【關鍵詞】腎結石；臨床研究；基礎研究；現(xiàn)狀；前景

腎結石是泌尿外科常見疾病，其高患病率、高復發(fā)率、高住院結構占比以及高治療成本的特點，給患者家庭和社會帶來了嚴重的負擔[1-2]。為達到結石預防和治療一體化的腎結石防治目標，泌尿外科學者們在腎結石防治的臨床研究和基礎研究上做出了許多嘗試和努力。近些年來，在中華醫(yī)學會泌尿外科分會、中國尿結石聯(lián)盟等組織的領導下，我國的腎結石防治無論在臨床還是在基礎研究方面都取得一系列豐碩的成果，這極大地推動了腎結石防治研究的進步。本文就近幾年來腎結石防治的臨床及基礎研究現(xiàn)狀進行總結和討論，并基于前人的經(jīng)驗和本團隊的實踐，展望我國腎結石防治的前景。在臨床研究領域上創(chuàng)新性地提出“極致軟鏡技術”的概念，在基礎研究領域上提出以晶體學、細胞修復、大動物結石模型為研究方向的理念，從而為腎結石防治提供新的見解和發(fā)展方向。

1 腎結石防治的臨床研究

1.1 研究現(xiàn)狀

臨床研究是醫(yī)學創(chuàng)新和發(fā)展的基石，是保障患者安全和提高醫(yī)療質量的關鍵助力。近些年來，一大批創(chuàng)新性及技術改良的臨床研究如雨后春筍般涌現(xiàn)。

腎結石術后常規(guī)做結石成分分析已相當普及，但術前腎結石成分分析對治療有重要的指導意義。雙源雙能量CT（dual-source dual-energy CT，DSDECT）術前可分析出腎結石的主要成分[3]，但對于非尿酸結石的分辨能力仍存在爭議[4]。添加碘圖像可增加對非尿酸結石的識別[5-6]。同步輻射X射線計算機顯微斷層成像可以在不破壞結石完整性的情況下對其進行分析和三維重建，成功地對草酸鈣結石和磷酸銨鎂結石進行鑒別[7]。

新近研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合羥基檸檬酸[8]、鹽酸坦洛辛[9]、酮咯酸氨丁三醇與間苯三酚[10]等藥物在一定程度上優(yōu)化了體外沖擊波碎石術的碎石排石效果。多項隨機對照試驗證實我國自主研發(fā)的物理振動排石機可以有效且安全地促進手術后殘石清除[11-12]，也可直接用于1～2 cm的輸尿管結石的排石治療[13]。

在經(jīng)皮腎鏡取石術（percutaneous nephrolithotripsy，PCNL）技術方面，一系列創(chuàng)新及改良術式如微通道、超細鏡、針狀腎鏡、無管化等使PCNL 更加貼近微創(chuàng)安全的治療目標[14]。采用負壓吸引末端可彎曲鞘對RIRS術中維持液體灌流和降低腎盂內(nèi)壓有顯著效果，有助于提高RIRS的清石率，縮短手術時間和減少術后并發(fā)癥[15-16]。一次性電子輸尿管軟鏡（single-use flexible ureteroscopes，su-fURS）可以降低原來使用可重復輸尿管軟鏡所花費的醫(yī)療成本[17]。前瞻性多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)su-fURS治療上尿路結石具有良好的安全性和有效性，并且其器械故障/缺陷率、碎石成功率以及不良事件發(fā)生率與可重復使用輸尿管軟鏡無明顯差異，在術中圖像質量方面優(yōu)于可重復使用輸尿管軟鏡[18-19]。機器人輔助下的RIRS已經(jīng)在豬腎結石模型中被證實是一種安全可行的碎石方式[20]。除了碎石清石之外，輸尿管軟鏡鏡檢和鏡下消融術對上尿路來源血尿有著重要的診斷和治療作用[21]。

激光設備的發(fā)展極大地推動腎結石治療的進步。傳統(tǒng)鈥激光有熱效應明顯、結石位移、結石難以粉末化3大不可忽視的缺陷[22]。摩西技術通過降低與結石的反作用力，使每次調整光纖至結石表面的時間縮短，進而在一定程度上加快結石消融和縮減手術時間[23]。銩光纖激光被認為是有效且安全的碎石治療方案，在增加清石率和減少手術并發(fā)癥方面優(yōu)于鈥激光，有可能挑戰(zhàn)鈥激光在尿路結石治療中的主導地位[24-25]。新近報道了1項采用飛秒激光（femtosecond laser）粉碎尿路結石的體外研究，發(fā)現(xiàn)飛秒激光通過等離子體介導的燒蝕機制可以產(chǎn)生比鈥激光更小的結石碎片，以及安全可控的熱效應，這為飛秒激光在腎結石的防治研究提供了基礎[22]。

RIRS術后易出現(xiàn)發(fā)熱、感染、尿膿毒血癥等并發(fā)癥[26]。我國學者提出“智能控壓”理念，在輸尿管軟鏡通路鞘上連接壓力傳感器和智能控壓沖洗抽吸平臺，明顯提升了RIRS的安全性[27]。He XL等[28]報道1項RIRS聯(lián)合智能控壓清石系統(tǒng)成功治療鹿角形腎結石的病例。由波士頓科技公司生產(chǎn)的LithoVue Elite一次性軟性輸尿管已經(jīng)通過臨床驗證，具有壓力傳感功能的LithoVue Elite系統(tǒng)在進行輸尿管鏡碎石術時能準確地測量腎盂內(nèi)壓[29]。

術前研究腎盂腎盞分枝狀結構對RIRS有重要的指導意義。通過CT三維重建結合計算機輔助學習以及3D打印技術，再與尸體腎臟的解剖研究進行匹配，以提高體內(nèi)研究的準確率[30-32]。另有Sampaio分類、改良的高澤腎盂解剖學分類等[33-34]方法可對術后清石率進行評估，以減少和預防術后并發(fā)癥[35]。

藥物治療也是腎結石治療的重要部分。我國中藥創(chuàng)新藥廣金錢草總黃酮膠囊對輸尿管結石具有排石、溶石、預防復發(fā)的療效且具有較高的安全性[36-37]。我國學者研發(fā)的口服草酸降解酶，既能降低食源性草酸又能降低內(nèi)源性草酸，對草酸代謝異常及高草酸血癥患者有很好的療效[38]。另外，Langman CB等[39]的前瞻性隨機對照試驗表明口服草酸降解酶ALLN-177通過降解胃腸道中的飲食草酸而減少草酸吸收，從而有效地緩解了繼發(fā)性高草酸尿及其并發(fā)癥。葡萄糖酸鋅能顯著提高人體內(nèi)草酸代謝細菌的豐度，提高乳酸桿菌和草酸降解酶的活性[40]。本團隊發(fā)現(xiàn)五味子乙素能有效增加腎結石中腎小管上皮細胞的細胞活力，減輕線粒體功能紊亂、氧化應激和鐵死亡[41]。另外，還有黃精、云木香等中藥也有一定的腎結石保護作用[42-43]。

1.2 前景展望

隨著人工智能的發(fā)展和廣泛應用，手術治療腎結石的前景可能會發(fā)展為僅僅采用2種手術，即完全經(jīng)人體自然腔道手術和體外沖擊波碎石手術來完成，而不再采用經(jīng)皮腎鏡手術。

首先是全民醫(yī)保的覆蓋。根據(jù)《“十四五”全民醫(yī)療保障規(guī)劃》，我國已建成全世界最大、覆蓋全民的基本醫(yī)療保障網(wǎng)，基本醫(yī)療保險覆蓋13.6億人，覆蓋率穩(wěn)定在95%以上。如B超、X線、CT等與腎結石診斷相關的影像學檢查均納入醫(yī)保。并且根據(jù)《健康管理藍皮書：中國健康管理與健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展報告No.5（2022）》顯示，2011年至2020年中國的健康檢查率穩(wěn)步上升，覆蓋總人口數(shù)的30%，這使得更多無癥狀腎結石被及時發(fā)現(xiàn)。

另一方面，隨著新型激光設備、新型一次性電子軟鏡、末端可彎曲鞘、腎盂內(nèi)壓監(jiān)控及負壓吸引技術的發(fā)展和臨床應用，加之對腎內(nèi)集合系統(tǒng)認識的進一步深化、影像組學技術在術前對結石成分的預判及AI、機器人技術的加持，已經(jīng)使得軟性輸尿管鏡術全面演進，實現(xiàn)代際跨越，使其更廣泛地應用于現(xiàn)代腎結石的碎石、清石之中。而舒適化醫(yī)療及快速康復技術，更使得患者在更短的時間內(nèi)實現(xiàn)無痛化快速康復。這些技術的優(yōu)化組合應用被稱為“極致軟鏡技術”，即醫(yī)務人員通過完全經(jīng)自然腔道的多種先進技術及設備加持下的RIRS配合舒適化醫(yī)療的診療理念，實現(xiàn)對腎結石患者最高的清石率、最小的并發(fā)癥、最少的康復時間和全程舒適無痛化的診療目標。

極致軟鏡技術的概念包含的最重要內(nèi)容是：完全經(jīng)自然腔道處理各種腎結石；最高的清石率、最小的并發(fā)癥、最快康復和全程舒適化無痛化。實現(xiàn)極致軟鏡技術需要施術者對輸尿管軟鏡的操作十分熟練，并且清晰地掌握腎集合系統(tǒng)結構，特別是針對以下技術要點：①術前評估，包括患者結石負荷（包括結石CT值）、集合系統(tǒng)解剖結構、尿路感染狀態(tài)、術前是否服用抗凝藥物等；②術中各種設備技術的合理使用，包括使用直徑合適的負壓末端可彎曲軟鏡鞘、術中采用智能控制的灌注及吸引一體化裝置、采用碎石能力更強的激光進行碎石、碎石后進行在軟鏡引導下對負壓鞘末端進行移位以清石；③圍手術期舒適化管理及快速康復；④術后療效評定及隨訪，建議采用腹部非增強CT進行評估，一般術后3 d及4周評估結石清石率。

極致軟鏡技術有著廣闊的前景和未來，多種新型技術和治療理念可以通過聯(lián)合應用發(fā)揮“1+1gt;2”的效果，從而提升其碎石清石能力和安全性，甚至可能取代PCNL在大負荷結石治療中的主導地位。目前極致軟鏡技術理念還在初級階段，還缺乏高質量證據(jù)證明其優(yōu)越性。因此需要整合關鍵性技術，形成標準化流程，并設計多中心隨機對照研究，比較其與傳統(tǒng)RIRS及PCNL技術在大負荷結石方面的療效。

2 腎結石防治的基礎研究

2.1 研究現(xiàn)狀

相對于腎結石防治的臨床研究所取得的豐碩成果，腎結石的基礎研究尤其是腎結石形成的分子學機制研究相關的臨床轉化成果則稍顯薄弱?；A研究的具有產(chǎn)業(yè)化轉化的成果更值得期待。

腎結石形成的分子學機制主要集中在誘發(fā)結石形成的晶體介導的腎小管上皮細胞損傷機制、免疫細胞調控機制、代謝調控機制等方面。本研究團隊于2020年首次發(fā)現(xiàn)腎結石形成過程中晶體介導腎小管上皮細胞發(fā)生鐵死亡[44]；接著發(fā)現(xiàn)草酸晶體激活腎小管上皮細胞自噬導致NCOA4引發(fā)的鐵蛋白吞噬，從而發(fā)生細胞鐵死亡[45]；另一項研究結果表明草酸晶體介導的腎小管上皮細胞外泌體AMBRA1通過旁分泌效應激活鄰近細胞的鐵死亡[46]；褪黑素通過AMPK信號增強PINK1調節(jié)的線粒體自噬，從而減少腎小管上皮細胞鐵死亡，發(fā)揮對腎結石保護作用[47]。近期本團隊還設計了一種靶向晶體介導的腎小管上皮細胞內(nèi)GPX4的CRISPR-dCas13deIF4G系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以在不改變轉錄的情況下選擇性地促進GPX4蛋白質表達上調，從而減輕腎結石中的腎小管上皮細胞鐵死亡[48]。還有其他學者在草酸鈣腎結石中腎小管上皮細胞鐵死亡機制也有許多成果報告，這些研究共同為腎結石相關的鐵死亡的藥物研發(fā)提供了豐富的理論依據(jù)。細胞凋亡作為細胞程序性死亡的經(jīng)典方式，近幾年熱度仍然很高，諸如miR-184/Rap1、FKBP5/NF-κB信號等新發(fā)現(xiàn)為腎結石中腎小管上皮細胞凋亡機制添加了新的見解[49-50]。另外，RIPK3或者MLKL介導的壞死性凋亡、NLRP3-GSDMD信號介導的細胞焦亡參與草酸鈣腎結石形成的新機制也被報道[51-53]。

近年來以巨噬細胞為代表的免疫調控機制在腎結石中越來越受重視。過去，巨噬細胞在腎結石中的作用往往集中在晶體吞噬、炎癥損傷、上皮細胞調控等方面。本研究團隊發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞內(nèi)FKBP5/NF-κB促進腎巨噬細胞炎性極化從而參與草酸鈣腎結石的發(fā)生發(fā)展[50]。Yuan TH等[54]發(fā)現(xiàn)腎巨噬細胞STAT6通過抑制脂肪酸氧化而減少巨噬細胞炎性極化從而抑制腎結石的形成。近期，He J等[55]發(fā)現(xiàn)腎髓質巨噬細胞通過整合素β1與腎小管上皮細胞連接而形成上皮樣突起，從而吞噬腎小管腔內(nèi)晶體顆粒，這種主動遷移“監(jiān)測”和吞噬腎小管腔內(nèi)晶體的方式為腎結石的形成機制打開了新的局面。

代謝調控機制在腎結石形成過程也扮演著重要的角色。近年來代謝組學分析技術的普及讓學者們發(fā)現(xiàn)越來越多的代謝調控機制，特別是脂肪酸代謝機制。Wang R等[56]發(fā)現(xiàn)在草酸鈣腎結石患者的尿液和血清中棕櫚酸水平明顯增加，并且通過多不飽和脂肪酸和磷脂酸代謝失調導致腎小管上皮細胞發(fā)生鐵死亡，從而促進草酸鈣腎結石的形成。短鏈脂肪酸通過調節(jié)巨噬細胞和中性細胞浸潤而減少小鼠腎臟草酸鈣晶體形成[57]。琥珀酸通過抗炎、抑制細胞黏附和成骨分化而抑制腎結石形成[58]。

基礎研究的實驗模型對揭示草酸鈣腎結石形成機制和藥物開發(fā)有著重要的戰(zhàn)略意義。目前常用的草酸鈣腎結石的體外實驗模型是以草酸鈣晶體干預HK-2細胞為代表的細胞-晶體反應模型[46]，體內(nèi)實驗模型是以乙二醇干預SD大鼠[44]和乙醛酸干預C57BL/6小鼠[50]為代表的誘發(fā)性結石動物模型。然而，這種誘發(fā)性結石動物模型是否真正切合草酸鈣腎結石形成的病理過程還未可知。在這種擔憂下，有研究總結了狗、貓、水瀨、亞洲小爪水獺、雪貂等大型動物的腎結石特點，為大型動物成為自發(fā)性腎結石動物模型打開了新的局面[59]。

2.2 研究前景

基礎研究對腎結石的防治至關重要。然而，數(shù)十年的基礎研究最終形成臨床轉化的研究成果寥寥無幾。因此，泌尿外科學者對腎結石的基礎研究的方向和路徑應該做出改變、另辟蹊徑，從以下幾個方面對腎結石形成機制進行深入探究可能會實現(xiàn)良性的科技成果轉化。

首先，腎結石的晶體學研究大有可為。結石晶體是如何形成的，機體的保護機制又是如何清除結石晶體的；在不同條件下，同一組分可能會由于優(yōu)勢晶面和晶體成核、生長途徑的不同而形成結構差異很大的晶體，不同結構的晶體對腎小管上皮細胞造成的損傷及其機制各異[60]。隨著科學技術和實驗設備的發(fā)展，將越來越有希望從腎結石晶體的晶面、晶向和生長模式等方面入手以闡明腎結石的形成和發(fā)展機制。

其次，機體對外來入侵帶來的損傷向來具有很強的修復能力，腎小管上皮細胞也不例外[61]。草酸、鈣、尿酸等晶體作用于腎小管上皮細胞所致炎癥損傷應該很快得到修復；為什么腎結石形成過程中腎小管上皮細胞的損傷修復平衡被打破，腎小管上皮細胞修復的功能被抑制，直至晶體不斷損傷腎小管上皮細胞且晶體黏附、聚集、生長形成結石，此路徑應該引起高度重視；特別是巨噬細胞本身對晶體吞噬作用[55]，以及巨噬細胞-腎小管上皮細胞交互的抗炎作用[50]。

另外，腎結石基礎研究的實驗模型也應引起關注。最符合人體腎結石狀態(tài)的模型是結石自然形成的大動物模型如狗、貓、水瀨、亞洲小爪水獺、雪貂等[59]。地質生物學研究顯示草酸鈣結石在自然形成時會經(jīng)歷多次溶解和重塑，這種生物礦化過程與地質環(huán)境的成巖相變類似[62]。因此，結合生物礦化理念的自然形成的結石動物模型可能會對腎結石防治研究帶來重大的突破，這種醫(yī)學聯(lián)合礦物學、地球化學、生物學、仿生學等學科的交叉基礎研究將會是未來的主流趨勢[63-64]。

腎結石防治研究的最終服務對象是腎結石患者，基于臨床角度發(fā)現(xiàn)問題，然后把問題帶到臨床研究和基礎研究進行設計和實驗，接著把研究的成果進行轉化，最終應用到臨床服務于患者，這種腎結石研究模式是應該大力提倡的。