【摘 要】目的：分析171例兒童化膿性關(guān)節(jié)炎病原菌的分布及耐藥性，為臨床診治提供依據(jù)。方法：回顧重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2012年1月至2022年12月化膿性關(guān)節(jié)炎患者的細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，分析其病原菌分布及耐藥性特點(diǎn)。結(jié)果：171例患者共檢出病原菌82株，其中革蘭氏陽(yáng)性菌（Gram-positive G+）74株，革蘭氏陰性菌（Gram-negative G-）8株。居前3位的細(xì)菌為金黃色葡萄球菌（54株，65.9%）、化膿性鏈球菌（7株，8.5%）、肺炎鏈球菌（5株，6.1%）。lt;2歲的患者主要病原菌為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌（15例，71.4%），2～5歲的患者主要病原菌為金黃色葡萄球菌（9例，81.8%），5歲以上的患者主要病原菌為金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌（40例，88.9%）。所有G+對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥率0%，金黃色葡萄球菌對(duì)苯唑西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢克洛、氟氯西林的耐藥率lt;30%，化膿性鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率0%，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素、頭孢曲松耐藥率20%。所有G-對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、亞胺培南耐藥率均為0%。結(jié)論：臨床醫(yī)師在治療化膿性關(guān)節(jié)炎時(shí)可根據(jù)所在區(qū)域的主要病原菌及其耐藥特點(diǎn)結(jié)合患者年齡分布特征選擇適宜的抗菌藥物。

【關(guān)鍵詞】?jī)和换撔躁P(guān)節(jié)炎；病原菌；耐藥性分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】R915.11 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-11-20

化膿性關(guān)節(jié)炎是指細(xì)菌、病毒或真菌引起的關(guān)節(jié)感染[1]，是小兒骨科危重的感染性疾病。不同年齡、不同部位、不同細(xì)菌感染的患兒臨床表現(xiàn)輕重不一，加上陽(yáng)性檢出率僅在38%～55%[2]，使得化膿性關(guān)節(jié)炎在早期診斷上存在挑戰(zhàn)，如果診斷不及時(shí)可能引起患者嚴(yán)重的并發(fā)癥、后遺畸形甚至死亡[3]。一些隊(duì)列研究提示引起化膿性關(guān)節(jié)炎的病原菌存在區(qū)域性特征，不同檢測(cè)手段檢出的病原菌種類(lèi)存在差異[4-5]，伴隨抗菌藥物的廣泛使用和濫用，細(xì)菌的耐藥性逐漸增加，提示針對(duì)化膿性關(guān)節(jié)炎的用藥，臨床需結(jié)合以上情況綜合考慮。本研究就重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院近11年收治的171例兒童化膿性關(guān)節(jié)炎患者的病原菌分布及耐藥性進(jìn)行分析為臨床早期有效診治提供借鑒和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取本院在2012年1月至2022年12月收治的化膿性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象，本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)審查[批準(zhǔn)號(hào)：（2022）年倫審（研）第（343）]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病史詢(xún)問(wèn)、臨床表現(xiàn)評(píng)估、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及微生物學(xué)檢查被確診為化膿性關(guān)節(jié)炎的患者；②患者具備血培養(yǎng)或關(guān)節(jié)滑膜液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤、免疫缺陷或其他身體炎癥疾病的患者；②患者有鄰近部位的外傷或手術(shù)史。

1.2 研究方法

1.2.1 病原菌及耐藥性判定 將所收集的靜脈血和關(guān)節(jié)滑膜液標(biāo)本分別接種于血瓊脂平板上進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，根據(jù)菌株的形態(tài)和革蘭染色結(jié)果分離菌株，采用梅里埃VITEK 2Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察分析兒童化膿性關(guān)節(jié)炎患者病原菌的檢出率，檢出率=檢出株數(shù)/總株數(shù)×100%；患者年齡、受累部位與病原菌種類(lèi)分布關(guān)系；革蘭氏陽(yáng)性菌與革蘭氏陰性菌耐藥率，耐藥率=耐藥株數(shù)/總株數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 病原菌分布

171例患者檢出77例患者病原菌陽(yáng)性，培養(yǎng)陽(yáng)性率為45.0%，陰性率為55.0%。G+ 67例（87.0%），G- 5例（6.5%），混合感染5 例（6.5%）。共分離出82 株病原菌，其中G+ 74 株（90.2%），G- 8株（9.8%）。居前3位的細(xì)菌為金黃色葡萄球菌（54株，65.9%）、化膿性鏈球菌（7株，8.5%）、肺炎鏈球菌（5株，6.1%）。在金黃色葡萄球菌中，有38株（46.3%）為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin sensitive staphylococcusaureus，MSSA），16株（19.5%）為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）（含混合感染的1株）。77例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者中髖關(guān)節(jié)受累50例（64.9%），膝關(guān)節(jié)23例（29.8%），踝關(guān)節(jié)4例（5.2%），未見(jiàn)其他關(guān)節(jié)感染。lt;2歲的患者主要病原菌為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌（15例，71.4%），2～5歲的患者主要病原菌為金黃色葡萄球菌（9例，81.8%），5歲以上的患者主要病原菌為金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌（40例，88.9%）。見(jiàn)表1。

2.2 病原菌耐藥菌情況

2.2.1 G+耐藥率 所有G+對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥率為0%。檢出率最高的3種細(xì)菌依據(jù)耐藥性從低到高依次為：金黃色葡萄球菌對(duì)利福平耐藥率0%，對(duì)慶大霉素、復(fù)方新諾明、四環(huán)素、氟氯西林、頭孢克洛、阿莫西林/克拉維酸、苯唑西林的耐藥率分別為5.6%、11.1%、14.8%、22.2%、24.1%、27.8%、29.6%，對(duì)青霉素的耐藥率為94.4%。化膿性鏈球菌對(duì)青霉素、頭孢曲松耐藥率為0%，對(duì)紅霉素、克林霉素的耐藥率為100%。肺炎鏈球菌對(duì)利福平耐藥率為0%，對(duì)青霉素和頭孢曲松的耐藥率20%，對(duì)紅霉素耐藥率為100%。見(jiàn)表2。

2.2.2 G-耐藥率 所有G-對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、亞胺培南耐藥率均為0%。沙門(mén)氏菌、銅綠假單胞菌、弗氏檸檬酸桿菌、肺炎克雷伯桿菌對(duì)美羅培南耐藥率為0%。見(jiàn)表3。

3 討論

兒童化膿性關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重影響小兒生長(zhǎng)發(fā)育的感染性疾病，治療不及時(shí)可導(dǎo)致骨骺損傷和生長(zhǎng)停滯，以及腿部長(zhǎng)度差異或成角畸形。本研究回顧了本院2012 年1 月至2022 年12 月近11 年收治的171例兒童化膿性關(guān)節(jié)炎患者資料，共檢出77例患者病原菌陽(yáng)性患者，培養(yǎng)陽(yáng)性率為45.0%，與新加坡的1項(xiàng)16年回顧分析培養(yǎng)的陽(yáng)性率53.3%（40/75）接近[6]。本研究共分離出82 株病原菌，其中G+ 74株，G-8 株，前3 位病原菌金黃色葡萄球菌（54 株，65.9%）、化膿性鏈球菌（7株，8.5%）和肺炎鏈球菌（5株，6.1%）均為G+，占病原菌總數(shù)的78%，在卓超和鐘南山[7]報(bào)道60%～90%范圍內(nèi)。Jeyanthi JC等[6]的1項(xiàng)在1999年至2014年關(guān)于兒童化膿性關(guān)節(jié)炎回顧分析中報(bào)道金黃色葡萄球菌占比52.5%（21/40株），本組病例跨度2012年至2022年，金黃色葡萄球菌占比65.9%（54/82株），說(shuō)明金黃色葡萄球菌仍是引起兒童化膿性關(guān)節(jié)炎的最常見(jiàn)病原菌。本組病例G-引起的化膿性關(guān)節(jié)炎病例占比小于既往報(bào)道的10%～20%[8]。另有5例患者表現(xiàn)為G+與G-，或兩種G+的混合感染，查閱病史可見(jiàn)患者起病無(wú)明顯誘因，無(wú)鄰近部位外傷或手術(shù)史。目前有報(bào)道認(rèn)為骨關(guān)節(jié)呈混合感染的情況多見(jiàn)于有內(nèi)置入物或關(guān)節(jié)假體手術(shù)[7]，混合菌群比例達(dá)10%～11%，但兒童化膿性關(guān)節(jié)炎呈現(xiàn)混合感染的病例少有報(bào)道，其感染機(jī)制有待進(jìn)一步觀(guān)察研究。

本研究中患者僅表現(xiàn)為髖、膝、踝3 個(gè)關(guān)節(jié)受累，其中髖、膝關(guān)節(jié)患病占比94.8%（73/77例），高于既往研究報(bào)道的69.3%、74.67%[6，9]。國(guó)外有研究結(jié)果提示病原菌分布可能與年齡具有一定相關(guān)性[10]，國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)患者lt;2歲多為金黃色葡萄球菌和鏈球菌感染，2～5歲多為金黃色葡萄球菌和布氏桿菌，gt;5歲主要為金黃色葡萄球菌[11]。比較本組77例病例發(fā)現(xiàn)，本院lt;2歲患者21例，主要為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌（15 例，71.4%），2～5 歲患者11例，主要為金黃色葡萄球菌（9例，81.8%），gt;5歲患者45例，主要為金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌（40例，88.9%）。本研究中共5株肺炎鏈球菌均在lt;2歲階段檢出，符合國(guó)外1項(xiàng)針對(duì)190例肺炎鏈球菌感染引起的化膿性關(guān)節(jié)炎回顧性研究結(jié)果，該研究顯示在80例患者中有62例（78%）患者年齡小于2歲[12]。結(jié)合以上不同年齡的主要病原菌特點(diǎn)，臨床早期診治可借鑒。

本研究中8類(lèi)G+對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺均無(wú)耐藥。金黃色葡萄球菌是引起本組化膿性關(guān)節(jié)炎的主要病原菌，毒力強(qiáng)，其分泌的殺白細(xì)胞數(shù)（pantonvalentine leukocidin，PVL）不僅對(duì)骨關(guān)節(jié)局部侵襲力大，也容易導(dǎo)致敗血癥發(fā)生[13]。國(guó)內(nèi)有1項(xiàng)研究認(rèn)為金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素、紅霉素、克林霉素等耐藥性有逐年增加趨勢(shì)[9]，有學(xué)者嘗試采用多種藥物、口服與靜脈抗菌素聯(lián)合使用、療程中加用地塞米松等方法減少耐藥性產(chǎn)生并取得成效[14]。該研究認(rèn)為輕癥化膿性關(guān)節(jié)炎療程2周、合并骨髓炎3周、MRSA感染4周使用抗菌素即能達(dá)效果；對(duì)于能夠口服用藥的患者，短期2～4 d靜脈用藥后即改為口服療效與長(zhǎng)療程靜脈用藥療效一致；在急性化膿性關(guān)節(jié)炎早期使用地塞米松可以減輕關(guān)節(jié)局部炎性反應(yīng)，減少后遺并發(fā)癥，同時(shí)縮短住院周期。本研究顯示54株金黃色葡萄球菌對(duì)利福平、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺3種藥物均無(wú)耐藥，但利福平、慶大霉素、復(fù)方新諾明和四環(huán)素雖耐藥率低，由于其具有毒性作用，兒童一般不宜選用。氟氯西林、頭孢克洛、阿莫西林/克拉維酸和苯唑西林敏感性高（耐藥率均低于30%），對(duì)青霉素最耐藥（耐藥率94.4%）。綜合以上結(jié)果，針對(duì)本地區(qū)病例，臨床醫(yī)生可依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果靈活用藥。本研究中MRSA檢出率為19.5%，低于北京的31.7%[15]，高于新加坡的5.3%[6]，MRSA對(duì)目前上市的所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥[16]，對(duì)糖肽類(lèi)抗菌藥物萬(wàn)古霉素敏感，可作為MRSA 的首選藥物[15]。有報(bào)道提示萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA 的最低抑菌濃度（minimun inhibitory concen?tration，MIC）有增高的趨勢(shì)[17]，建議臨床使用萬(wàn)古霉素過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)其MIC值。

化膿性鏈球菌是致病力最強(qiáng)的1種鏈球菌[18]，其分泌的鏈球菌溶血素O可抑制破骨細(xì)胞的分化、融合，限制骨吸收，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，加重骨關(guān)節(jié)感染病情[19]。本研究發(fā)現(xiàn)化膿性鏈球菌對(duì)青霉素100%敏感，提示化膿性鏈球菌感染首選青霉素等β-內(nèi)酰胺抗菌藥物。肺炎鏈球菌引起化膿性關(guān)節(jié)炎病例總體偏少[20]，本研究中肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率為20%，提示臨床可以作為首選藥物使用。

本組病例G-檢出率低，且病原菌種類(lèi)分散，沒(méi)有優(yōu)勢(shì)菌株。6類(lèi)G-對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、亞胺培南耐藥率均為0%。另外，沙門(mén)氏菌、銅綠假單胞菌、弗氏檸檬酸桿菌、肺炎克雷伯桿菌對(duì)美羅培南耐藥率也為0%。左氧氟沙星等喹諾酮類(lèi)可破壞軟骨，對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育不利，臨床需忌用或慎用?？蓪⑷?、四代頭孢作為G-感染患者首選藥物，對(duì)于嚴(yán)重感染及多重耐藥的患者可選擇美羅培南和亞胺培南類(lèi)碳青霉烯類(lèi)。

4 結(jié)語(yǔ)

兒童化膿性關(guān)節(jié)炎細(xì)菌譜有區(qū)域性，隨時(shí)間推移細(xì)菌耐藥性會(huì)產(chǎn)生變化。本研究選擇本院11年化膿性關(guān)節(jié)炎病例進(jìn)行分析，明確了引起本地兒童化膿性關(guān)節(jié)炎的主要病原菌是以金黃色葡萄球菌為代表的G+，G-菌株分布分散無(wú)優(yōu)勢(shì)菌株，未檢出金氏桿菌、真菌。臨床可結(jié)合患者年齡、區(qū)域的主要病原菌及其耐藥特點(diǎn)選用適宜的抗菌藥物。本研究不足在于目前聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerasechain reaction，PCR）檢測(cè)方法可能有效提高檢出率，但本研究是1項(xiàng)單中心的回顧性研究，受到檢測(cè)條件及醫(yī)保物價(jià)因素影響，僅采用常規(guī)瓊脂板培養(yǎng)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，未來(lái)可增加檢測(cè)手段（如PCR檢測(cè)）并聯(lián)合多中心醫(yī)院擴(kuò)大樣本量開(kāi)展研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Cohen E，Katz T，Rahamim E，et al. Septic arthritis in children：up?

dated epidemiologic，microbiologic，clinical and therapeutic correlations

[J]. Pediatr Neonatol，2020，61（3）：325-330．

[2] Arieli MM，F(xiàn)owler ML，Lieber SB，et al. The profile of the caus?

ative organisms which lead to septic arthritis of native joints over the

last two decades in a single tertiary medical center in the east coast of

the United States[J]. Int J Clin Pract，2021，75（12）：e15003．

[3] Aitkens L，Winn M，Waller JL，et al. Septic arthritis in the endstage

renal disease population[J]. J Investig Med，2022，70（2）：383-390．

[4] Cohen D，Natshe A，Ben Chetrit E，et al. Synovial fluid culture：

agar plates vs. blood culture bottles for microbiological identification[J].

Clin Rheumatol，2020，39（1）：275-279．

[5] Nossent JC，Raymond WD，Keen HI，et al. Septic arthritis in chil?

dren：a longitudinal population-based study in western Australia[J].

Rheumatol Ther，2021，8（2）：877-888．

[6] Jeyanthi JC，Yi KM，Allen JC Jr，et al. Epidemiology and outcome

of septic arthritis in childhood：a 16-year experience and review of lit?

erature[J]. Singapore Med J，2022，63（5）：256-262．

[7] 卓 超，鐘南山. 骨關(guān)節(jié)外科相關(guān)感染國(guó)外指南述評(píng)[J]. 中華關(guān)

節(jié)外科雜志（電子版），2015，9（1）：128-132．

Zhuo C，Zhong NS. Review of foreign guidelines on osteoarticular

surgery-related infections[J]. Chin J Jt Surg Electron Ed，2015，9（1）：

128-132．

[8] He M，Arthur Vithran DT，Pan LY，et al. An update on recent prog?

ress of the epidemiology，etiology，diagnosis，and treatment of acute sep?

tic arthritis：a review[J]. Front Cell Infect Microbiol，2023，13：1193645．

[9] Zhang TJ，Yu S，Lv X，et al. Paediatric osteomyelitis and septic ar?

thritis pathogen distribution and antimicrobial resistance in a single cen?

tre：a 15-year retrospective analysis[J]. J Trop Pediatr，2022，68（3）：

fmac038．

[10] Faust SN，Clark J，Pallett A，et al. Managing bone and joint infec?

tion in children[J]. Arch Dis Child，2012，97（6）：545-553．

[11] 崔硬鐵，馮彥華，王 康，等. 兒童髖化膿性關(guān)節(jié)炎病原體及藥

物敏感分析[J]. 國(guó)際生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2017，40（6）：432-436．

Cui YT，F(xiàn)eng YH，Wang K，et al. Pathogens and drug susceptibility test

of septic arthritis of hip in children[J]. Int J Biomed Eng，2017，40（6）：

432-436．

[12] Ross JJ，Saltzman CL，Carling P，et al. Pneumococcal septic ar?

thritis：review of 190 cases[J]. Clin Infect Dis，2003，36（3）：319-327．

[13] Congedi S，Minotti C，Giaquinto C，et al. Acute infectious osteo?

myelitis in children：new treatment strategies for an old enemy[J]. World

J Pediatr，2020，16（5）：446-455．

[14] P??kk?nen M. Septic arthritis in children：diagnosis and treatment

[J]. Pediatric Health Med Ther，2017，8：65-68．

[15] 郭 宇，梁玉龍，魏 瑩，等. 兒童化膿性骨與關(guān)節(jié)感染的細(xì)菌

耐藥分析[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021，42（13）：1618-1621．

Guo Y，Liang YL，Wei Y，et al. Bacterial drug resistance analysis of sup?

purative bone and joint infection in children[J]. Int J Lab Med，2021，42

（13）：1618-1621．

[16] Lade H，Joo HS，Kim JS. Molecular basis of non-β-lactam antibi?

otics resistance in Staphylococcus aureus[J]. Antibiotics，2022，11（10）：

1378．

[17] Chang C，Lo W，Chan M，et al. An investigation of vancomycin

minimum inhibitory concentration creep among [J]. Journal of Microbiol?

ogy Immunology amp; Infection，2017，50（3）：362-369.

[18] Siemens N，Lütticken R. Streptococcus pyogenes （“group A Strep?

tococcus”），a highly adapted human pathogen-potential implications of

its virulence regulation for epidemiology and disease management[J].

Pathogens，2021，10（6）：776．

[19] 易 進(jìn)．化膿性鏈球菌SLO對(duì)破骨細(xì)胞分化及其功能影響的

研究[D]. 重慶：陸軍軍醫(yī)大學(xué)，2018．

Yi J. Effects of Streptococcus pyogenes SLO on osteoclast differentiation

and function[D]. ChongQing ：Army Medical University，2018．

[20] Trobisch A，Schweintzger NA，Kohlfürst DS，et al. Osteoarticular

infections in pediatric hospitals in Europe：a prospective cohort study

from the EUCLIDS consortium[J]. Front Pediatr，2022，10：744182．

（責(zé)任編輯：曾 玲）