【摘 要】步態(tài)障礙是帕金森?。≒arkinson's disease，PD）最常見(jiàn)的中軸癥狀之一，嚴(yán)重?fù)p害患者活動(dòng)能力和生活質(zhì)量。神經(jīng)調(diào)控是PD步態(tài)障礙藥物、運(yùn)動(dòng)和康復(fù)治療之外的重要療法，其中侵入性手術(shù)是常采用的調(diào)控手段。鑒于步態(tài)障礙的高發(fā)病率和現(xiàn)有療法的療效局限性，近年來(lái)侵入性神經(jīng)調(diào)控出現(xiàn)了許多針對(duì)新靶點(diǎn)和新模式的研究。本文對(duì)侵入性神經(jīng)調(diào)控在治療PD步態(tài)障礙方面取得的一些進(jìn)展進(jìn)行綜述和展望。

【關(guān)鍵詞】帕金森??；步態(tài)障礙；侵入性神經(jīng)調(diào)控；腦深部電刺激

【中圖分類號(hào)】R742.5；R651 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-26

步態(tài)障礙是帕金森?。≒arkinson's disease，PD）最常見(jiàn)的中軸癥狀之一，隨著PD病程延長(zhǎng)愈發(fā)成為降低日?；顒?dòng)能力和生活質(zhì)量的主要因素[1]。早期PD的步態(tài)障礙受到典型癥狀（運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直、運(yùn)動(dòng)幅度和自動(dòng)性降低）的影響，以持續(xù)性步態(tài)障礙為主，表現(xiàn)為步速和步長(zhǎng)減小，節(jié)律性受損，變異性和不對(duì)稱性增加，缺少擺臂動(dòng)作等。晚期PD則以短暫性步態(tài)障礙為主，表現(xiàn)為慌張步態(tài)和凍結(jié)步態(tài)（freezing ofgait，F(xiàn)OG），容易發(fā)生跌倒、骨折等危及生命的不良事件[2]。PD步態(tài)障礙的發(fā)病機(jī)制目前仍不完全明確，現(xiàn)有的研究主要集中在多巴胺能通路受損、膽堿能通路受損及認(rèn)知功能損害等方面。

藥物治療是整個(gè)PD治療過(guò)程中首選且主要的治療手段[3]。雖然常用的多巴胺能藥物能改善步態(tài)癥狀的某些方面（如步速和步長(zhǎng)），但對(duì)步態(tài)的時(shí)間特征和FOG的療效個(gè)體差異很大，且隨著疾病進(jìn)展效果逐漸減退。其他治療手段如運(yùn)動(dòng)療法、物理治療、心理干預(yù)、智能穿戴設(shè)備、侵入性和非侵入性神經(jīng)調(diào)控等對(duì)PD步態(tài)障礙都有積極療效且各有優(yōu)勢(shì)[3-4]。其中，腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）被證實(shí)可改善PD運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高生活質(zhì)量，是中晚期PD常用的侵入性神經(jīng)調(diào)控療法。然而，與藥物療效類似，常規(guī)高頻刺激（high frequency stimulation，HFS）雖然可以明顯改善患者的肢體癥狀，但對(duì)步態(tài)障礙等中軸癥狀的長(zhǎng)期療效有限且難以預(yù)測(cè)，影響患者總體獲益和生活質(zhì)量。因此，近年來(lái)侵入性神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域針對(duì)PD步態(tài)障礙的治療又有了諸多探索，包括DBS新靶點(diǎn)（腳橋核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部等）和新刺激模式（低頻刺激、變頻刺激、閉環(huán)刺激等），新的侵入性神經(jīng)調(diào)控方法如脊髓電刺激等。本文即綜述近期PD步態(tài)障礙的侵入性神經(jīng)調(diào)控進(jìn)展、探討其局限并對(duì)未來(lái)方向進(jìn)行展望。

1 腦深部電刺激

1.1 新刺激靶點(diǎn)

丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）和內(nèi)側(cè)蒼白球（globuspallidus internus，GPi）是目前DBS常用的刺激靶點(diǎn)，它們對(duì)PD總體運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量的改善類似，但對(duì)于步態(tài)障礙的療效個(gè)體差異大，總體遠(yuǎn)期獲益有限。新近研究探索了其他潛在的DBS 治療靶點(diǎn)，其中腳橋核（pedunculopontineSNr）被主要用于步態(tài)障礙和姿勢(shì)不穩(wěn)（postural instabilityand gait difficulty，PIGD）的臨床前研究和臨床嘗試。

PPN主要用于PD中軸癥狀的探索性治療，尤其是對(duì)于藥物反應(yīng)不佳的步態(tài)障礙和姿勢(shì)不穩(wěn)的治療[5]。PPN參與感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信息處理和反饋環(huán)路，是步態(tài)控制的關(guān)鍵區(qū)域；同時(shí)作為上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的一部分，參與覺(jué)醒、意識(shí)和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)。因此，PPN作為刺激靶點(diǎn)在理論機(jī)制上可能有效。PPN DBS通常使用低頻刺激（20～80 Hz），包括單側(cè)或雙側(cè)刺激，PPN單獨(dú)刺激或合并STN/GPi刺激等方式。前期研究中，PPN DBS似乎可以改善藥物抵抗性的步態(tài)障礙和跌倒，對(duì)于姿勢(shì)穩(wěn)定性和生活質(zhì)量的效果則尚不清楚。目前文獻(xiàn)報(bào)道的PPN DBS手術(shù)不足100例，且手術(shù)方式和療效異質(zhì)性較大[5]。PPN的確切解剖位置和邊界難以確定，PPN DBS的針道及刺激亞區(qū)（喙側(cè)或尾側(cè)）也不一致，且存在腦干手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大等問(wèn)題。近期的隨機(jī)對(duì)照研究則表明直接刺激PPN不能長(zhǎng)期改善步態(tài)與平衡障礙[6-7]。因此，PPN是否可以作為PD治療步態(tài)障礙的有效靶點(diǎn)還有待驗(yàn)證。

SNr也是近年來(lái)治療PD步態(tài)障礙的新靶點(diǎn)，生理上表現(xiàn)為對(duì)非自主運(yùn)動(dòng)的持續(xù)抑制。在PD疾病模型中，SNr的過(guò)度激活導(dǎo)致PD患者的運(yùn)動(dòng)不能，因此理論上靶向SNr刺激可能改善PD癥狀。SNr位于STN的腹側(cè)區(qū)域，早期回顧性研究中發(fā)現(xiàn)STN DBS改善步態(tài)障礙的部分有效觸點(diǎn)位于SNr內(nèi)，之后臨床開(kāi)始嘗試直接以SNr作為刺激靶點(diǎn)。前期多項(xiàng)臨床研究主要嘗試了以SNr作為STN的聯(lián)合靶點(diǎn)刺激，發(fā)現(xiàn)其在改善步態(tài)障礙上具有潛在優(yōu)勢(shì)，且兼顧肢體和中軸癥狀的治療。與單獨(dú)STN刺激相比，以相同頻率（125 Hz）聯(lián)合刺激STN和SNr更能控制抵抗性FOG，但平衡障礙沒(méi)有差異[8]。另一項(xiàng)交叉隨機(jī)試驗(yàn)研究了以不同頻率同時(shí)刺激STN和SNr（STN 126 Hz、SNr 63 Hz），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合刺激能獲得最佳的FOG和平衡的改善[9]。在STN和SNr對(duì)比方面，1項(xiàng)開(kāi)放性研究顯示，STN在步態(tài)和平衡控制方面優(yōu)于SNr，但刺激SNr也可改善步態(tài)的時(shí)間參數(shù)[10]。也有研究表明在控制PD患者的預(yù)期姿勢(shì)調(diào)整方面，刺激SNr比刺激STN更好[11]。

但是，SNr同樣面臨刺激參數(shù)如何選擇的問(wèn)題，高頻刺激和低頻刺激在前期研究中都有應(yīng)用且都有積極療效。似乎低頻刺激能更好改善PD的步態(tài)障礙，其結(jié)論還有待進(jìn)一步研究[12]。由于SNr與STN解剖靶點(diǎn)鄰近，能夠使用單根電極貫穿兩靶點(diǎn)。新的DBS刺激模式將支持單根電極同時(shí)輸出不同頻率刺激，期待未來(lái)有更多的相關(guān)臨床試驗(yàn)，為SNr刺激改善PD步態(tài)障礙提供更高的臨床證據(jù)。

1.2 新刺激模式

除刺激靶點(diǎn)外，神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域還對(duì)PD步態(tài)障礙的新刺激模式進(jìn)行了探索，并取得了一定療效。STN DBS相比GPiDBS在PD臨床實(shí)踐和研究中應(yīng)用更為廣泛，所以刺激模式的創(chuàng)新亦主要集中于STN，主要包括幅值和頻率的調(diào)整。

1.2.1 單側(cè)幅值調(diào)整

PD 患者常表現(xiàn)為不對(duì)稱的運(yùn)動(dòng)損害，導(dǎo)致步態(tài)協(xié)調(diào)性和對(duì)稱性的異常，而STN DBS可能會(huì)進(jìn)一步干擾肢體協(xié)調(diào)，從而誘發(fā)FOG等步態(tài)障礙[13]。因此有研究對(duì)STN刺激的幅值進(jìn)行分側(cè)調(diào)整，觀察其對(duì)肢間協(xié)調(diào)和整體步態(tài)表現(xiàn)產(chǎn)生的影響。研究結(jié)果表明，降低步長(zhǎng)較大側(cè)肢體的對(duì)側(cè)STN的刺激幅值，短期內(nèi)可使PD患者的步態(tài)對(duì)稱性和協(xié)調(diào)性恢復(fù)正常，從而減少FOG的發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間。長(zhǎng)期研究未表現(xiàn)出步態(tài)癥狀的改善，還可能惡化肢體癥狀[14-15]，因此療效有限且不能耐受。但通過(guò)改善步態(tài)協(xié)調(diào)性和不對(duì)稱性，從而改善步態(tài)治療思路仍值得進(jìn)一步探索。

1.2.2 低頻刺激

與高頻刺激相比，60～80 Hz 的STN低頻刺激（low frequency stimulation，LFS）可能更好地改善PD 患者的步態(tài)障礙、姿勢(shì)不穩(wěn)、言語(yǔ)障礙和吞咽障礙等中軸癥狀[16]。2008年，Moreau C等[17]首次報(bào)道介于二者之間的60 Hz低頻刺激（low frequency stimulation，LFS），發(fā)現(xiàn)能明顯改善長(zhǎng)期HFS后FOG的發(fā)生，但震顫控制不如HFS。部分研究則嘗試80 Hz的STN刺激，僅有部分患者急性期癥狀改善，不能維持長(zhǎng)程療效，因此仍認(rèn)為60 Hz LFS療效更佳[16]。此后多項(xiàng)研究都證實(shí)LFS相比HFS在步態(tài)障礙方面的療效優(yōu)勢(shì)。也有部分研究報(bào)道了LFS不耐受的患者，其中震顫癥狀被認(rèn)為是LFS療效不佳的主要癥狀。療效預(yù)測(cè)因素的研究認(rèn)為，年齡越大、震顫越輕、運(yùn)動(dòng)遲緩和中軸癥狀越嚴(yán)重，可能越能從LFS中獲益[18-19]。Meta分析表明，STN LFS和HFS在改善整體運(yùn)動(dòng)癥狀和僵直方面療效類似；LFS對(duì)藥物關(guān)期震顫的療效不如HFS，藥物開(kāi)期則沒(méi)有差異；而治療運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)障礙（尤其FOG）方面LFS更有優(yōu)勢(shì)[20]。

LFS臨床療效的評(píng)價(jià)可能受限于中軸癥狀改善的持續(xù)時(shí)間和肢體癥狀如震顫的緩解程度。仍有相當(dāng)部分的患者短期內(nèi)療效即消退，無(wú)法從長(zhǎng)期LFS中獲得中軸改善。另一部分患者雖然改善了中軸癥狀，但肢體癥狀加重導(dǎo)致無(wú)法長(zhǎng)期耐受。總而言之，相較于HFS的中軸負(fù)性作用，60～80 Hz的LFS對(duì)步態(tài)障礙的短期療效確切，但長(zhǎng)期獲益的患者間差別較大，且可能對(duì)震顫等肢體癥狀療效不足。臨床實(shí)踐中，對(duì)于HFS改善不佳的伴有震顫的步態(tài)障礙患者，如果藥物可以有效控制震顫，仍然可以嘗試LFS的治療。

1.2.3 變頻刺激

鑒于LFS存在部分患者肢體癥狀加重和長(zhǎng)期獲益不確定的問(wèn)題，一些學(xué)者希望能結(jié)合HFS肢體癥狀改善和LFS中軸改善的優(yōu)勢(shì)，提供穩(wěn)定長(zhǎng)期的整體獲益。我國(guó)學(xué)者提出交替使用高低頻刺激，即變頻刺激（variablefrequency stimulation，VFS）[21-24]，用于治療伴有步態(tài)障礙的PD患者。目前為止共有5例案例報(bào)道，在急性期切換后均獲得了良好的步態(tài)改善和總體運(yùn)動(dòng)癥狀改善[21-23]。但VFS的程控策略，即頻率選擇和時(shí)間間隔設(shè)置方面尚無(wú)結(jié)論。報(bào)道的5例患者中，1例采用固定的HFS 20s+LFS 20s設(shè)置[21]，而另4 例采用隨機(jī)組合的方式，每10 秒或30 秒1 個(gè)頻率（HFS或LFS），5個(gè)頻率為1個(gè)循環(huán)。研究者希望將來(lái)能夠根據(jù)患者的肢體癥狀和中軸癥狀特點(diǎn)來(lái)特異性選擇患者不同的刺激頻率組合和各自時(shí)長(zhǎng)[22]。在長(zhǎng)期效果方面，研究者提到1 項(xiàng)未發(fā)表的研究（n=28），表明VFS 與HFS 和LFS 相比，可改善帕金森病患者的FOG和肢體運(yùn)動(dòng)癥狀并可獲益12個(gè)月，但未見(jiàn)其詳細(xì)報(bào)道[24]。

總結(jié)而言，目前關(guān)于STN VFS的報(bào)道尚停留在急性期的案例報(bào)道階段，尚缺少有效的長(zhǎng)期對(duì)照研究。雖然提示能夠改善步態(tài)，但如何設(shè)置變頻的最佳頻率和時(shí)間間隔有待進(jìn)一步研究。變頻刺激改善步態(tài)障礙的注冊(cè)多中心隨機(jī)雙盲研究目前正在進(jìn)行[24]，期待其為STN VFS的步態(tài)療效帶來(lái)更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

1.2.4 閉環(huán)自適應(yīng)刺激

常用的DBS參數(shù)保持相對(duì)恒定，并由運(yùn)動(dòng)障礙病專家根據(jù)患者的癥狀變化定期進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性程控。然而這種恒定的DBS輸出對(duì)于FOG等陣發(fā)性的步態(tài)障礙不能達(dá)到良好的治療效果。目前，可感知的DBS設(shè)備已經(jīng)在臨床應(yīng)用，如果可以根據(jù)感知的顱內(nèi)局部場(chǎng)電位（local filed potential，LFP）等生物標(biāo)志物，反饋性給予刺激，也就是閉環(huán)自適應(yīng)的DBS（adaptive deep brain stimulation，aDBS），可能達(dá)到更好的步態(tài)改善并減少刺激引起的副作用。PD步態(tài)障礙中，陣發(fā)性的FOG尤其適合作為反饋刺激的目標(biāo)癥狀。然而目前aDBS針對(duì)于步態(tài)的生物標(biāo)志物研究相對(duì)較少，因而臨床療效研究有限。在一項(xiàng)使用β振蕩作為標(biāo)志物的STN aDBS 案例報(bào)道中，相比于開(kāi)環(huán)持續(xù)刺激，aDBS減少了患者的FOG發(fā)生次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，維持了更好的步態(tài)節(jié)律，且刺激總能量無(wú)明顯差異[25]。另一項(xiàng)研究則對(duì)伴有藥物難治性FOG的PD患者（n=5）進(jìn)行了PPN+GPi DBS手術(shù)，并對(duì)PPN靶點(diǎn)進(jìn)行LFP記錄并嘗試aDBS。研究者經(jīng)過(guò)前期摸索后，對(duì)PPN 的2.5～7.5 Hz 的LFP 頻段進(jìn)行了記錄，一旦能量超過(guò)閾值，即給予雙側(cè)PPN時(shí)長(zhǎng)3.5 s的65 Hz-60 μs治療電壓的刺激。然而該研究受到手術(shù)安全性的干擾，2例患者因?yàn)槭中g(shù)并發(fā)癥退出，其余3例患者在FOG的發(fā)生次數(shù)上有所改善，但在總體水平上沒(méi)有差異。因此研究者認(rèn)為療效異質(zhì)性很大，該研究未達(dá)到預(yù)期[26]。總體而言，目前對(duì)于步態(tài)障礙的aDBS研究報(bào)道仍非常有限，但研究和應(yīng)用前景廣闊。

2 脊神經(jīng)電刺激

脊神經(jīng)電刺激（spinal cord stimulation，SCS）最早用于神經(jīng)痛及缺血性疾病的治療，近年來(lái)由于對(duì)PD步態(tài)障礙的治療潛力而受到關(guān)注。研究者在合并疼痛的PD患者中進(jìn)行了一系列SCS的嘗試，在改善疼痛的同時(shí)觀察到對(duì)于步態(tài)障礙的積極療效。在1項(xiàng)回顧性研究中，伴有疼痛癥狀的15例PD患者在接受SCS治療3個(gè)月后，UPDRS Ⅲ、計(jì)時(shí)起立行走測(cè)試（timed up and go test，TUG）和10米步行測(cè)試均有明顯改善，但只有10米步行測(cè)試的改善在治療1年后依然保持。SCS是通過(guò)改善疼痛進(jìn)而改善了步態(tài)障礙，還是對(duì)步態(tài)障礙本身有治療效果，尚有待確證[27]。目前有多項(xiàng)研究報(bào)道了SCS治療不伴疼痛的PD患者的步態(tài)障礙的療效。其中1項(xiàng)研究報(bào)道了STN-DBS術(shù)后的5例患者因步態(tài)障礙接受了高胸段T2～T4的SCS手術(shù)。在6個(gè)月隨訪時(shí)，總體運(yùn)動(dòng)功能、步態(tài)癥狀和生活質(zhì)量都得到了明顯改善[28]。后續(xù)對(duì)照研究顯示，患者的步態(tài)僅在300 Hz高頻刺激下得到改善，而在假刺激和60 Hz低頻刺激下無(wú)明顯變化。也有研究報(bào)道了SCS治療非疼痛步態(tài)障礙患者的無(wú)效案例[29]。

總體而言，SCS可以有效改善PD患者的腰背部疼痛以及伴發(fā)的步態(tài)障礙或姿勢(shì)異常。但SCS治療不伴有疼痛的步態(tài)障礙的研究仍然缺乏高質(zhì)量證據(jù)。SCS治療步態(tài)障礙尚存在樣本量較小、刺激方法異質(zhì)性大，安慰劑效應(yīng)難以避免和缺少長(zhǎng)期雙盲臨床試驗(yàn)等問(wèn)題。例如，刺激節(jié)段方面，大多數(shù)研究采用胸段（T7～T12），少數(shù)研究使用高頸段（C2～C3）[27]，但這兩個(gè)區(qū)域的刺激結(jié)果均不一致，因此無(wú)法就SCS電極位置對(duì)步態(tài)的影響提出建議。刺激參數(shù)方面，同樣存在幅值（0.3～15.9 mA 或1～4 V）、頻率（5～300 Hz）、脈寬（50～500 μs）和模式（連續(xù)刺激或Burst刺激）選擇問(wèn)題，且缺少令人信服的結(jié)論。相比于治療疼痛使用的60～200 Hz，治療步態(tài)障礙的刺激頻率似乎更高[27]。由于SCS導(dǎo)致的麻木感易被患者感知，可能存在一定的安慰劑效應(yīng)，也是難以實(shí)現(xiàn)雙盲的原因。Burst刺激相比于連續(xù)刺激造成的感覺(jué)麻木更小，未來(lái)或可用于雙盲研究[27]。

3 骶神經(jīng)電刺激

PD常伴發(fā)尿失禁、尿頻和尿潴留等盆底肌功能障礙，導(dǎo)致患者焦慮，進(jìn)一步加重步態(tài)障礙。骶神經(jīng)電刺激（sacralneuro stimulation，SNS）常用于盆底功能障礙的治療，目前也嘗試用于PD伴發(fā)盆底肌功能障礙和步態(tài)障礙患者的癥狀控制。本中心曾報(bào)道過(guò)1例SNS同時(shí)改善尿潴留和步態(tài)的PD病例[30]。其參數(shù)設(shè)置為1.9 V-16 Hz-210 ms，并采用開(kāi)啟-關(guān)閉交替的循環(huán)刺激。患者在接受SNS治療后表現(xiàn)出尿潴留和步態(tài)的明顯改善。而在關(guān)閉SNS數(shù)小時(shí)后，癥狀又慢慢惡化，表明刺激產(chǎn)生了持續(xù)效應(yīng)。在SNS 治療后的3個(gè)月內(nèi)，患者FOG的發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間都有明顯減少，其日常任務(wù)信心和生活質(zhì)量得到明顯改善。對(duì)SNS的療效推測(cè)可能源于對(duì)排尿焦慮的減少以及對(duì)周圍神經(jīng)的刺激效應(yīng)。SNS對(duì)于PD步態(tài)障礙的療效還有待進(jìn)一步探索，臨床上對(duì)于伴發(fā)盆底功能障礙和步態(tài)障礙的PD患者，可以進(jìn)行SNS的嘗試。

4 總結(jié)與展望

PD步態(tài)障礙不僅僅是運(yùn)動(dòng)功能障礙，也是大腦步態(tài)相關(guān)的認(rèn)知功能，情感環(huán)路以及感知覺(jué)功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)[31]。對(duì)于PD步態(tài)障礙的治療應(yīng)當(dāng)以藥物治療及針對(duì)性的康復(fù)訓(xùn)練為基礎(chǔ)，可以加用物理治療和心理干預(yù)等治療，或采用經(jīng)顱磁刺激，經(jīng)顱電刺激等非侵入性神經(jīng)調(diào)控方法；對(duì)于上述治療仍然無(wú)法改善的步態(tài)障礙，可以考慮采用侵入性神經(jīng)調(diào)控治療[32]。

PD步態(tài)障礙的神經(jīng)調(diào)控近年來(lái)取得了一定的進(jìn)展，在新的治療靶點(diǎn)和新刺激模式方面都有了一定成果，但大多缺少高級(jí)別的臨床證據(jù)。針對(duì)每位PD步態(tài)障礙患者侵入性神經(jīng)調(diào)控的治療方案需要認(rèn)真分析原因，采取個(gè)體化的治療方案才能帶來(lái)最大獲益。對(duì)于已經(jīng)植入STN DBS的患者，可以嘗試LFS、VFS等方式，可能獲得一定程度的改善；對(duì)于DBS術(shù)前明確步態(tài)障礙的PD患者，可以嘗試使用SNr貫穿STN的聯(lián)合刺激方法，或者采用可感知功能的DBS設(shè)備。對(duì)于伴有疼痛和步態(tài)障礙的PD患者，SCS可能帶來(lái)兩者的同時(shí)獲益；而對(duì)于伴有盆底功能障礙的PD患者，可以嘗試SNS治療，觀察其步態(tài)癥狀的變化。未來(lái)，以多模態(tài)生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)的閉環(huán)刺激、神經(jīng)假體和腦-脊髓神經(jīng)接口[33]等精準(zhǔn)醫(yī)療方法也可能為PD步態(tài)障礙的治療帶來(lái)新的希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Mirelman A，Bonato P，Camicioli R，et al. Gait impairments in Parkinson's disease[J]. Lancet Neurol，2019，18（7）：697-708．

[2] Giladi N，Horak FB，Hausdorff JM. Classification of gait distur‐bances：distinguishing between continuous and episodic changes[J].Mov Disord，2013，28（11）：1469-1473．

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中國(guó)帕金森病治療指南（第四版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2020，53（12）：973-986.

Chinese Society of Parkinson's Disease and Movement Disorders，Parkinson'sdisease and movement disorder section of neurologist branch ofChinese medical doctor association. Chinese guidelines for the treatmentof Parkinson's disease（fourth edition）[J]. Chinese Journal of Neurology，2020，53（12）：973-986.

[4] 曹學(xué)兵，唐北沙，劉振國(guó). 帕金森病凍結(jié)步態(tài)中西醫(yī)診治專家共識(shí)（2021）[J]. 卒中與神經(jīng)疾病，2021，28（5）：599-604．

Cao XB，Tang BS，Liu ZG. Consensus of experts in diagnosis and treatmentof Parkinson's disease with frozen gait（2021）[J]. Stroke Nerv Dis，2021，28（5）：599-604．

[5] Tykocki T，Mandat T，Nauman P. Pedunculopontine nucleus deepbrain stimulation in Parkinson's disease[J]. Arch Med Sci，2011，7（4）：555-564．

[6] Bourilhon J，Olivier C，You HN，et al. Pedunculopontine and cuneiformnuclei deep brain stimulation for severe gait and balance disordersin Parkinson's disease：interim results from a randomized double-blindclinical trial[J]. J Parkinsons Dis，2022，12（2）：639-653．

[7] Bourilhon J，Mullie Y，Olivier C，et al. Stimulation of the pedunculopontineand cuneiform nuclei for freezing of gait and falls in Parkinsondisease：cross-over single-blinded study and long-term follow-up[J].Parkinsonism Relat Disord，2022，96：13-17．

[8] Weiss D，Walach M，Meisner C，et al. Nigral stimulation for resistantaxial motor impairment in Parkinson's disease？A randomized controlledtrial[J]. Brain，2013，136（Pt 7）：2098-2108．

[9] Valldeoriola F. Simultaneous low-frequency deep brain stimulationof the substantia nigra pars reticulata and high-frequency stimulationof the subthalamic nucleus to treat levodopa unresponsive freezingof gait in Parkinson's disease：a pilot study[J]. Parkinsonism Relat Disord，2019，63：231．

[10] Scholten M，Klemt J，Heilbronn M，et al. Effects of subthalamicand nigral stimulation on gait kinematics in Parkinson's disease[J].Front Neurol，2017，8：543．

[11] Heilbronn M，Scholten M，Schlenstedt C，et al. Anticipatory posturaladjustments are modulated by substantia nigra stimulation inpeople with Parkinson's disease and freezing of gait[J]. ParkinsonismRelat Disord，2019，66：34-39．

[12] Cury RG，Pavese N，Aziz TZ，et al. Gaps and roadmap of novelneuromodulation targets for treatment of gait in Parkinson's disease[J].NPJ Parkinsons Dis，2022，8（1）：8．

[13] Lizarraga KJ，Luca CC，De Salles A，et al. Asymmetric neuromodulationof motor circuits in Parkinson's disease：the role of subthalamicdeep brain stimulation[J]. Surg Neurol Int，2017，8：261．

[14] Meoni S，Deb? B，Pelissier P，et al. Asymmetric STN DBS forFOG in Parkinson's disease：a pilot trial[J]. Parkinsonism Relat Disord，2019，63：94-99．

[15] Lizárraga KJ，Gnanamanogaran B，Al-Ozzi TM，et al. Lateralizedsubthalamic stimulation for axial dysfunction in Parkinson's disease：arandomized trial[J]. Mov Disord，2022，37（5）：1079-1087．

[16] Xie T，Padmanaban M，Bloom L，et al. Effect of low versus highfrequency stimulation on freezing of gait and other axial symptoms inParkinson patients with bilateral STN DBS：a mini-review[J]. TranslNeurodegener，2017，6：13．

[17] Moreau C，Defebvre L，Destee A，et al. STN-DBS frequency effectson freezing of gait in advanced Parkinson disease[J]. Neurology，2008，71（2）：80-84.

[18] Vijiaratnam N，Girges C，Wirth T，et al. Long-term success oflow-frequency subthalamic nucleus stimulation for Parkinson's diseasedepends on tremor severity and symptom duration[J]. Brain Commun，2021，3（3）：fcab165．

[19] Annic A，Moreau C，Salleron J，et al. Predictive factors for improvementof gait by low-frequency stimulation in Parkinson's disease[J]. J Parkinsons Dis，2014，4（3）：413-420．

[20] Su DN，Chen HM，Hu WL，et al. Frequency-dependent effects ofsubthalamic deep brain stimulation on motor symptoms in Parkinson'sdisease：a meta-analysis of controlled trials[J]. Sci Rep，2018，8（1）：14456．

[21] Jia FM，Guo Y，Wan S，et al. Variable frequency stimulation ofsubthalamic nucleus for freezing of gait in Parkinson's disease[J]. ParkinsonismRelat Disord，2015，21（12）：1471-1472．

[22] Jia FM，Hu W，Zhang JG，et al. Variable frequency stimulation ofsubthalamic nucleus in Parkinson's disease：rationale and hypothesis[J].Parkinsonism Relat Disord，2017，39：27-30．

[23] Jia FM，Wagle Shukla A，Hu W，et al. Deep brain stimulation atvariable frequency to improve motor outcomes in Parkinson's disease[J].Mov Disord Clin Pract，2018，5（5）：538-541．

[24] Jia FM，Zhang JG，Wang HM，et al. Variable- versus constantfrequencydeep-brain stimulation in patients with advanced Parkinson'sdisease：study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials，2019，20（1）：749．

[25] Petrucci MN，Neuville RS，Afzal MF，et al. Neural closed-loopdeep brain stimulation for freezing of gait[J]. Brain Stimul，2020，13（5）：1320-1322．

[26] Molina R，Hass CJ，Cernera S，et al. Closed-loop deep brainstimulation to treat medication-refractory freezing of gait in Parkinson'sdisease[J]. Front Hum Neurosci，2021，15：633655．

[27] Streumer J，Selvaraj AK，Kurt E，et al. Does spinal cord stimulationimprove gait in Parkinson's disease：a comprehensive review[J]. ParkinsonismRelat Disord，2023，109：105331．

[28] Samotus O，Parrent A，Jog M. Spinal cord stimulation therapy forgait dysfunction in advanced Parkinson's disease patients[J]. Mov Disord，2018，33（5）：783-792．

[29] Prasad S，Aguirre-Padilla DH，Poon YY，et al. Spinal cord stimulationfor very advanced Parkinson's disease：a 1-year prospective trial[J]. Mov Disord，2020，35（6）：1082-1083．

[30] Zhang CC，Wang LB，Pan YX，et al. Sacral nerve stimulation improvesgait in Parkinson's disease[J]. Brain Stimul，2019，12（4）：1075-1076．

[31] Gilat M，Ginis P，Zoetewei D，et al. A systematic review on exerciseand training-based interventions for freezing of gait in Parkinson'sdisease[J]. NPJ Parkinsons Dis，2021，7（1）：81．

[32] Nonnekes J，Snijders AH，Nutt JG，et al. Freezing of gait：a practicalapproach to management[J]. Lancet Neurol，2015，14（7）：768-778．

[33] Milekovic T，Moraud EM，Macellari N，et al. A spinal cord neuroprosthesisfor locomotor deficits due to Parkinson's disease[J]. Nat Med，2023，29（11）：2854-2865．

（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：81971294）；上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”資助項(xiàng)目（編號(hào)：22Y11903900）。