【關(guān)鍵詞】高危前列腺癌；新輔助內(nèi)分泌治療；前列腺癌根治術(shù)；早期療效；危險(xiǎn)因素

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌已成為發(fā)病率第一的男性惡性腫瘤，約占男性所有惡性腫瘤的29%[1]。在21世紀(jì)的中國(guó)，經(jīng)濟(jì)蓬勃發(fā)展，醫(yī)療水平日新月異，前列腺癌的檢查與檢出率也顯著增長(zhǎng)。但由于前列腺癌早期癥狀隱匿，且不同地區(qū)PSA篩查存在差異，我國(guó)前列腺癌初診患者人群中高?；颊弑壤^高，約占4.41%且 10 年無(wú)病生存率（disease-freesurvival，DFS）與西方國(guó)家相比仍有較大差距，相差達(dá)30%[2-3]。不同研究中對(duì)于高危前列腺癌的定義不同，本研究采用《2022版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[4]，即符合高危前列腺癌的要求為以下3 個(gè)條件滿(mǎn)足其一：PSAgt;20 ng/mL，臨床分期≥T2c，Gleason 評(píng)分≥8 分。在治療高危前列腺癌方面，缺乏普遍適用的標(biāo)準(zhǔn)，目前主流的治療是以手術(shù)為基礎(chǔ)，NHT為輔助。手術(shù)治療包括傳統(tǒng)腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)、機(jī)器人輔助下腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)[5- 6]。前列腺癌的新輔助內(nèi)分泌治療是指在進(jìn)行根治性前列腺切除術(shù)之前，對(duì)患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療，旨在減小腫瘤體積、縮短臨床分期，并降低前列腺切緣陽(yáng)性率[6]。近年來(lái)，關(guān)于NHT的研究中，均提及其治療優(yōu)勢(shì)：改善早期療效，降低切緣陽(yáng)性率等。其中改善早期療效包括降低PSA值水平[7-8]，改善術(shù)中術(shù)后指標(biāo)，例如減少出血量、住院時(shí)間等[9-11]。進(jìn)一步地發(fā)現(xiàn)，NHT 可以降低切緣陽(yáng)性率[12-13]故本研究對(duì)高危前列腺癌患者行新輔助內(nèi)分泌治療的早期療效進(jìn)行研究，并分析相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2020年1月至2023年1月前列腺癌患者中，納入共151例接受了根治性前列腺切除術(shù)的高危前列腺癌患者。術(shù)前行內(nèi)分泌治療的患者作為NHT 組，共70例。直接性根治性前列腺切除的患者作為對(duì)照組，共81 例。2 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺或術(shù)后病檢結(jié)果為前列腺癌；②符合高危組標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)上文）；③同一醫(yī)生小組制定并執(zhí)行診療方案；④所需信息及資料完整無(wú)缺。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)手術(shù)嚴(yán)重不耐受或?qū)κ中g(shù)和預(yù)后有影響；②合并其他惡性腫瘤；③既往放、化療史；④影響前列腺癌根治術(shù)的手術(shù)史：腹盆腔、膀胱手術(shù)史等；⑤不完整的數(shù)據(jù)和失去隨訪者。

1.3 治療方法

NHT組：每天口服雄激素拮抗劑比卡魯胺50 mg 1次，每28 d皮下注射促黃體激素釋放激素類(lèi)似物1次（戈舍瑞林3.6 mg或亮丙瑞林3.75 mg），完成療程后行根治性前列腺切除術(shù)。研究表明：戈舍瑞林、亮丙瑞林療效相當(dāng)，且對(duì)腫瘤結(jié)果影響沒(méi)有差異[14-15]。對(duì)照組：先于行前列腺穿刺活檢術(shù)，病檢結(jié)果為前列腺癌后返院進(jìn)行根治性前列腺切除術(shù)。2 組患者手術(shù)均由同一主刀完成。在機(jī)器人輔助或常規(guī)腹腔鏡下，通過(guò)經(jīng)腹途徑，基本步驟如下：首先打開(kāi)腹膜反折，游離膀胱前壁，清理膀胱頸以及前列腺表面脂肪。打開(kāi)盆底筋膜，縫扎背身靜脈叢，尋找膀胱前列腺交界處，打開(kāi)膀胱頸部，暴露尿道。在前列腺后方游離出雙側(cè)精囊腺，結(jié)扎雙側(cè)輸精管。處理雙側(cè)前列腺側(cè)韌帶。沿前列腺底部充分游離前列腺尖部，充分暴露前列腺尖部尿道，離斷前列腺尖部尿道，至此完整切除整個(gè)前列腺。縫合雙側(cè)前列腺側(cè)韌帶以及膀胱頸部，將膀胱經(jīng)和尿道吻合，更換三腔氣囊尿管。止血，逐層縫合傷口。其中NHT組與對(duì)照組中機(jī)器人輔助腹腔鏡占比分別為37.1%、44.4%，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.827，P=0.363）[5]。在進(jìn)行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢以及根治性前列腺切除術(shù)前，所有病例均需要進(jìn)行總前列腺特異抗原（totalprostate specific antigen，TPSA）檢測(cè)、盆腔磁共振檢查；臨床分期采用TNM（tumor node metastasis，TNM）分期（2017AJCC第八版）。病理組織學(xué)分級(jí)使用2016版世界衛(wèi)生組織前列腺癌Gleason評(píng)分系統(tǒng)分級(jí)。

1.4 觀察指標(biāo)

①NHT組治療前后比較：a. PSA值水平變化情況；b.前列腺體積變化情況。②2組圍術(shù)期指標(biāo)比較：手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，以分鐘為單位（min）；出血量，以毫升為單位（mL）；引流管留置時(shí)長(zhǎng)，以天數(shù)為單位（d）；住院時(shí)長(zhǎng)，天數(shù)為單位（d）。術(shù)后病理指標(biāo)：切緣陽(yáng)性率（%）、病理Gleason 評(píng)分下降率（%）。③NHT組與對(duì)照組影響切緣陽(yáng)性率的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析。④根據(jù)前列腺磁共振測(cè)得的3個(gè)直徑，使用以下公式計(jì)算前列腺體積：前列腺體積（mL）=0.52×上下直徑（cm）×左右直徑（cm）×前后直徑（cm）[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析將采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行，通過(guò)K-S檢驗(yàn)確定計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布以（x±s）表示。通過(guò)t 檢驗(yàn)比較兩組間差異，通過(guò)方差分析比較多組間差異，二元logistic回歸分析將用于相關(guān)因素分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 NHT組治療前后PSA值水平與前列腺體積比較

NHT組共有70例患者，在這些患者中，治療時(shí)間少于3個(gè)月的患者有44 例，平均PSA 值水平為治療前（53.16±19.08） ng/mL vs. 治療后（5.35±1.24） ng/mL；平均前列腺體積為治療前（42.91±15.30） mL vs. 治療后（30.85±10.12） mL；治療時(shí)間3～6月的占15例；平均 PSA 值為治療前（75.13±24.57） ng/mL vs. 治療后（3.71±2.23） ng/mL；治療前的平均前列腺體積為（45.38±29.44） mL，治療后為（24.89±7.19） mL；治療時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的患者有11例，治療前平均PSA值水平為（101.41±32.62） ng/mL，NHT治療后平均PSA值水平為（2.62±0.71） ng/mL；平均前列腺體積為治療前（51.84±12.98） mL vs. 治療后（25.16±6.75） mL。

經(jīng)NHT 后，患者PSA 值水平顯著下降（治療時(shí)間lt;3個(gè)月、3～6月、gt;6月P 值均lt;0.001），并且術(shù)前內(nèi)分泌治療時(shí)間越長(zhǎng)，PSA值水平下降程度越大（Plt;0.001）；經(jīng)NHT后，前列腺體積也明顯減?。ㄖ委煏r(shí)間lt;3 月、3～6 月、gt;6 月P 值均lt;0.001）但下降程度與術(shù)前內(nèi)分泌治療時(shí)間無(wú)相關(guān)（P=0.410）（見(jiàn)表2）。

2.2 NHT組與對(duì)照組圍術(shù)期指標(biāo)比較

NHT組經(jīng)內(nèi)分泌治療后，術(shù)前PSA值水平、前列腺體積均小于對(duì)照組（Plt;0.05）；與對(duì)照組相比，NHT 組以下圍術(shù)期指標(biāo)沒(méi)有顯著差異（Pgt;0.05）：出血量、住院時(shí)長(zhǎng)和引流管留置時(shí)長(zhǎng)；與對(duì)照組相比，NHT組具有以下優(yōu)勢(shì)：圍術(shù)期指標(biāo)中手術(shù)時(shí)間較短（P=0.005）；術(shù)后病理結(jié)果中：切緣陽(yáng)性率較低（P=0.007），Gleason評(píng)分下降率較大（P=0.032）（見(jiàn)表3）。

2.3 NHT組與對(duì)照組切緣陽(yáng)性相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

PSA 值水平是影響兩組切緣陽(yáng)性率的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），且PSA 值水平越高（回歸系數(shù)為正分別為0.023、0.930），切緣陽(yáng)性概率越大。見(jiàn)表4、5

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，我國(guó)醫(yī)療水平提高，前列腺癌的檢出率迅速上升，男性健康面臨重要威脅。 但是，與歐美不同的是，前列腺癌篩查在我國(guó)并不普及，新發(fā)前列腺癌中，高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌占比較高[16-17]。目前高危前列腺癌的治療是集放療、新輔助內(nèi)分泌治療、根治性切除、術(shù)后放療、術(shù)后化療等多種手段于一體的方案[6]。而新輔助內(nèi)分泌治療又包括間歇與持續(xù)激素治療，Pu XY 等[8]發(fā)現(xiàn)NHT的治療時(shí)間8個(gè)月比3個(gè)月PSA值明顯下降、前列腺體積明顯縮小。目前，尚未統(tǒng)一新輔助內(nèi)分泌治療最佳時(shí)間，主要矛盾點(diǎn)在于：要達(dá)到最大程度的雄激素阻滯，需要較長(zhǎng)時(shí)間的治療，而過(guò)長(zhǎng)時(shí)間又可能會(huì)延誤手術(shù)的時(shí)機(jī)。本研究中NHT組70例患者經(jīng)過(guò)治療后PSA值與前列腺體積均較治療前下降，其中PSA值下降的程度和NHT治療時(shí)間有關(guān)，這與Gleave ME 等[7]的研究一致，表明其機(jī)制可能為：NHT治療過(guò)程中PSA下降分為2個(gè)階段，前3個(gè)月左右是PSA下降速度較快的階段，其阻斷了雄激素調(diào)控PSA合成；下一階段是PSA緩慢下降階段，表明腫瘤體積或瘤細(xì)胞的負(fù)荷降低，分泌PSA明顯減少。PSA值水平的下降、前列腺體積的縮小是否有助于手術(shù)的進(jìn)行呢？答案是顯而易見(jiàn)的，Hu JC等[10]的回顧性研究分析中，發(fā)現(xiàn)NHT 組的手術(shù)時(shí)間、失血量及手術(shù)切緣陽(yáng)性率明顯下降。同樣的，Ma BL等[11]研究發(fā)現(xiàn)NHT可以降低手術(shù)難度、縮短手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血及改善患者的術(shù)后恢復(fù)情況。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NHT治療后，患者手術(shù)時(shí)間減少，說(shuō)明NHT后前列腺及瘤體的縮小增大了手術(shù)空間，使界限不清的患者前列腺側(cè)邊界輪廓清晰，有利于手術(shù)的順利進(jìn)行。重要的是，本課題組在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，NHT治療后，前列腺體積的縮小，有利于血管神經(jīng)束（neurovascular bundle，NVB）的保留，有利于患者術(shù)后勃起功能以及尿控的恢復(fù)[9]。這意味著NHT能使部分臨床分期較高而無(wú)法直接手術(shù)的患者，獲得根治性切除的機(jī)會(huì)。

在Shelley MD等[12]的研究中：在根治性前列腺切除術(shù)前使用新輔助激素治療已被證明可顯著改善局部病理變量。與單純根治性前列腺切除術(shù)患者相比，接受激素治療的患者手術(shù)切緣陽(yáng)性率顯著降低。而在Joung JY等[13]的研究中更加證實(shí)了這一點(diǎn)：6例患者在NHT后病理反應(yīng)完全，隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)NHT治療后再行RP，相較于直接RP的高危前列腺癌患者，術(shù)后切緣陽(yáng)性率、Gleason評(píng)分均下降。同樣的，Naiki T等[18]認(rèn)為在接受NHT治療的患者中，切緣陽(yáng)性率顯著降低。同時(shí)NHT時(shí)間增長(zhǎng)，生化復(fù)發(fā)率下降。上述結(jié)果表明：NHT可改善患者病理結(jié)果，但這是否意味著雄激素剝奪治療有根除高危前列腺癌的潛力呢？故本研究在此水平上進(jìn)一步探討了影響高危前列腺癌患者切緣陽(yáng)性率的影響因素：無(wú)論是在NHT組還是對(duì)照組，PSA值水平是影響切緣陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。在Wang F等[19] 的研究中，BMI、PSA、前列腺癌根治術(shù)后國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（international society of urologicalpathology，ISUP）分級(jí)、病理分期pT、pN是影響NHT患者切緣陽(yáng)性率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，pT、pN和淋巴血管侵犯（lymphatic invasion，LVI）是影響非NHT患者切緣陽(yáng)性率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

但在Shelley MD等[12]總結(jié)了3項(xiàng)研究顯示NHT治療組與對(duì)照組之間的總體生存率（overall sur?vival，OS）并不存在差異。同樣的對(duì)于無(wú)病生存率（disease free survival，DFS），5項(xiàng)研究中有4項(xiàng)研究證實(shí)治療組之間DFS并不存在差異。故目前對(duì)于無(wú)病生存率、總體生存期來(lái)說(shuō)，仍存在一些爭(zhēng)議，目前普遍認(rèn)為，NHT可以減少前列腺體積和分期，降低PSA水平和切緣陽(yáng)性率，但不能提高DFS和OS。這個(gè)看似矛盾的結(jié)論可以嘗試解釋為：NHT可以改善腫瘤的局部控制，但不能根除微轉(zhuǎn)移。

綜上所述，NHT可降低高危前列腺癌患者PSA水平、前列腺癌灶大小從而降低手術(shù)難度，使一部分臨床分期較高、不能手術(shù)的患者獲得根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。同時(shí)也可降低切緣陽(yáng)性率、Gleason評(píng)分以及手術(shù)時(shí)間，而并不能使經(jīng)NHT治療的高危前列腺癌患者在術(shù)中出血量、術(shù)后引流管留置時(shí)間以及住院時(shí)間等方面獲益。PSA值水平是高危前列腺癌患者切緣陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。本研究因回顧性、單中心、樣本量較小及隨訪時(shí)間較短等限制，NHT能否改善DFS、OS仍需進(jìn)一步隨訪及臨床研究，所以高危前列腺癌患者選擇NHT需經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)師的評(píng)估、根據(jù)患者具體情況選擇最適合患者的治療方案。

4 結(jié)論

NHT可降低高危前列腺癌患者PSA水平、前列腺癌灶大小從而降低手術(shù)難度，使一部分臨床分期較高、不能進(jìn)行手術(shù)的患者有機(jī)會(huì)接受根治性手術(shù)。同時(shí)，還可能減少切緣陽(yáng)性率的發(fā)生、降低Gleason評(píng)分以及減少手術(shù)時(shí)間，而并不能使經(jīng)NHT治療的高危前列腺癌患者在術(shù)中出血量、術(shù)后引流管留置時(shí)間以及住院時(shí)間等方面獲益。PSA值水平是高危前列腺癌患者切緣陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。NHT能否改善DFS、OS仍需進(jìn)一步隨訪及臨床研究，所以高危前列腺癌患者選擇NHT需經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)師的評(píng)估、根據(jù)患者具體情況選擇最適合患者的治療方案。