【摘 要】罕見(jiàn)病是一類患病率低、病因不明、癥狀嚴(yán)重、治療效果差的疾病。用于預(yù)防、治療和診斷罕見(jiàn)病的藥品常被稱為孤兒藥。因罕見(jiàn)病患病人數(shù)少和企業(yè)研發(fā)資金有限等問(wèn)題，導(dǎo)致其藥品種類稀缺，價(jià)格常年居高不下。但近年隨著公眾對(duì)罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)不斷提高，激勵(lì)性政策的出臺(tái)及研究投入的增加，孤兒藥的研發(fā)進(jìn)展迅速，其中腫瘤、兒科和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的孤兒藥所占比例明顯增加。很多的罕見(jiàn)病都會(huì)累及神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)。因此，本文將圍繞神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)疾病的治療藥物進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】罕見(jiàn)??；孤兒藥；神經(jīng)系統(tǒng)

【中圖分類號(hào)】R741.05 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-29

罕見(jiàn)病是指患病率低、累及人群比例很小的疾病[1]，因此罕見(jiàn)病又被稱為孤兒病。世界衛(wèi)生組織（World HealthOrganization，WHO）將罕見(jiàn)病定義為患病人群占總?cè)丝?.65%～1.00%的疾病[2]，我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)遺傳學(xué)分會(huì)將患病率低于1/50萬(wàn)或新生兒的發(fā)病率低于1/1萬(wàn)的疾病定義為罕見(jiàn)病[3]。目前，全球已發(fā)現(xiàn)7 000余種罕見(jiàn)病，2023年9月我國(guó)《第二批罕見(jiàn)病目錄》納入86個(gè)罕見(jiàn)病種，疊加第一批目錄下的121種罕見(jiàn)病，共收錄207種罕見(jiàn)病。雖然每種罕見(jiàn)病的患病率極低，但鑒于中國(guó)龐大的人口基數(shù)，罕見(jiàn)病患者的絕對(duì)數(shù)量很大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)有2 000余萬(wàn)罕見(jiàn)病患者，且每年新增患者超過(guò)20萬(wàn)[2]。在世界范圍內(nèi)罕見(jiàn)病患者總數(shù)更是多達(dá)3.5億[4]。用于預(yù)防、治療和診斷罕見(jiàn)疾病的藥品常被稱為孤兒藥。但由于單一罕見(jiàn)病患者數(shù)量相對(duì)較少，病情復(fù)雜、診斷困難以及孤兒藥研發(fā)過(guò)程中面臨患者入組困難和終點(diǎn)指標(biāo)復(fù)雜等挑戰(zhàn)[2]，導(dǎo)致孤兒藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程復(fù)雜、成本高昂，并且成功率極低[5]，因此，企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)孤兒藥的意愿不足，導(dǎo)致藥品種類稀缺，價(jià)格常年居高不下。

近年來(lái)我國(guó)醫(yī)療政策制定者越來(lái)越關(guān)注罕見(jiàn)病的防治，政府陸續(xù)出臺(tái)了一系列支持政策，加快罕見(jiàn)病藥物的進(jìn)口和上市?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》指出鼓勵(lì)罕見(jiàn)病藥品的研制和創(chuàng)新，加快罕見(jiàn)病藥品審評(píng)審批，促進(jìn)罕見(jiàn)病藥品上市，滿足罕見(jiàn)病患者臨床用藥需求。隨著各國(guó)激勵(lì)性政策的出臺(tái)和研究投入的增加，孤兒藥的研發(fā)進(jìn)展迅速，其中腫瘤、兒科和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的孤兒藥所占比例明顯增加。很多罕見(jiàn)病都會(huì)累及神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，神經(jīng)科醫(yī)師在罕見(jiàn)病診治時(shí)面臨巨大挑戰(zhàn)，本文對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病的常見(jiàn)類型進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹（表1）。

自1983年以來(lái)，50余種治療神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)疾病的孤兒藥物獲得批準(zhǔn)上市[6]。因此，本文選取了神經(jīng)系統(tǒng)遺傳、免疫和退行性疾病中的幾種代表性的罕見(jiàn)病，對(duì)其治療藥物的進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期能提高神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病及其相關(guān)孤兒藥的認(rèn)識(shí)。

1 脊髓性肌萎縮癥

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是最常見(jiàn)的常染色體隱性疾病之一，每10 000名嬰兒中就有1人患病，攜帶者概率約為1/50[7]。SMA是一種累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的疾病，可導(dǎo)致患者行走或吞咽困難，甚至影響呼吸功能，其相關(guān)致病基因?yàn)镾MN1 和SMN2。95% 的SMA 患者是由于SMN1第7～8號(hào)外顯子缺失致病的[8]。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）已經(jīng)批準(zhǔn)了3種SMA治療藥物：諾西那生鈉（Nusinesen）、索伐瑞韋（Zolgensma）和利司撲蘭（Evrysdi）[9]。Nusinesen是一種反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）藥物，能夠特異性識(shí)別SMN2 基因外顯子7 的剪接沉默子，調(diào)節(jié)SMN2基因pre-mRNA的剪接過(guò)程，增強(qiáng)外顯子7的翻譯，從而增加SMN 蛋白的表達(dá)[10]，它是第1 個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的SMA治療藥物，也是SMA治療的1個(gè)重要里程碑。2021年在我國(guó)政府的努力下，Nusinesen的價(jià)格大幅下降，并進(jìn)入了醫(yī)保目錄，原本超過(guò)7 000萬(wàn)1針的Nusinesen價(jià)格下降至3.3萬(wàn)元。Zolgensma是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)，也是唯一僅需一次性治療SMA的基因療法，同時(shí)它也適用于那些臨床已診斷但還未出現(xiàn)癥狀的SMA 患者。其作用機(jī)制是將正確的SMN1基因?qū)肷窠?jīng)元，從而生成正常的SMN蛋白，保障神經(jīng)元的活性和功能[10]。該藥物在國(guó)內(nèi)遞交的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得審批，今后也將進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。Evrysdi是一種口服的小分子藥物，屬于SMN2剪接修飾劑，可提高全長(zhǎng)SMN的表達(dá)水平，最初被批準(zhǔn)用于治療2個(gè)月以上的SMA患者，現(xiàn)在美國(guó)批準(zhǔn)其可用于所有年齡段的SMA患者[10]。Evrysdi也于2021年在中國(guó)上市，2023年被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，給患者帶來(lái)了更多的希望。

2 發(fā)作性睡病

發(fā)作性睡病（又稱嗜睡癥）是目前最常見(jiàn)的原發(fā)性中樞性睡眠增多疾病，其特征是日間過(guò)度嗜睡（excessive daytimesleepiness，EDS），突然出現(xiàn)短暫的肌肉無(wú)力（猝倒）和幻覺(jué)，多于兒童和青少年起病。我國(guó)發(fā)作性睡病發(fā)病率約為1/2 000，大約有70萬(wàn)名患者。發(fā)作性睡病主要有2種類型：發(fā)作性睡病1 型（narcolepsy type 1，NT1）和2 型（narcolepsy type 2，NT2），其中NT1 是經(jīng)典的發(fā)作性睡病，約占總體患病率的75%～80%[11]。

發(fā)作性睡病的治療目前多采用行為和藥物相結(jié)合的綜合療法。藥物治療主要是針對(duì)EDS 和猝倒這兩大主要癥狀，藥物包括：莫達(dá)非尼（Modafinil）、替洛利生（Pitolisant）、羥丁酸鈉（Xyrem）和索利氨酯（Solriamfetol）。Modafinil是一種中樞神經(jīng)興奮藥物，作為治療發(fā)作性睡病的一線藥物，可阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，增加腦內(nèi)多巴胺的含量，進(jìn)而促進(jìn)患者保持清醒，其不良反應(yīng)主要包括頭痛、惡心和血壓升高等[12]。Pitolisant 是一種選擇性組胺3 受體（histamine H3receptor，H3R）反向激動(dòng)劑，可增強(qiáng)組胺能神經(jīng)元活性，并增加大腦中促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)遞質(zhì)組胺的合成和釋放，從而提高患者的清醒度和警覺(jué)性[13]。Pitolisant于2019年被批準(zhǔn)用于治療成人發(fā)作性睡病患者的EDS，于2020年批準(zhǔn)擴(kuò)大用于治療成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作[14]。Pitolisant今年6月被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）正式批準(zhǔn)治療發(fā)作性睡病成人患者的EDS和猝倒發(fā)作。在中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南（2022版）中Pitolisant 被列為首選藥物。臨床前和臨床研究顯示，Pitolisant濫用風(fēng)險(xiǎn)低，是美國(guó)唯一沒(méi)有被列為受管控的治療嗜睡癥藥物[15]。Xyrem是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，適用于7歲以上兒童和成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作和EDS。Xyrem可引起睡眠呼吸暫停及其他呼吸問(wèn)題，其他常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、眩暈、頭痛、意識(shí)錯(cuò)亂、嘔吐和遺尿等[16]。Solriamfetol為新型的喚醒促進(jìn)劑，是一種具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，導(dǎo)致多巴胺和去甲腎上腺素水平上升，使患者保持清醒。Solriamfetol在2019年被批準(zhǔn)用于治療成人發(fā)作性睡病的EDS[17]。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為焦慮、食欲降低、頭痛和惡心等[18]。

3 神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis，NF）是一種罕見(jiàn)的、進(jìn)行性的遺傳性疾病，其特征是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤生長(zhǎng)，可累及大腦、脊髓、皮膚和骨骼等器官。NF有3種類型：NF1 占所有病例的96%，全球發(fā)病率約為1/3 000，其特征表現(xiàn)是皮膚牛奶咖啡斑、皮膚和周圍神經(jīng)多發(fā)神經(jīng)纖維瘤，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要侵犯星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，表現(xiàn)為視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、灰質(zhì)異位和巨腦回等[19]。NF2占比約為3%，通常會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)力和前庭功能障礙。神經(jīng)鞘瘤?。╯chwannomatosis，SWN）占比lt;1%，常引起劇烈疼痛[20]。

目前NF主要是對(duì)癥治療及對(duì)并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)。對(duì)于有癥狀的NF，可通過(guò)手術(shù)、激光或電灼切除，對(duì)于惡性腫瘤，一般采取化療，但上述治療效果均欠佳。司美替尼（Selumeitinib）在治療NF1 的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中取得較好療效[21]。Selumeitinib 是一種小分子絲裂原活化蛋白激酶1 和2（MEK1/2）抑制劑，通過(guò)阻斷MEK活性，抑制其上游基因突變引起的異常激活，而發(fā)揮抗腫瘤作用。2020年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)司美替尼上市，用于治療2歲及以上的有癥狀但無(wú)法手術(shù)的NF1患兒。司美替尼成為全球首款應(yīng)用于NF1的靶向藥物[22]。該藥于2023年5月在我國(guó)正式獲批，用于治療3 歲及以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiformneurofibroma，PN）的NF1兒童患者。司美替尼有助于控制腫瘤體積，延緩疾病進(jìn)展，為患者提供了新的治療選擇。

4 肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，是由于銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β（ATPase copper transporting beta，ATP-7B）基因突變而導(dǎo)致銅代謝障礙，大量銅病理性蓄積于肝、腦、角膜等組織和器官，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)及角膜色素環(huán)等一系列表現(xiàn)[23]。肝豆?fàn)詈俗冃猿Ｓ趦和诤颓嗄昶诎l(fā)病，以肝病癥狀起病者平均年齡為11歲，以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡為19歲[24]。如果不及時(shí)進(jìn)行治療，可能會(huì)產(chǎn)生致命的危害，但幸運(yùn)的是，從發(fā)現(xiàn)該病不到50年的時(shí)間里，肝豆?fàn)詈俗冃猿蔀榈谝粋€(gè)有特定治療方法的慢性遺傳性疾病，早期診斷和早期治療，使得大多數(shù)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哳A(yù)后良好[25]。

目前肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委熕幬镏饕譃閮纱箢悾皇谴龠M(jìn)尿銅排泄的藥物，為銅絡(luò)合劑，首選藥物為D-青霉胺；二是減少銅吸收的藥物，首選藥物為鋅制劑。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的孤兒藥物有四鹽酸鹽曲恩?。–uprior）和VTX-801。Cuprior是一種銅螯合劑，主要作用是促進(jìn)腎臟銅的排泄，于2022年被FDA批準(zhǔn)用于一些對(duì)D-青霉胺不耐受的患者，對(duì)于伴有脾腫大的嚴(yán)重血小板減少或中性粒細(xì)胞減少的WD患者可能更適合使用。相比于D-青霉胺，Cuprior具有更少的副作用，并且現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，Cuprior 對(duì)兒童患者也是安全有效的，因此Cuprior正逐漸成為肝豆?fàn)詈俗冃缘氖走x一線治療藥物[26]。VTX-801是一種新型的、攜帶功能性ATP-7B基因的重組腺相關(guān)病毒（rAAV）的研究性基因治療載體。目的是通過(guò)外源性導(dǎo)入銅轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，增加體內(nèi)ATP7B的含量，從而恢復(fù)人體銅穩(wěn)態(tài)、逆轉(zhuǎn)肝臟病理并減少銅的病理性蓄積。VTX-801已被FDA和EC授予“孤兒藥”稱號(hào)，用于治療肝豆?fàn)詈俗冃?，并?021年授予快速通道資格。目前該藥還處于臨床試驗(yàn)階段，期待這一藥物能取得良好的治療效果，早日上市，為患有肝豆?fàn)詈俗冃缘幕颊咛峁┬碌闹委熯x擇[27]。

5 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（duchenne muscular dystrophy，DMD）也稱假性肥大型肌肉萎縮癥，是一種由抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致的X-連鎖隱性遺傳性病[28]。該病起病隱匿，好發(fā)于3～5歲男性兒童，女性患者極少，大多數(shù)為致病基因攜帶者。DMD早期多表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，易跌倒，逐漸出現(xiàn)爬樓費(fèi)力和坐、起困難，最終累及呼吸肌及心肌導(dǎo)致死亡。目前DMD的治療方案主要是多學(xué)科綜合治療，旨在緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。隨著科研技術(shù)的發(fā)展，新的治療方法也在不斷取得突破，如：終止密碼子通讀、基因替代、外顯子跳躍等[29]。

目前在全球范圍內(nèi)，已有7款藥物獲得了FDA和EMA批準(zhǔn)治療DMD。Ataluren可以阻止終止密碼子的信號(hào)識(shí)別，從而繼續(xù)翻譯，表達(dá)出具有功能的抗肌萎縮蛋白[30]，因此Ataluren 只適用于具有無(wú)義突變的個(gè)體。Eteplirsen、Viltolarsen、Golodirsen和Casimersen都是通過(guò)靶向致病基因的外顯子，誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄時(shí)跳過(guò)發(fā)生突變的外顯子，使患者體內(nèi)抗肌萎縮蛋白得以生成，從而改善癥狀，延緩病程進(jìn)展[31-34]。Eteplirsen適合用于第51號(hào)外顯子突變的DMD患者[31]，Viltolarsen和Golodirsen適合用于第53號(hào)外顯子突變的DMD患者[32-33]。Casimersen在2021年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于第45號(hào)外顯子突變的DMD患者[34]。此外，外顯子跳躍療法也具有一定的局限性，如轉(zhuǎn)導(dǎo)不足，轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低下，組織攝入不穩(wěn)定等一系列問(wèn)題[35]。Elevidys于2023年被批準(zhǔn)用于治療所有類型的DMD兒童患者，是基于腺病毒的重組基因替代療法，外源性的插入功能性DMD基因，從而彌補(bǔ)患者表達(dá)抗肌萎縮蛋白的功能[36]，是首個(gè)治療DMD兒童患者的一次性基因療法。Vamorolone是一種新型的解離性類固醇藥物，能夠選擇性地激活類固醇相關(guān)信號(hào)通路，減少類固醇藥物的不良反應(yīng)，如生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、骨代謝的降低等。臨床研究結(jié)果顯示，Vamorolone 可以保護(hù)患者肌肉功能，延長(zhǎng)行走時(shí)間。Vamorolone于2023年10月被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲及以上的DMD患者[37]，是DMD治療領(lǐng)域重要的里程碑。

6 總結(jié)與展望

神經(jīng)系統(tǒng)的孤兒藥還有很多，例如：治療偏頭痛的3種降鈣素基因相關(guān)肽拮抗劑，治療亨廷頓舞蹈癥的丁苯那嗪片，治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的醋酸格拉替雷注射液，治療抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的全身型重癥肌無(wú)力的Zilucoplan，以及治療肌萎縮型脊髓側(cè)索硬化癥的苯丁酸鈉-熊去氧膽酰牛磺酸。由于篇幅有限，在此就不進(jìn)行詳細(xì)的闡述。

在過(guò)去的幾十年中，各國(guó)鼓勵(lì)孤兒藥的研發(fā)，立法提供監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)激勵(lì)措施，促使孤兒藥的數(shù)量顯著增加。傳統(tǒng)上，制藥行業(yè)一直專注于小分子藥物，隨著科研技術(shù)的發(fā)展，靶向治療藥物也逐漸成為可能，包括基于蛋白質(zhì)的治療方法（蛋白質(zhì)、肽和抗體）、反義寡核苷酸、小干擾RNA，以及基因和細(xì)胞療法[38]。新藥的研發(fā)難度巨大，但隨著公眾對(duì)罕見(jiàn)病認(rèn)識(shí)的不斷提高，激勵(lì)性政策的出臺(tái)和研究投入的增加，孤兒藥的研發(fā)也在迅速發(fā)展[14]，這給罕見(jiàn)病患者提供更好的藥物保障帶來(lái)了希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Gong SW，Wang YX，Pan XY，et al. The availability and affordabilityof orphan drugs for rare diseases in China[J]. Orphanet J Rare Dis，2016，11：20．

[2] Wu XF，Xu W，Yu MY，et al. Clinical trials of orphan drugs inChina over the decade 2012-2022：opportunities and challenges[J].Pharmacol Res，2022，182：106349．

[3] 胡善聯(lián). 國(guó)內(nèi)外罕見(jiàn)病的保障政策研究[J]. 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究，2018（5）：3-5．

Hu SL. Research on the health security policy of rare diseases at homeand abroad[J]. Health Econ Res，2018（5）：3-5．

[4] Attwood MM，Rask-Andersen M，Schi?th HB. Orphan drugs andtheir impact on pharmaceutical development[J]. Trends Pharmacol Sci，2018，39（6）：525-535．

[5] Pogue RE，Cavalcanti DP，Shanker S，et al. Rare genetic diseases：update on diagnosis，treatment and online resources[J]. Drug Discov Today，2018，23（1）：187-195．

[6] Boziki M，Sintila SA，Ioannidis P，et al. Biomarkers in rare demyelinatingdisease of the central nervous system[J]. Int J Mol Sci，2020，21（21）：8409．

[7] Ogino S，Wilson RB. Genetic testing and risk assessment for spinalmuscular atrophy（ SMA）[J]. Hum Genet，2002，111（6）：477-500．

[8] Glascock J，Lenz M，Hobby K，et al. Cure SMA and our patientcommunity celebrate the first approved drug for SMA[J]. Gene Ther，2017，24（9）：498-500．

[9] Reilly A，Chehade L，Kothary R. Curing SMA：are we there yet？[J].Gene Ther，2023，30（1-2）：8-17．

[10] Nishio H，Niba ETE，Saito T，et al. Spinal muscular atrophy：thepast，present，and future of diagnosis and treatment[J]. Int J Mol Sci，2023，24（15）：11939．

[11] 王蒙蒙，趙忠新，吳惠涓. 發(fā)作性睡病臨床表現(xiàn)與治療研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2021，26（5）：491-496．

Wang MM，Zhao ZX，Wu HJ. Progresses in clinical manifestations andtreatments of narcolepsy[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther，2021，26（5）：491-496．

[12] 劉 萍，盧光照，魯 瑩，等. 莫達(dá)非尼的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué)，2020，18（11）：1869-1874．

Liu P，Lu GZ，Lu Y，et al. Clinical application，mechanism and adversereactions of modafinil[J]. Cent South Pharm，2020，18（11）：1869-1874．

[13] Syed YY. Pitolisant：first global approval[J]. Drugs，2016，76（13）：1313-1318．

[14] Zhao ZY，Pei ZY，Hu AX，et al. Analysis of incentive policies andinitiatives on orphan drug development in China：challenges，reformsand implications[J]. Orphanet J Rare Dis，2023，18（1）：220．

[15] Lamb YN. Pitolisant：a review in narcolepsy with or without cataplexy[J]. CNS Drugs，2020，34（2）：207-218．

[16] 羥丁酸鈉口服溶液獲FDA許可用于猝倒癥[J]. 中國(guó)新藥雜志，2002，11（12）：946．

Sodium hydroxybutyrate oral solution is approved by FDA for cataplexy[J]. Chin N Drugs J，2002，11（12）：946．

[17] Bassetti CLA，Adamantidis A，Burdakov D，et al. Narcolepsy -clinical spectrum，aetiopathophysiology，diagnosis and treatment[J]. NatRev Neurol，2019，15（9）：519-539．

[18] 劉昳聰，張海英. 治療白天過(guò)度嗜睡藥物solriamfetol的藥理作用與臨床評(píng)價(jià)[J]. 臨床藥物治療雜志，2020，18（9）：6-9．

Liu YC，Zhang HY. Pharmacology and clinical evaluation of solriamfetol—a treatment for excessive daytime sleepiness[J]. Clin Med J，2020，18（9）：6-9．

[19] 王亞明，于 新，田增民，等. 神經(jīng)纖維瘤病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)和治療（附14例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）[J]. 中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2007，7（4）：315-321．

Wang YM，Yu X，Tian ZM，et al. The clinical manifestation and treatmentof neurofibromatosis in central nervous system：14 cases reportand literature review[J]. Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2007，7（4）：315-321．

[20] Ly KI，Blakeley JO. The diagnosis and management of neurofibromatosistype 1[J]. Med Clin North Am，2019，103（6）：1035-1054．

[21] 郭雅欣，王鶴曉，齊瑞群，等. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病治療新時(shí)代：司美替尼應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2022，36（12）：1344-1349．

Guo YX，Wang HX，Qi RQ，et al. A new era：treatment of neurofibromatosistype 1—progress in the application of selumetinib[J]. Chin J Dermatovenereology，2022，36（12）：1344-1349．

[22] Markham A，Keam SJ. Selumetinib：first approval[J]. Drugs，2020，80（9）：931-937．

[23] Cz?onkowska A，Litwin T，Dusek P，et al. Wilson disease[J]. NatRev Dis Primers，2018，4（1）：21．

[24] Fernando M，van Mourik I，Wassmer E，et al. Wilson disease inchildren and adolescents[J]. Arch Dis Child，2020，105（5）：499-505．

[25] Sánchez-Monteagudo A，Ripollés E，Berenguer M，et al. Wilson'sdisease：facing the challenge of diagnosing a rare disease[J]. Biomedicines，2021，9（9）：1100．

[26] Mayr T，F(xiàn)erenci P，Weiler M，et al. Optimized trientinedihydrochloridetherapy in pediatric patients with Wilson disease：isweight-based dosing justified？[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2021，72（1）：115-122．

[27] Murillo O，Collantes M，Gazquez C，et al. High value of 64Cu as atool to evaluate the restoration of physiological copper excretion aftergene therapy in Wilson's disease[J]. Mol Ther Methods Clin Dev，2022，26：98-106．

[28] Sheikh O，Yokota T. Developing DMD therapeutics：a review ofthe effectiveness of small molecules，stop-codon readthrough，dystrophingene replacement，and exon-skipping therapies[J]. Expert Opin InvestigDrugs，2021，30（2）：167-176．

[29] Patterson G，Conner H，Groneman M，et al. Duchenne musculardystrophy：current treatment and emerging exon skipping and genetherapy approach[J]. Eur J Pharmacol，2023，947：175675．

[30] Mercuri E，Muntoni F，Osorio AN，et al. Safety and effectivenessof ataluren：comparison of results from the STRIDE Registry andCINRG DMD Natural History Study[J]. J Comp Eff Res，2020，9（5）：341-360．

[31] Syed YY. Eteplirsen：first global approval[J]. Drugs，2016，76（17）：1699-1704．

[32] Dhillon S. Viltolarsen：first approval[J]. Drugs，2020，80（10）：1027-1031．

[33] Heo YA. Golodirsen：first approval[J]. Drugs，2020，80（3）：329-333．

[34] Shirley M. Casimersen：first approval[J]. Drugs，2021，81（7）：875-879．

[35] 紀(jì) 偉，田國(guó)力，王燕敏. 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因治療新進(jìn)展[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2021，29（3）：207-210．

Ji W，Tian GL，Wang YM. New advances in gene therapy for Duchennemuscular dystrophy[J]. Pharm Clin Res，2021，29（3）：207-210．

[36] Hoy SM. Delandistrogene moxeparvovec：first approval[J]. Drugs，2023，83（14）：1323-1329．

[37] Keam SJ. Vamorolone：first approval[J]. Drugs，2024，84（1）：111-117．

[38] Tambuyzer E，Vandendriessche B，Austin CP，et al. Therapies forrare diseases：therapeutic modalities，progress and challenges ahead[J].Nat Rev Drug Discov，2020，19（2）：93-111．

（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：82371416）；河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：H2023206297）。