【關(guān)鍵詞】術(shù)后低血壓；列線圖；嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤；腫瘤切除術(shù)

嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（pheochromocytomasand paragangliomas，PPGLs）是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一般人群中PPGLs的發(fā)病率為0.6例/10萬人每年，其可能分泌過多的兒茶酚胺，可能導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓，PPGLs 合并高血壓患者的患病率為0.1%～0.6%[1]。手術(shù)切除仍然是PPGLs的首選治療，而腹腔鏡手術(shù)切除腫瘤現(xiàn)已成為主要手術(shù)方式，與開放性腎上腺和腹膜后腫瘤切除術(shù)相比，腹腔鏡腎上腺和腹膜后腫瘤切除術(shù)表現(xiàn)出更好的圍手術(shù)期結(jié)果。然而，術(shù)后低血壓（low blood pressure，LBP）逐漸成為困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題[2]。

目前各PPGLs 指南和共識都認(rèn)為考慮PPGLs后應(yīng)該進(jìn)行術(shù)前擴(kuò)容治療，包括α腎上腺受體拮抗劑和液體擴(kuò)容，避免腫瘤切除后出現(xiàn)低血壓[3]。然而，仍有部分患者在手術(shù)切除腫瘤后會出現(xiàn)低血壓，其可能與兒茶酚胺類激素分泌減少導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性下降有關(guān)，也可能是因?yàn)椴糠只颊邲]有高血壓、心悸等典型表現(xiàn)并且24 h尿中香草基酚甲酸（vanillylmandelic acid，VMA）正常，從影像學(xué)也難以得出診斷，醫(yī)師往往對其缺乏充分的術(shù)前準(zhǔn)備。有報(bào)道指出一些因素與低血壓的發(fā)生相關(guān)，包括年齡、術(shù)前準(zhǔn)備、腫瘤大小、腫瘤的位置、肌肉萎縮等[4-5]。以往針對這一問題的研究很少，納入的研究因素也不全相同，結(jié)論也存在爭議且國內(nèi)目前尚無風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測此類患者血壓變化的風(fēng)險(xiǎn)。本研究擬建立并驗(yàn)證一個術(shù)前預(yù)測PPGLs患者腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究對2011年1月1日至2023年12月31日在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科接受腹膜后腫瘤切除并經(jīng)過病理學(xué)診斷為PPGLs的315例患者進(jìn)行了回顧性研究，收集了這些患者的人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、疾病特征、α腎上腺受體拮抗劑使用情況、VMA、術(shù)中資料及術(shù)后資料。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行開放手術(shù)或者腹腔鏡手術(shù)的PPGLs；②腫瘤為局限性，不伴周圍浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有PPGLs家族史；②腫瘤多發(fā)，雙側(cè)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③惡性腫瘤可能；④有后腹腔手術(shù)史。

1.3 治療方法和定義

手術(shù)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)診斷。對于具有典型PPGLs生化特征的患者，建議在手術(shù)前至少2周常規(guī)使用α腎上腺素受體拮抗劑（如酚卞明、多沙唑嗪、特拉唑嗪）。術(shù)前約3 d開始靜脈輸注晶體液或膠體液以進(jìn)行容量擴(kuò)張。術(shù)前準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)包括：血壓lt;130/80 mmHg，心率lt;90次/min，血細(xì)胞比容lt;0.45。由1組擅長PPGLs手術(shù)的外科醫(yī)生執(zhí)行了手術(shù)。手術(shù)前進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)全身麻醉，并常規(guī)進(jìn)行了橈動脈穿刺和心電監(jiān)測。根據(jù)持續(xù)的動脈內(nèi)壓測量記錄了血壓，心率是由心電圖記錄并讀取。在本研究中，術(shù)后LBP被定義為腫瘤切除后血壓低于術(shù)前基線血壓30％或需要升壓藥維持，這類患者被納入LBP組[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病特征和術(shù)前、術(shù)后資料，均以計(jì)數(shù)（%）表示。使用R軟件（版本4.3.1；https：//www.R-project.org）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkageand selection operator，LASSO）方法，該方法適用于高維數(shù)據(jù)的降維，用于從LBP患者中選擇風(fēng)險(xiǎn)因素中的最佳預(yù)測特征。在LASSO回歸模型中具有非零系數(shù)的特征被選中。然后，采用多變量logistic回歸分析，將在LASSO回歸模型中選定的特征納入到預(yù)測模型中。這些特征具有95%置信區(qū)間（CI）和P 值≤0.05。同時(shí)將所有潛在預(yù)測因子應(yīng)用于利用隊(duì)列開發(fā)PPGLs患者術(shù)后出現(xiàn)LBP的預(yù)測模型。最后繪制校準(zhǔn)曲線以評估LBP診斷的標(biāo)定情況，采用Harrell的C指數(shù)量化低血壓診斷的判別性能。

對術(shù)后LBP進(jìn)行了自舉驗(yàn)證（1 000次自舉重采樣），以計(jì)算相對校正的C指數(shù)，同時(shí)利用ROC曲線計(jì)算曲線下面積，再次驗(yàn)證模型的真實(shí)效度。進(jìn)行了決策曲線分析，通過量化在LBP隊(duì)列中不同閾值概率下的凈益來確定低血壓診斷表的臨床實(shí)用性。

2 結(jié)果

自2011年1月1日至2023年12月31日，共收集了315例PPGLs患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后低血壓定義將其分為術(shù)后低血壓組和非低血壓組[男性172例，女性143例；平均年齡為（52.43±10.23）歲]。2組患者的所有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病特征和術(shù)前、術(shù)后資料見表1。

由于本研究的樣本量不足以滿足每個變量事件的推薦值，本研究使用LASSO回歸篩選變量來構(gòu)建預(yù)測模型。利用LASSO模型中的最佳參數(shù)（lambda）選擇通過最小標(biāo)準(zhǔn)使用五重交叉驗(yàn)證。繪制了部分似然偏差（二項(xiàng)式偏差）曲線與log（lambda）的關(guān)系（圖1A）；將有18個變量特征的LASSO系數(shù)分布。根據(jù)log（lambda）序列生成系數(shù)分布圖。在使用五重交叉驗(yàn)證選擇的值處繪制垂直線，其中最佳lambda產(chǎn)生11個具有非零系數(shù)的特征（圖1B）。LASSO Logistic回歸模型中系數(shù)為非零的11個變量包括VMA、腫瘤大小≥5 cm、術(shù)前α腎上腺受體拮抗劑使用情況和術(shù)中出血量等）呈現(xiàn)在最終模型中。見表2。

在表2展示的11個變量中，VMA、腫瘤大小≥5 cm、術(shù)前α腎上腺受體拮抗劑使用情況和術(shù)中出血量gt;600 mL作為PPGLs術(shù)后出現(xiàn)低血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將其納入到模型當(dāng)中，開發(fā)出新的列線圖（圖2）。

此預(yù)測列線圖的C 指數(shù)為0.882（95%CI=0.872～0.886），ROC值為0.88，術(shù)后低血壓風(fēng)險(xiǎn)圖的校正曲線用于PPGLs患者術(shù)后低血壓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測LBP患者在該隊(duì)列中表現(xiàn)出良好的一致性（圖3A），同時(shí)ROC曲線的曲線下面積為0.88（圖3B）。

PPGLs 預(yù)測低血壓的決策曲線分析結(jié)果如圖4 所示。決策曲線顯示，當(dāng)閾值概率分別為13%和65%，則使用該低血壓診斷表預(yù)測PPGLs術(shù)后低血壓風(fēng)險(xiǎn)比方案具有更多益處。在此范圍內(nèi)，基于低血壓診斷表的凈益與重疊點(diǎn)相當(dāng)，表明該診斷表具有一定的預(yù)測效果。

3 討論

PPGLs是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，源于腎上腺髓質(zhì)的交感嗜鉻細(xì)胞組織和胸腹交感副神經(jīng)節(jié)組織[7]。手術(shù)切除是PPGLs的主要治療選擇，然而手術(shù)過程中大量兒茶酚胺的釋放可能對生命構(gòu)成威脅。氣管插管、手術(shù)切口和腫瘤分離等操作的生理應(yīng)激可能導(dǎo)致高血壓危象，術(shù)后可能出現(xiàn)深度低血壓伴隨休克[8]。術(shù)中低血壓的主要原因是腫瘤切除后兒茶酚胺急劇減少，除此之外，可能還與患者的一些基本情況和術(shù)前準(zhǔn)備有關(guān)[9-10]。

本文研究開放和腹腔鏡嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)術(shù)前相關(guān)因素的控制程度與術(shù)后低血壓的關(guān)系，通過收集315例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病特征和術(shù)前、術(shù)后資料，按照低血壓的標(biāo)準(zhǔn)將其分為術(shù)后低血壓組和非低血壓組。利用LASSO回歸進(jìn)行變量篩選，多元logistic回歸找出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括VMA、腫瘤大小≥5 cm、術(shù)前α腎上腺受體拮抗劑使用情況和術(shù)中出血量≥600 mL。

VMA是兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物，兒茶酚胺對心臟的主要生理作用是興奮心臟的α腎上腺受體，其通過升高冠脈血管的灌注壓，進(jìn)而使冠狀血管舒張[11]。總的效應(yīng)引起外周血管阻力增高、血壓升高心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心臟搏出量增加，血壓增高，而腫瘤切除后兒茶酚胺急劇減少，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓。既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小與患者腫瘤切除后的血流動力學(xué)不穩(wěn)定有緊密關(guān)系，一般認(rèn)為，腫瘤越大，其儲存和分泌的兒茶酚胺可能就越多，術(shù)中操作的擠壓或者觸碰可能會導(dǎo)致兒茶酚胺的釋放，從而增加LBP的發(fā)生率[12-13]。同時(shí)大的PPGLs血管網(wǎng)絡(luò)更豐富，術(shù)中的失血量更大，可能出現(xiàn)因?yàn)橐曇白儾罨虿磺逶斐傻哪[瘤按壓觸碰的次數(shù)增多，從而引起腫瘤內(nèi)兒茶酚胺的釋放[14-15]。本研究也證明了腫瘤≥5 cm是PPGLs患者腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)低血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

除此之外，術(shù)前α 腎上腺受體拮抗劑使用對PPGLs患者術(shù)后出現(xiàn)低血壓的預(yù)防也具有至關(guān)重要的作用。國內(nèi)外有大量研究證明術(shù)前適當(dāng)?shù)摩潦荏w阻滯劑治療應(yīng)該能夠避免或大大限制腫瘤切除后的即時(shí)低血壓[16]。盡管在以往的臨床工作酚芐明更常用，但現(xiàn)在其他中心使用選擇性α腎上腺受體拮抗劑也展示了良好的療效和安全性[17-18]。目前，相關(guān)研究對此尚有爭論，需要大型隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。術(shù)中出血量也是導(dǎo)致低血壓的重要影響因素，一些研究表明，PPGLs在手術(shù)中出現(xiàn)出血時(shí)，一般是由于腫瘤破裂或者腫瘤周圍組織受損，這可能會導(dǎo)致兒茶酚胺的急劇釋放，進(jìn)而引起低血壓和休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。出血量的增加可能加重這一情況，增加患者發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中出血大于600 mL是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，在手術(shù)治療PPGLs時(shí)，尤其是體積巨大的腫瘤，對于出血量的控制和監(jiān)測至關(guān)重要，以減少兒茶酚胺的釋放并降低低血壓發(fā)生的可能性。

此研究為單中心回顧性分析，所以研究可能存在偏倚，PPGLs發(fā)病率較低，收集樣本有限，未來需要更多的樣本量來完善實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步挖掘出潛在的預(yù)測因素，為下一步的評分系統(tǒng)做準(zhǔn)備。

4 結(jié)論

本研究中VMA、腫瘤大小≥5 cm、術(shù)前α 腎上腺受體拮抗劑使用情況和術(shù)中出血量≥600 mL 是PGGLs 患者術(shù)后出現(xiàn)低血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究將上述4個獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測模型，進(jìn)行PPGLs患者腫瘤切除術(shù)后低血壓的預(yù)測，結(jié)果驗(yàn)證此模型具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。