【關(guān)鍵詞】前列腺癌；納米材料；納米顆粒；治療

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性中第二常見的惡性腫瘤，也是癌癥導(dǎo)致的第五大死亡原因[1]。在中國(guó)，隨著人口老齡化的不斷深化和社會(huì)工業(yè)化進(jìn)程的不斷推進(jìn)，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)出逐年上升的明顯趨勢(shì)[2]。目前PCa的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與老齡化、雄激素代謝、肥胖、前列腺癌家族史及相關(guān)癌基因突變等因素有關(guān)[3-4]。前列腺癌的臨床治療方法包括手術(shù)切除、激素治療、放療、化療和免疫治療等[5-6]。根治性前列腺切除術(shù)對(duì)早期前列腺癌患者效果良好，但部分患者仍會(huì)出現(xiàn)生物復(fù)發(fā)，可能原因包括手術(shù)未能完全清除所有腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。為應(yīng)對(duì)這種情況，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT） 被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的初始治療并取得了良好的療效。然而，幾乎所有接受ADT治療的患者最終都會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展，發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[7]。CRPC常伴有骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)去勢(shì)藥物不敏感，是前列腺癌患者死亡的重要因素。目前用于治療前列腺癌的化療藥物包括環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、紫杉醇（pacli?taxel，PTX）、多西紫杉醇（docetaxel，DTX）、卡巴他賽（cabazi?taxel，CBZ）等[8-9]，然而，這些化療藥物在血液循環(huán)中會(huì)導(dǎo)致全身毒副作用，并存在低積累、半衰期短、耐藥性和低耐受性等問題[10]。

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米材料與醫(yī)學(xué)的交叉融合不斷深入，基于納米顆粒（nanoparticles，NPs）的納米藥物遞送系統(tǒng)（nano-drug delivery system，NDDS）得以快速發(fā)展。NDDS利用納米顆粒作為載體，將藥物靶向遞送至腫瘤部位，顯著提高了藥物在腫瘤區(qū)域的有效濃度，并改善了藥物的藥代動(dòng)力學(xué)[11]。一般情況下，納米顆粒的粒徑介于1～1000 nm 之間，具備良好的藥物傳遞特性。研究表明，粒徑在10～100 nm的納米粒子具有最高的藥物遞送效率[12]。由于納米顆粒具有微小的尺寸、較大的相對(duì)表面積以及明顯的表面反應(yīng)活性，當(dāng)其負(fù)載抗腫瘤藥物時(shí)，相較于傳統(tǒng)化療藥物的高毒副作用、低利用度以及較短的半衰期，納米藥物表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，包括出色的靶向性、卓越的滯留效應(yīng)、較長(zhǎng)的半衰期以及更佳的屏障穿透性[13]。目前，多種納米顆粒已被研究用于前列腺癌的治療，如聚合物、脂質(zhì)體、金屬、磁性、硅基納米顆粒等。這些治療性納米載體通過被動(dòng)或主動(dòng)靶向作用，實(shí)現(xiàn)了藥物的精準(zhǔn)遞送，并表現(xiàn)出高載藥量、持久循環(huán)和低系統(tǒng)毒性等優(yōu)勢(shì)。本文綜述了國(guó)內(nèi)外納米顆粒與前列腺癌相關(guān)的研究文獻(xiàn)，探討了納米顆粒在前列腺癌治療中的應(yīng)用，以期為科研人員提供有效的方案設(shè)計(jì)，推動(dòng)納米醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用。

1 納米顆粒靶向腫瘤機(jī)制

目前，傳統(tǒng)藥物利用度低且存在嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)，而納米顆粒的靶向能力能夠有效解決這一問題。靶向治療是腫瘤治療的重要策略，納米顆粒靶向遞送系統(tǒng)的作用機(jī)制可分為被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向2種類型。被動(dòng)靶向主要有助于納米顆粒載體有效定位于腫瘤間質(zhì)中，但其被癌細(xì)胞內(nèi)化的能力有限。主動(dòng)靶向則特異性識(shí)別和結(jié)合靶細(xì)胞，提高了納米顆粒的保留和攝取效率，實(shí)現(xiàn)精確的藥物遞送。然而，主動(dòng)靶向的納米顆粒在制備、表面修飾、受體偶聯(lián)和形態(tài)控制等方面仍需進(jìn)一步優(yōu)化。本部分詳細(xì)對(duì)比介紹了這兩種靶向機(jī)制。

1.1 被動(dòng)靶向

被動(dòng)靶向通過將藥物與納米顆粒載體結(jié)合，利用納米顆粒的特性，使藥物在體內(nèi)被自然攝取。被動(dòng)靶向主要依賴于腫瘤血管異常滲漏以及淋巴引流不足的特點(diǎn)。一方面，納米載體無法穿過正常血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，而腫瘤組織中由于內(nèi)皮細(xì)胞增生、周細(xì)胞缺乏及基底膜結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致腫瘤組織血管通透性增加，使特定粒徑的納米顆粒能夠滲入腫瘤微環(huán)境中。另一方面，腫瘤組織缺乏有效的淋巴引流，導(dǎo)致納米載體無法被及時(shí)清除，促進(jìn)了其蓄積。這些現(xiàn)象被稱為腫瘤病灶的增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)（enhanced permeabilityand retention effect，EPR）[14]。多項(xiàng)研究表明，前列腺癌的組織特征包括異質(zhì)性、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的存在、細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、內(nèi)皮細(xì)胞的激活和新生血管的形成[15]。這些特征共同促進(jìn)了前列腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。納米載藥顆?？赏ㄟ^EPR效應(yīng)有效增加化療藥物在前列腺癌中的蓄積，從而提高抗腫瘤療效并減少全身毒副作用[16]。例如，Yan JK等[17]設(shè)計(jì)了一種表皮生長(zhǎng)因子受體肽修飾的DTX和姜黃素（curcumin，CUR）前藥納米顆粒，其酸響應(yīng)特性和兩親性可以通過納米顆粒的EPR效應(yīng)將DTX和CUR的前藥同時(shí)遞送至PCa細(xì)胞中。然而，由于腫瘤的非均勻滲透性，控制被動(dòng)靶向過程仍然具有挑戰(zhàn)性。一些藥物不能有效擴(kuò)散，導(dǎo)致無法總是能靶向腫瘤內(nèi)的細(xì)胞。此外，某些腫瘤并不顯示出EPR效應(yīng)[18]。EPR效應(yīng)具有高度的異質(zhì)性，不同患者、不同腫瘤類型，甚至同一患者的原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移部位都存在顯著差異[19]。

1.2 主動(dòng)靶向

主動(dòng)靶向通過在納米載藥顆粒上裝載能夠特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞的配體實(shí)現(xiàn)靶向遞送。這些配體種類豐富，包括小分子化合物、激素、生長(zhǎng)因子、多肽和適配體等[18-20]。配體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向利用了納米顆粒表面的特異性，使其在腫瘤組織中被特異性保留和攝取，其機(jī)制是基于配體與腫瘤特異性抗原或受體之間的相互作用，這些受體在腫瘤細(xì)胞表面唯一或過表達(dá)。當(dāng)前用于前列腺癌主動(dòng)靶向的靶點(diǎn)包括葉酸受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、前列腺特異性膜抗原（prostatespecific membrane antigen，PSMA）和胃泌素釋放肽受體等[21]。主動(dòng)靶向的納米載藥顆粒能夠最大化腫瘤內(nèi)藥物濃度，從而在保持治療效果的同時(shí)使用較低的劑量。Chen Z等[22]開發(fā)了一種抗PSMA適配體裝飾的納米顆粒用于增強(qiáng)DTX藥效，通過靶向PSMA陽(yáng)性前列腺癌細(xì)胞，特異性遞送DTX至腫瘤組織，明顯改善了DTX的全身給藥效果，顯示出更強(qiáng)的體外和體內(nèi)抗腫瘤療效。盡管主動(dòng)靶向納米顆粒具有高度特異性，實(shí)現(xiàn)了對(duì)靶細(xì)胞的精確識(shí)別，但其制備過程相對(duì)復(fù)雜。受體的偶聯(lián)可能顯著改變納米載體的理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布等特征[18]。此外，內(nèi)化效率也受到配體密度、納米藥物的大小、形狀和表面電荷的影響[19]。目前仍缺乏大規(guī)模生產(chǎn)具有可控形態(tài)和表面特征載體的技術(shù)，因此需進(jìn)一步發(fā)展。

2 納米顆粒在前列腺癌治療中的應(yīng)用

對(duì)于納米材料在疾病治療和靶向上的應(yīng)用，其載體系統(tǒng)需具備生物相容性、惰性，并能高效攜帶高濃度藥物。PCa作為常見疾病之一，靶向治療需要對(duì)受惡性腫瘤影響的器官和組織進(jìn)行更高濃度的活性治療。目前，應(yīng)用于前列腺癌治療的納米顆粒類型包括有機(jī)納米顆粒和無機(jī)納米顆粒，如表1所示。NDDS可以利用不同納米顆粒的特性，例如金屬納米顆粒的光熱和光動(dòng)力效應(yīng)、磁性納米顆粒的磁熱效應(yīng)，以及量子點(diǎn)的光電效應(yīng)，從而增強(qiáng)其治療效果[10，23]。

2.1 有機(jī)納米顆粒

2.1.1 脂質(zhì)體納米顆粒 脂質(zhì)體納米顆粒（liposomalnanoparticles，LNPs）是首個(gè)成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的納米藥物遞送系統(tǒng)[24]。LNPs由磷脂和膽固醇等脂質(zhì)組成，形成類似細(xì)胞膜的球形囊泡，其磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)使其能夠同時(shí)吸收親水（水溶性）和疏水（脂溶性）藥物。親水分子可以被包裹在脂質(zhì)體囊泡內(nèi)部，而疏水分子則可以嵌入雙分子層中[25]。相比其他納米顆粒載體，LNPs具有良好的生物相容性，易于制備，具有生物可降解性和無毒性，并能進(jìn)行膜表面修飾，是理想的藥物遞送載體[26]。脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)因其生物可吸收性和高生物屏障透過性等優(yōu)勢(shì)，可有效提高藥物在體內(nèi)的分布，防止其在血液中被蛋白酶及細(xì)胞所破壞，從而延長(zhǎng)了其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。已有一些基于脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的藥物進(jìn)入臨床前或臨床階段，例如多柔比星（doxorubicin，DOX）脂質(zhì)體被批準(zhǔn)用于卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療[27]。Baek SE等[28]設(shè)計(jì)了包封DOX的LNPs，作為一種新的抗癌藥物遞送載體，其與PSMA 的核糖核酸（ribo?nucleic acid，RNA）適配體的特異性綴合，能夠使其特異性結(jié)合人前列腺癌細(xì)胞LNCaP，以增強(qiáng)細(xì)胞結(jié)合和體外攝取。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，這種包封DOX的脂質(zhì)體納米顆粒選擇性保留在LNCaP異種移植小鼠的腫瘤組織中，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗癌效果。然而，在脂質(zhì)體腫瘤靶向領(lǐng)域，只有少數(shù)研究關(guān)注脂質(zhì)體治療前列腺癌的有效性，且只使用了多柔比星脂質(zhì)體進(jìn)行前列腺癌的臨床研究[10]，此外，脂質(zhì)體納米顆粒也存在穩(wěn)定性差和循環(huán)半衰期短的限制[29]，因此，需要進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)和優(yōu)化脂質(zhì)體納米顆粒及相關(guān)脂質(zhì)體藥物臨床研究。

2.1.2 聚合物納米顆粒 聚合物納米顆粒（polymeric nanopar?ticles，PNPs）直徑小于1 μm，通過天然或合成聚合物制備而成[30]。PNPs可進(jìn)一步分為納米球和納米膠囊兩種典型的結(jié)構(gòu)類型。納米球是一種固體顆粒，通常呈規(guī)則球形，主體由不含聚合物外殼的固體聚合物基質(zhì)構(gòu)成，具備吸附藥物的能力。納米膠囊則由液體核心和固體聚合物外殼構(gòu)成，藥物通常被溶解在膠囊的液體核心中。核殼結(jié)構(gòu)尺寸均勻分布，具有穩(wěn)定性，適合被動(dòng)或主動(dòng)遞送藥物至腫瘤部位[31]。PNPs的小尺寸和可修飾的特性使其能夠通過增強(qiáng)EPR效應(yīng)在腫瘤部位特異性積累，并有效地增強(qiáng)細(xì)胞攝取[32]。目前，被廣泛研究和應(yīng)用的兩種聚合物代表是聚乳酸（polylactic acid，PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（polylactic acid-glycolicacid copolymer，PLGA）。Shitole AA 等[33]開發(fā)了化學(xué)修飾的聚合物納米膠囊（polymer nanocapsules，NCs），包封化療藥物DTX和槲皮素（quercetin，QU）的組合，用于靶向PCa，其主動(dòng)靶向通過將促黃體生成素釋放激素（luteinizing hormonereleasinghormone，LHRH）配體以聚乙二醇（polyethylene gly?col，PEG）為載體結(jié)合到PLGA 上實(shí)現(xiàn)。體外實(shí)驗(yàn)表明，LHRH靶向NCs的細(xì)胞攝取顯著增加，細(xì)胞抑制活性增強(qiáng)，腫瘤定位和體內(nèi)抗腫瘤活性的研究結(jié)果進(jìn)一步支持了體外研究結(jié)果。PNPs在開發(fā)新興治療性納米顆粒方面具有巨大的潛力。然而，聚合物納米顆粒也存在一些缺點(diǎn)，包括其合成和功能修飾的廣泛變化使得其藥代動(dòng)力學(xué)難以預(yù)測(cè)，同時(shí)還有粒子聚集和毒性的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

2.1.3 白蛋白基納米顆粒 白蛋白是一種內(nèi)源性、無毒、無免疫原性、可生物降解且生物相容性好的大分子蛋白。作為疏水分子的天然載體，白蛋白具有優(yōu)異的非共價(jià)結(jié)合特性[35]?；诎椎鞍椎募{米顆粒可以提供多種藥物結(jié)合位點(diǎn)，并通過靜電吸附結(jié)合藥物[36]。其中，人血清白蛋白（humanserum albumin，HSA）已被證明是一種有前途的藥物載體[37]。載藥白蛋白納米顆粒具有更長(zhǎng)的循環(huán)半衰期和更好的體內(nèi)穩(wěn)定性，能夠提高藥物的靶向性并減少系統(tǒng)毒性[38]。Qu N等[39]利用人血清白蛋白納米顆粒遞送卡巴他賽用于前列腺癌治療，結(jié)果表明這種納米載藥顆粒能夠?qū)崿F(xiàn)更長(zhǎng)的血液循環(huán)和更高的腫瘤藥物蓄積。目前，載藥白蛋白納米顆粒在乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌等領(lǐng)域已有相關(guān)報(bào)道，但在前列腺癌領(lǐng)域中仍處于起步階段[40]。

2.2 無機(jī)納米顆粒

2.2.1 金屬納米顆粒 金屬納米顆粒的粒徑通常小于其他類型的納米顆粒，且小于大多數(shù)實(shí)體腫瘤的孔徑，使其更易于在腫瘤組織中積聚。以金（Au）、銀（Ag）和鋅（Zn）等為代表的金屬納米載藥體系具有獨(dú)特的光熱效應(yīng)、光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和輻射增敏效應(yīng)。光熱療法（photothermal therapy，PTT）和光動(dòng)力學(xué)療法（photodynamic therapy，PDT）均利用了特定波長(zhǎng)的光線來殺滅腫瘤細(xì)胞[41]。其中，金納米顆粒（Aunanoparticles，AuNPs）是最常用于藥物遞送的無機(jī)納米顆粒，其表面性質(zhì)和功能包括表面等離子共振和熒光增強(qiáng)等，使其非常適合用于藥物傳遞和靶向[10]。通過改變AuNPs的形狀、大小或表面特征，可以優(yōu)化其在光熱/光動(dòng)力療法、治療藥物載體、放射藥物增強(qiáng)劑、靶向基因治療或聯(lián)合治療中的應(yīng)用[23]。Thambiraj S等[42]開發(fā)了一種簡(jiǎn)單的方法來合成DTX包裹的PEG功能化AuNPs，用于前列腺癌的靶向給藥。研究人員對(duì)納米顆粒進(jìn)行了表征分析，并評(píng)估了其對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3的細(xì)胞毒性和藥物釋放性能。結(jié)果顯示，這種納米顆粒具有良好的穩(wěn)定性和細(xì)胞毒性，能夠有效地釋放藥物。El-Sheikh SMA等[43]研究了將順鉑（cisplatin，CisPt）負(fù)載在生物合成的銀納米顆粒（Ag nanoparticles，AgNPs）上對(duì)人前列腺癌細(xì)胞株的治療效果，并評(píng)估其是否減少了體內(nèi)對(duì)腎臟的毒性作用。結(jié)果表明，CisPt負(fù)載的AgNPs在體外對(duì)前列腺癌細(xì)胞具有更好的抗癌活性，并且在體內(nèi)對(duì)腎臟的毒性作用也較低。Pieretti JC 等[44]探究了氧化鋅/順鉑納米顆粒（ZnO/CisPt NPs）對(duì)前列腺癌細(xì)胞的毒性作用以及與一氧化氮（NO）聯(lián)合治療的抗腫瘤效果。結(jié)果表明，ZnO/CisPt NPs比單用順鉑抗癌效果更強(qiáng)，且長(zhǎng)期暴露于NO可以增強(qiáng)ZnO/CisPt納米顆粒對(duì)前列腺癌細(xì)胞的毒性作用，并提高其選擇性。盡管金屬納米顆粒大多具有較好的生物相容性，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致金屬元素在包括肝臟和脾臟在內(nèi)的其他器官中的聚集，進(jìn)而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性[1]。金屬納米顆粒中釋放的金屬離子往往會(huì)產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而損傷脫氧核糖核酸（deoxyriboNucleic acid，DNA）并干擾細(xì)胞代謝[45]。

2.2.2 磁性納米顆粒 磁性納米顆粒（magnetic nanoparticles，MNPs）以其在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢測(cè)、特定部位的磁靶向、磁場(chǎng)依賴性控制藥物釋放和熱療治療中的應(yīng)用而受到越來越多的關(guān)注[46-47]。磁性納米顆粒通常具有良好的生物相容性、超小納米尺寸、固有MRI特性、超順磁性等特點(diǎn)，可通過對(duì)其進(jìn)行表面修飾或功能化，實(shí)現(xiàn)對(duì)其性能的調(diào)控，如提高其在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性、靶向性及載藥能力。其中，基于氧化鐵的磁性納米顆粒（Feridex I.V.?，F(xiàn)eraheme?，Endorem?，Lumiren?和Gastromark?）因具有更大的安全性和更高的血清生物利用度（長(zhǎng)達(dá)30 h）已被批準(zhǔn)用于人體臨床研究[48]。磁熱療法是一種利用磁性納米顆粒在交變磁場(chǎng)中發(fā)生磁熱轉(zhuǎn)化的治療方法，該過程中，磁性納米顆粒通過磁滯損耗或奈爾松弛效應(yīng)將磁能轉(zhuǎn)化為熱能，從而提升腫瘤內(nèi)部的溫度。這種溫度的升高可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡或凝固性壞死，進(jìn)而達(dá)到治療腫瘤的目的[49]。Nagesh PKB等[50]合成了一種PSMA靶向的負(fù)載DTX的超順磁性氧化鐵納米粒，并進(jìn)行表征和評(píng)估其治療前列腺癌效果。結(jié)果表明，該納米粒具有腫瘤特異性靶向作用以及良好的抗癌效果。目前磁性納米顆粒的應(yīng)用領(lǐng)域主要限于成像目的，而在治療領(lǐng)域的應(yīng)用很少見。此外，雖然磁熱治療有利于改善化療和放療，但也顯示出了一定的區(qū)域毒性[48]。

2.2.3 硅基納米顆粒 硅基納米顆粒（silica-based nanopar?ticles，SBNPs）由于其良好的生物相容性、高表面積和可調(diào)節(jié)的尺寸和表面性質(zhì)，作為一種有前途的藥物載體，在藥物的控制和靶向遞送方面受到越來越多的關(guān)注。SBNPs可以通過改變合成條件（包括pH、溫度、二氧化硅濃度、攪拌速度和表面活性劑的性質(zhì)）以不同的形狀、尺寸和質(zhì)地性質(zhì)合成。根據(jù)合成條件，可以制備不同的SBNPs，包括溶膠-凝膠衍生的二氧化硅整料、多孔、介孔二氧化硅和干凝膠等[51]。多孔SBNPs具有大表面積和高孔隙度（高孔體積），可以裝載大量藥物。介孔二氧化硅納米顆粒（mesoporous silica nanopar?ticles，MSNs）以其納米級(jí)孔隙為顯著特征，其孔徑大小介于2 nm至50 nm之間，這種特性使得MSNs具有極高的表面積和孔體積，從而能夠容納多種類型的分子。這些分子可以被特定的靶向和可視化試劑功能化，進(jìn)而增強(qiáng)了藥物遞送系統(tǒng)的治療效果[52-53]。Liu CM等[54]設(shè)計(jì)了一種簡(jiǎn)單的核/殼結(jié)構(gòu)納米顆粒，其中介孔二氧化硅納米顆粒作為容器高效地封裝藥物DOX，碳酸鈣中間層設(shè)計(jì)為可控制藥物釋放的可脫落的pH敏感門控器，癌細(xì)胞膜包裹的外層可以提高膠體穩(wěn)定性和腫瘤積累能力。通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，研究人員證明了制備的納米載體能夠有效地被前列腺癌細(xì)胞攝取，并且比自由的DOX表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。盡管MSNs作為納米藥物遞送系統(tǒng)具有顯著的優(yōu)勢(shì)和潛力，但在其應(yīng)用于臨床研究之前，本研究對(duì)其降解和藥代動(dòng)力學(xué)過程、血液循環(huán)特性、潛在的免疫毒性以及組織中的分布情況等方面的了解仍然不夠深入[51]，需要進(jìn)一步開展系統(tǒng)性的相關(guān)研究。

2.2.4 量子點(diǎn) 半導(dǎo)體納米尺寸的晶體顆粒，又稱量子點(diǎn)（quantum dots，QDs），由Ⅱ-Ⅵ或Ⅲ-Ⅴ族半導(dǎo)體元素構(gòu)成，由于其優(yōu)異的光電性能，在諸多領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。它們的發(fā)光波長(zhǎng)較短，吸收范圍較廣，能夠在較短的波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸收光能，并通過窄而對(duì)稱的波段內(nèi)發(fā)光。常見量子點(diǎn)包括鍺量子點(diǎn)、硅量子點(diǎn)、硫化鎘量子點(diǎn)、碲化鎘量子點(diǎn)、硒化鎘量子點(diǎn)、硒化鋅量子點(diǎn)以及硒化鉛量子點(diǎn)等，利用這些量子點(diǎn)的納米技術(shù)，可以有效地追蹤和觀察細(xì)胞的行為，如黏附、運(yùn)動(dòng)和入侵，并通過體外和體內(nèi)成像技術(shù)來監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，為疾病的治療和觀察提供有力的支持[55-56]。Jiang WJ等[57]開發(fā)了一種用于靜脈治療CRPC的多功能負(fù)載恩雜魯胺（enzalutamide，ENZA）的氧化石墨烯納米粒子。研究首先合成了石墨烯量子點(diǎn)（graphene quantum dots，GQDs）并將其修飾為多功能納米載體，然后通過引入靶向肽（targeted pep?tides，TP）和PEG功能化，制備了TP-GQDss納米顆粒，這些納米顆粒具有高藥物負(fù)載能力和靶向性。研究中使用小鼠模型進(jìn)行了體內(nèi)分布和抗腫瘤效果的評(píng)估，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該納米顆粒能夠有效地輸送恩雜魯胺到前列腺腫瘤組織，并且具有良好的抗腫瘤效果，同時(shí)減少了恩雜魯胺的副作用。QDs因其獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)，在前列腺癌的診斷和治療上作出了一定的貢獻(xiàn)，然而關(guān)于其體內(nèi)毒性和長(zhǎng)期滯留問題亟待解決，這些挑戰(zhàn)需要本研究進(jìn)行更為系統(tǒng)、深入的研究。

3 納米顆粒在前列腺癌治療中的作用機(jī)制

在癌癥治療過程中，納米顆粒不僅用于藥物負(fù)載，還作為一種新興治療策略，通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（immuno?genic cell death，ICD）來增強(qiáng)抗癌療效。傳統(tǒng)化療藥物通常通過導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷積累來干擾細(xì)胞凋亡機(jī)制以發(fā)揮抗癌作用，但這種方法常伴隨藥物耐藥性和對(duì)正常細(xì)胞的毒性[58]。相比之下，免疫原性細(xì)胞死亡是一種特定的腫瘤細(xì)胞死亡形式，能夠產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecular molecules，DAMPs），釋放促炎因子和免疫調(diào)節(jié)分子，從而增強(qiáng)腫瘤的免疫原性[59]。這種細(xì)胞死亡形式可以刺激先天免疫和訓(xùn)練適應(yīng)性免疫，有助于建立持久的抗腫瘤免疫記憶。本部分總結(jié)了在前列腺癌治療中納米顆粒誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡方式，包括鐵死亡（ferroptosis，F(xiàn)ER）、銅死亡（cuproptosis，CUP），以及Ⅱ型免疫原性細(xì)胞死亡等。這些內(nèi)容有助于研究人員深入了解納米顆粒在癌癥免疫療法中的作用機(jī)制，為納米顆粒的設(shè)計(jì)和應(yīng)用提供重要指導(dǎo)。

3.1 鐵死亡

鐵死亡是1種依賴于氧化還原活性鐵的非凋亡性細(xì)胞死亡機(jī)制，主要由鐵離子引起的膜脂過氧化導(dǎo)致脂膜破裂，并受多種細(xì)胞器的氧化還原代謝反應(yīng)影響。目前大量研究表明，鐵死亡在缺血性器官損傷、中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[60]。同樣，在腫瘤治療過程中，鐵死亡相關(guān)蛋白如谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平與癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性有關(guān)。通過誘導(dǎo)鐵中毒可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)免疫療法的敏感性[61]。Wang H等[62]研發(fā)了一種具有GPX4蛋白靶向性的自組裝納米顆粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該納米顆粒能夠響應(yīng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的堿性磷酸酶轉(zhuǎn)化為納米纖維，以增強(qiáng)溶酶體脂膜的滲透性。此外，它還能夠在光照條件下降解GPX4 蛋白，下調(diào)SLC7A11和SLC3A2的表達(dá)，誘導(dǎo)免疫原性鐵死亡，從而促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟及腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，顯著改善小鼠前列腺腫瘤的免疫抑制微環(huán)境。總體而言，該研究為前列腺癌免疫治療中的免疫原性鐵死亡提供了一種新的策略，多功能響應(yīng)性的設(shè)計(jì)大大增強(qiáng)了納米顆粒的靶向性。然而，該研究?jī)H在小鼠前列腺癌模型中進(jìn)行，對(duì)于人源性腫瘤細(xì)胞或患者腫瘤細(xì)胞的適用性尚不明確。此外，根據(jù)聚合物的兩親特性以及腫瘤的免疫特征，負(fù)載合適的免疫調(diào)節(jié)劑或許能夠進(jìn)一步提升該納米藥物的抗腫瘤免疫效果。

3.2 銅死亡

銅死亡是一種依賴于銅的受調(diào)節(jié)性死亡方式，正常情況下，體內(nèi)的銅離子處于較低水平，作為輔酶因子充當(dāng)電子供體或受體，而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)銅離子積累過量時(shí)便會(huì)引起細(xì)胞毒性從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[63]。只是該死亡方式區(qū)別于細(xì)胞凋亡、鐵死亡等死亡途徑，它主要與粒體呼吸和硫辛酸（lipoic acid，LA）呈高度相關(guān)，線粒體呼吸的主要作用是產(chǎn)生細(xì)胞能量，而硫酸鋅則能調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)和免疫，影響DNA合成和細(xì)胞增殖[64]。由此可見，銅穩(wěn)態(tài)和銅死亡對(duì)多種疾病的發(fā)生具有重要影響。有研究表明，在前列腺癌、乳腺癌和胃癌等多種癌癥中[65-67]，腫瘤患者的血清銅離子水平明顯高于正?；颊?，而在肺癌患者中，血清中的銅離子高水平與患者的臨床預(yù)后差有關(guān)[68]。因此，誘導(dǎo)銅死亡是一種非常具有潛力的抗腫瘤免疫治療策略。Xie WJ 等[69]開發(fā)了一種基于石墨炔（graphdiyne，GDY）和銅基金屬有機(jī)框架的仿生納米顆粒。體內(nèi)研究表明，該納米顆粒能夠響應(yīng)腫瘤內(nèi)的高谷胱甘肽特征釋放亞銅離子和多柔比星，誘導(dǎo)活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）生成和介導(dǎo)銅死亡，顯著地抑制了小鼠前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。此外，在生物安全性的評(píng)估中，相對(duì)于游離的多柔比星，該納米顆粒表現(xiàn)出良好的生物安全性和生物相容性。盡管如此，該實(shí)驗(yàn)方案仍存在一些缺點(diǎn)，腫瘤治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，該方案并未檢測(cè)納米顆粒的長(zhǎng)期安全性。此外，納米顆粒的抗腫瘤免疫效果尚未得到驗(yàn)證，以具有正常免疫功能的腫瘤模型小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象或許能夠進(jìn)一步了解該納米顆粒在腫瘤免疫療法中的治療潛力。

3.3 Ⅱ型免疫原性細(xì)胞死亡

Ⅱ型免疫原性細(xì)胞死亡與Ⅰ型免疫原性細(xì)胞死亡不同，前者主要由產(chǎn)生活性氧誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷觸發(fā)免疫相關(guān)細(xì)胞死亡，而Ⅰ型免疫原性則主要由化療藥物、放療和生物制劑誘導(dǎo)。雖然兩者均通過損傷相關(guān)分子模式促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，但Ⅱ型免疫原性細(xì)胞死亡的免疫反應(yīng)速度和程度均優(yōu)于Ⅰ型[70]?；诖?，Zhao QX等[71]設(shè)計(jì)了一種具備Michael加成受體的活性氧響應(yīng)性聚合物納米顆粒，該納米顆粒在近紅外光照下能夠快速釋放大量ROS并裂解釋放順鉑前藥Pt 1，從而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致Ⅱ型免疫原性細(xì)胞死亡。同時(shí)，Michael 加成受體通過抑制谷胱甘肽S 移換酶（glutathi?one S-transferase，GST）活性，減少谷胱甘肽（glutathione，GSH）誘導(dǎo)的順鉑失活，增強(qiáng)化療效果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該納米顆粒通過誘導(dǎo)Ⅱ型ICD 加速了DC 成熟，促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞的免疫浸潤(rùn)以及M2型局勢(shì)細(xì)胞的極化，將前列腺腫瘤免疫“冷態(tài)”轉(zhuǎn)化為“熱態(tài)”。在隨后的聯(lián)合PD-L1單克隆抗體治療中，該納米顆粒顯著提升了腫瘤抑制率。不足之處在于，該納米顆粒的長(zhǎng)期生物安全性尚未評(píng)估，且在肝腎區(qū)域的大量聚集可能導(dǎo)致慢性毒性和累積效應(yīng)。綜上所述，該多功能響應(yīng)性納米顆粒能夠有效靶向體內(nèi)腫瘤，顯著提升前列腺癌化療和光動(dòng)力免疫治療效果，具有廣闊的應(yīng)用前景。

4 總結(jié)

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米材料與醫(yī)學(xué)等學(xué)科廣泛交叉融合，納米顆粒遞送系統(tǒng)的發(fā)展有望對(duì)前列腺癌的傳統(tǒng)治療方法產(chǎn)生重大影響。不同納米顆粒利用其特有的納米特性實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤治療，不僅可以提高療效，而且可以改善患者的預(yù)后。然而，另一個(gè)不可忽視的問題是不同納米顆粒各自的局限性。如脂質(zhì)體納米顆粒受到其穩(wěn)定性差和循環(huán)半衰期短的限制[29]。聚合物納米顆粒的合成和功能修飾的廣泛變化使得難以預(yù)測(cè)其藥代動(dòng)力學(xué)[34]。金屬納米顆粒中釋放的金屬離子往往會(huì)產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而損傷DNA并干擾細(xì)胞代謝等[45]。未來應(yīng)深入研究納米材料顆粒的相關(guān)作用機(jī)制，同時(shí)研究其毒性和安全性，包括長(zhǎng)期作用和潛在副作用的評(píng)估，以確保其安全應(yīng)用于前列腺癌治療。同時(shí)進(jìn)一步開發(fā)和優(yōu)化納米顆粒的制備、純化和功能化技術(shù)，以提高其負(fù)載能力、穩(wěn)定性和靶向性。并且加強(qiáng)納米顆粒在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用研究，促進(jìn)其從實(shí)驗(yàn)室到臨床的快速轉(zhuǎn)化和推廣。總之，納米顆粒在前列腺癌生物學(xué)研究與臨床治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，但仍需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證，通過充分挖掘納米技術(shù)的潛力和不斷完善相關(guān)技術(shù)和方法，有望為前列腺癌的精準(zhǔn)治療提供更有效的手段和策略。