(dǎo)致蛋白改變，是腫瘤侵襲浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一。癌細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的黏附性降低，從而使癌細(xì)胞很容易脫離癌巢，從而脫離腫瘤發(fā)生的原始部位，這為癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處游走、周邊浸潤及侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了便利的條件之一。目前國外的部分研究表明惡性腫瘤中，瘤細(xì)胞之間緊密連接的關(guān)鍵性通路遭到破壞是導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生早期侵襲、遷移及擴(kuò)散的重要條件之一[6]。陳兆峰等[7]的研究結(jié)果表明，胃癌瘤細(xì)胞中COX-2可通過NF-κB/Snail信號通路，進(jìn)一步下調(diào)鈣黏附分子（E-cadherin）的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的浸潤侵襲并發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外，亦有研究發(fā)現(xiàn)JAM屬于免疫球蛋白超家族類的一員，是一種細(xì)胞間緊密連接的黏附分子，目前研究表明其主要包含JAM-A、JAM-B、JAM-C三個(gè)家族成員。許多研究證實(shí)JAM-A最先出現(xiàn)在細(xì)胞間接觸位點(diǎn)并能召集其他緊密連接蛋白從而啟動(dòng)緊密連接的形成，這種特性賦予其能夠促進(jìn)同型細(xì)胞間的連接[8-9]。JAM-A蛋白通常可直接作用于瘤體鄰近的惡性腫瘤細(xì)胞，通過誘導(dǎo)促進(jìn)基質(zhì)蛋白酶釋放降解基質(zhì)，并且通過水解腫瘤細(xì)胞表面的黏附分子而有助于腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。另外，JAM-A蛋白能在信使RNA水平和蛋白表達(dá)水平直接反饋影響血管內(nèi)皮生長因子、促血管生長因子的表達(dá)，從而進(jìn)一步引起腫瘤新生血管的大量生成，從而增加惡性腫瘤的侵襲性及轉(zhuǎn)移能力。

多數(shù)研究表明惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生遷移這一導(dǎo)火線是惡性腫瘤發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移必不可少的前提條件之一。JAM-A蛋白由于其能夠影響惡性腫瘤細(xì)胞的遷移，目前被廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的侵襲、浸潤機(jī)制的基礎(chǔ)研究中，這可能為腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移浸潤提供基礎(chǔ)支撐[10-11]。JAM-A蛋白通過不同途徑可促進(jìn)惡性腫瘤的遷移轉(zhuǎn)移。李殿友等[12]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2可抑制小鼠腫瘤生長，可能與JAM-A低表達(dá)和JAM-B低表達(dá)密切相關(guān)，而對照組JAM-A和JAM-B明顯上調(diào)。另外JAM-A的表達(dá)下調(diào)可以促進(jìn)某些腫瘤的轉(zhuǎn)移。例如在對肺的原發(fā)性鱗狀上皮細(xì)胞癌、乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌和腎透明細(xì)胞癌等研究中發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤中 JAM-A蛋白的表達(dá)下調(diào)，并與多種惡性腫瘤的惡性程度和轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)[13]。當(dāng)然亦有文獻(xiàn)報(bào)道，JAM-A蛋白表達(dá)上調(diào)同樣可以促進(jìn)某些惡性腫瘤的遷移轉(zhuǎn)移，促進(jìn)其惡性轉(zhuǎn)換，JAM-A可通過調(diào)節(jié)GTP Rap1酶的活性和β1-integrin的表達(dá)水平，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞極性的改變和癌變部位新生血管的生成，最終會導(dǎo)致乳腺癌、前列腺腺癌的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。由此可見，無論JAM-A的表達(dá)是上調(diào)還是下調(diào)，都可能會促進(jìn)惡性腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移[13-19]，而我們的研究中發(fā)現(xiàn)JAM-A的表達(dá)逐漸下降，與多數(shù)研究結(jié)果一致，說明其下調(diào)可能促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)一步進(jìn)展或惡性轉(zhuǎn)移。

本研究經(jīng)過慎密的統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明：JAM-A蛋白在正常甲狀腺組織、不合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌組織、合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌組織中陽性表達(dá)率呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢，這一研究結(jié)果與當(dāng)今絕大多數(shù)的研究成果相一致，具有非常重要的臨床意義。表明隨著甲狀腺乳頭狀癌疾病的惡性進(jìn)展，JAM-A蛋白表達(dá)的下降可能引起緊密連接復(fù)合體減少或消失，信號通路進(jìn)一步發(fā)生變化，內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)一步促進(jìn)增加開放淋巴管的連接數(shù)目，為甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的淋巴道或血道轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了雙重便利條件，研究結(jié)果進(jìn)一步表明JAM-A蛋白有希望成為判定人類甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移預(yù)后的重要指標(biāo)之一，這為外科選擇合理的治療提供有力的理論依據(jù)，進(jìn)一步為臨床輔助其后續(xù)治療提供便利條件。

總之，人體內(nèi)正常細(xì)胞發(fā)生癌變是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的不斷進(jìn)展的過程，要經(jīng)過不斷的外在和內(nèi)在刺激，超出了正常機(jī)體的修復(fù)范圍，另外與腫瘤細(xì)胞分裂過程中細(xì)胞周期的變化、不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)的異常、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的改變、細(xì)胞骨架改變及異?；蛲蛔兊榷鄠€(gè)方面密切相關(guān)，而膜聯(lián)蛋白家族的所有成員幾乎被牽涉到惡性腫瘤中不同種瘤細(xì)胞的病理生理過程的多個(gè)環(huán)節(jié)[18-20]。近來有研究表明JAM-A作為膜聯(lián)蛋白家族一個(gè)極其特殊成員之一，在不同惡性腫瘤的多方面研究中受到國內(nèi)外學(xué)者們的高度重視，很有可能成為原發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌診斷與治療的靶點(diǎn)之一，為提高患者的生存率提供可靠的理論依據(jù)，但JAM-A在甲狀腺乳頭狀癌中的細(xì)胞水平的具體機(jī)制還需我們進(jìn)一步去深入研究與發(fā)現(xiàn)，最終從機(jī)制上闡明其內(nèi)在原因。

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（收稿日期：2016-07-05）