【摘 要】放射治療在控制頭頸部腫瘤提高患者生存率的同時，對周圍正常腦組織也造成不同程度的損傷，引起放射性腦壞死和認知功能下降，其發(fā)生率最高可達90%，嚴重影響患者的生活質量。研究人員近年來在多個層面上對放射性腦損傷的潛在病因進行了探索，通過篩查和鑒定不同干預靶點，為預防和治療放射性損傷提供了新的策略。本文對放射性腦損傷的發(fā)生發(fā)展機制進行了綜述，并回顧了現(xiàn)有的藥物及非藥物干預手段，提出了目前該領域面臨的挑戰(zhàn)及未來的研究方向。

【關鍵詞】放射性腦損傷；發(fā)病機制；治療策略

【中圖分類號】R651.1+5 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-01-30

放射治療是頭頸部原發(fā)及轉移腫瘤的最重要、最常見的治療方法之一。然而，放療在控制腫瘤的同時，不可避免地損傷周圍的正常腦組織，造成放射性腦損傷（radiationinducedbrain injury，RIBI）。據(jù)統(tǒng)計，在超過6個月生存期的腦部腫瘤患者中有50%～90%的患者出現(xiàn)放射性腦損傷[1]。放射性腦損傷起病隱匿，多于放療后復查或者急性癥狀發(fā)作而確診，一旦確診則進行性加重，早期可表現(xiàn)為疲倦、頭暈、頭痛等癥狀，大多可逆，后期出現(xiàn)癲癇發(fā)作、記憶力減退、精神行為異常，甚至形成腦疝最終導致患者死亡，嚴重損害患者生存質量，給社會和家庭帶來沉重負擔。

放射性腦損傷病理表現(xiàn)為纖維素性壞死、透明化、毛細血管擴張充血、微血栓形成、炎性細胞浸潤和局灶性血管周圍淋巴細胞聚集[2]，作者團隊采集放射性腦損傷患者顳葉病灶手術切除標本蘇木素伊紅染色圖片見圖1。目前診斷主要依賴于頭顱影像學，表現(xiàn)為照射野腦白質內出現(xiàn)“指狀”分布的水腫，部分病灶增強掃描可見強化，呈現(xiàn)花環(huán)樣、泥沙樣或地圖樣，部分患者的壞死病灶會逐漸囊性變而急劇擴大，作者團隊采集案例見圖2。

1 臨床前研究

放射性腦損傷的發(fā)生機制尚不明確，目前主要考慮為以下4種學說：射線直接導致細胞DNA損傷、血管損傷、免疫炎性損傷、神經再生障礙，作者團隊通過biorender繪制放射性腦損傷的發(fā)病機制見圖3。

1.1 射線直接導致細胞DNA損傷

電離輻射通過直接和間接途徑誘導DNA損傷。直接途徑是指DNA通過輻射能量電離，間接途徑是指水分子在輻射分解后產生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）[3]。后一途徑可通過多種機制誘導DNA損傷，包括堿基損傷和釋放、解聚、交聯(lián)和斷鏈[4]。體外實驗表明，DNA損傷可導致永久性細胞周期阻滯，出現(xiàn)細胞衰老[5]。輻射也可導致p53介導的細胞凋亡，從而消除嚴重受損的細胞[6-8]。DNA損傷反應可觸發(fā)先天和適應性免疫調節(jié)[9]，引發(fā)炎癥反應，可能損害周圍組織。值得注意的是，DNA損傷不僅發(fā)生在細胞核中，也發(fā)生于線粒體中，并且線粒體DNA比核DNA更容易受到損傷[10]。

1.2 血管損傷

微血管損傷是指在輻射后的一段時間內（從數(shù)小時到數(shù)月至數(shù)年），出現(xiàn)毛細血管的病理改變，包括擴張、塌陷以及血管壁增厚和透明化。最初認為該現(xiàn)象是由于血管內皮細胞的凋亡引起的。然而，通過系統(tǒng)性的研究發(fā)現(xiàn)，在內皮細胞尚未發(fā)生結構損傷時，周細胞上的特異性標志物血小板衍生生長因子受體B（platelet derived growth factor receptorbeta，PDGFRβ）明顯下調，從而介導血腦屏障（blood brainbarrier，BBB）破壞，參與放射后神經病理損傷和認知功能下降[11]。此外，顱腦輻射還會導致小動脈的串珠樣改變和收縮環(huán)形成，引起功能改變，包括灌注不足、血管脈動減弱以及對某些血管舒張藥物如尼莫地平的反應降低[12]。

1.3 膠質細胞損傷

1.3.1 小膠質細胞損傷

輻射后小膠質細胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，表現(xiàn)為胞體變大、突起變短、吞噬能力增強，介導放射性腦損傷的發(fā)病過程。除了形態(tài)改變外，線粒體呼吸也在小膠質細胞中增強，導致ROS的產生增加[1， 13]。過量的ROS不僅會對鄰近組織造成結構性損傷，而且還會作為第二信使進一步促進小膠質細胞的激活?；罨男∧z質細胞還可釋放大量炎癥介質如CC趨化因子配體2（chemokine C-C motif，CCL2）及CCL8吸引外周CD8+ T細胞中樞浸潤并損傷神經元[14]，而受損傷的神經元中高遷移率族蛋白1（high mobilitygroup protein 1，HMGB1）發(fā)生核易位并釋放，可反過來促使小膠質細胞持續(xù)活化及產生炎癥因子，形成惡性損傷環(huán)路[15]，這是早發(fā)性和晚發(fā)性放射性腦損傷中包括認知功能等臨床癥狀及病灶不可逆轉惡化的基礎。

1.3.2 少突膠質細胞損傷

白質病變被認為是導致進行性認知功能下降的主要因素，這種認知功能下降通常在腦部照射后約1年出現(xiàn)。少突膠質細胞圍繞軸突形成的髓鞘是中樞神經系統(tǒng)白質的重要成分。研究表明，嚙齒動物全腦照射后數(shù)小時以內，少突膠質細胞的數(shù)量會明顯下降，少突膠質細胞前體細胞的再生能力全部丟失，最終導致少突膠質細胞更新失敗引起認知功能下降[16]。

1.3.3 星形膠質細胞損傷

星形膠質細胞約占腦內膠質細胞總數(shù)的約50%，被認為是一種具有高度異質性的細胞，具有多種功能，包括保障血腦屏障的完整性，向神經組織提供營養(yǎng)支持，調節(jié)細胞外離子平衡，并在腦和脊髓外傷后的神經修復和膠質瘢痕形成過程中發(fā)揮作用[17]。顱腦接受照射后，星形膠質細胞增生并高表達炎癥因子。除此之外，這些反應性星形膠質細胞還會產生血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）和低氧誘導因子1α（hypoxiainduciblefactor 1α，HIF-1α），HIF-1α 也會上調VEGF 的表達，進一步加重BBB的損傷，導致功能失調。

1.3.4 神經再生障礙

輻射暴露不僅可以減弱神經祖細胞的增殖并誘導其凋亡，還可改變神經干細胞的命運。血管損傷和免疫炎癥也形成了一個不利于神經祖細胞向成熟神經元分化的環(huán)境，使得在受照射的海馬區(qū)中移植未照射的神經前體細胞無法分化為神經元，引起神經修復障礙[18-19]。

在上述潛在機制研究的基礎上，研究人員在動物模型上初步分析了部分干預的靶點的治療效果（表1），但距離臨床轉化的尚有比較大的距離。

2 臨床治療

2.1 觀察

Wang YX等[33]描述了124 例因鼻咽癌接受放射治療并在顳葉出現(xiàn)影像學改變的患者的動態(tài)隨訪結果，發(fā)現(xiàn)所有超過 2 cm大小的造影劑增強病灶都出現(xiàn)了壞死，3 cm或更大的病灶形成了邊緣強化的壞死腫塊。腦白質病變（whitematter lesions，WMLs）是唯一單獨出現(xiàn)的病變，增強病變總是伴有WML，而囊性變總是伴有WMLs和增強病變，囊性變的出現(xiàn)會明顯晚于WMLs和造影劑增強病變。其中28%的WMLs、39%的增強病變和7%的囊性變會自行消退。由于放射性腦損傷并不是絕對無癥狀和進展性的，因此認為部分病例可進行密切觀察而不需要特別的處理，尤其是病變較小且位于非功能區(qū)的病例。但也有研究表明，首次確診放射性腦損傷后3個月內啟動的早期治療可降低患者52%的全因死亡風險，亞組分析顯示不論在確診時是否出現(xiàn)神經系統(tǒng)損傷癥狀，早期治療放射性腦損傷的生存獲益沒有差別。該研究為放射性腦損傷最佳治療時機選擇提供了高級別循證醫(yī)學證據(jù)[34]。

2.2 免疫調節(jié)：皮質類固醇

對于有癥狀的放射性腦損傷患者，皮質類固醇通常是一線治療藥物，因為它能有效減輕與腦水腫相關的癥狀，還能抑制輻射損傷中的促炎癥級聯(lián)反應[35]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，皮質類固醇中小劑量治療方案（甲潑尼龍以靜脈輸注形式進行治療，連續(xù)5 d每天給予1 mg/kg，然后連續(xù)5 d每天給予40 mg，接著口服強的松每天30 mg，并逐漸減量5 mg/周，維持劑量為每天10 mg，持續(xù)3個月）與沖擊方案（甲潑尼龍以靜脈輸注形式進行治療，連續(xù)3 d 每天給予500 mg，接著連續(xù)4 d 每天給予80 mg，再連續(xù)4 d 每天給予40 mg，然后口服強的松每天30 mg，并逐漸減量5 mg/周，維持劑量為每天10 mg，持續(xù)3個月）在影像學反應率、臨床癥狀或認知功能的變化等方面沒有明顯的差異，后者繼發(fā)感染的發(fā)生率更高[36]。因此，需要根據(jù)患者具體病情對皮質類固醇方案進行調整，患者的影像學特征可能做作為臨床上激素療效的關鍵預測因子[37]。

2.3 血腦屏障修復

2.3.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體，它能夠阻斷VEGF結合到內皮細胞表面受體，從而減輕血管的通透性，促進血管的正?；６囗椗R床研究一致認為，放射性腦損傷患者經過貝伐珠單抗治療后行頭顱磁共振檢查發(fā)現(xiàn)水腫明顯減退（圖4，患者男，31歲），而且這種反應可能與癥狀或功能改善有關[38-45]。對于影像學T2flair明顯高信號且不存在出血、囊性變的患者推薦使用貝伐珠單抗靜脈滴注。貝伐珠單抗治療可修復血腦屏障，可能減少抗原泄漏和免疫細胞（包括中性粒細胞和淋巴細胞）的浸潤?；€中性粒/淋巴細胞比率（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）較低的患者往往對貝伐珠單抗治療療效更佳，NLR、放療與腦壞死診斷的間隔時間、診斷腦壞死與貝伐珠單抗治療之間的時間間隔是預測貝伐珠單抗治療效果的可靠因子[46]。

2.3.2 阿帕替尼

阿帕替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性抑制VEGF受體2。1項2期單臂前瞻性研究通過入組36例放射性腦損傷患者，采用了Simon 極小極大兩階段設計的方法（19例入組1期，17例入組2期），進行了口服阿帕替尼（250 mg，1次/d，共4周）療效和安全性評估。在總體臨床療效評估中，22例（61.1%）在第4周腦水腫體積減少≥25%。31例腦壞死病變中，19例（61.3%）顯示腦壞死病灶體積減小。最常見的1～2級不良事件是手足綜合征、疲勞和高血壓，沒有與治療相關的4～5級毒性反應。該項研究提示口服阿帕替尼治療放射性腦損傷的療效和耐受性均良好，為放射性腦損傷患者提供新的治療選擇[47]。

2.3.3 沙利度胺

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，最早廣泛使用為止嘔和鎮(zhèn)靜藥物，但由于致畸作用，該藥物被撤出市場。最近的研究表明沙利度胺可增強血管壁完整性，在治療胃腸道出血、遺傳性出血性毛細血管擴張癥和腦動靜脈畸形方面具有較好效果。1項Ⅱ期、單臂前瞻性試驗通過入組58例對貝伐單抗和皮質類固醇療效不佳或有禁忌證的放射性腦損傷患者，采用simon二階段設計方法，結果顯示經沙利度胺治療15周后，27例患者腦水腫體積減小≥25%，總有效率為46.6%（95%CI=33.3%～60.1%）。此外，通過正常組織的晚期影響主觀、客觀、管理、分析（late effects normal tissue taskforce-subjective，objective，management and analytic，LENT/SOMA）量表評估顯示，與基線相比，43.1%患者有臨床癥狀的改善；根據(jù)蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assess‐ment，MoCA）量表評估，62.1%患者有認知評分的提升。研究中未出現(xiàn)3級及以上的不良事件，表明沙利度胺對放射性腦損傷的治療是有效且安全[11]。

2.3.4 自由基清除劑

2.3.4.1 依達拉奉

依達拉奉是一種神經保護藥，它能夠通過螯合自由基產生巰基，進一步可分解為二價鐵離子和丙酮酸，從而發(fā)揮清除氧自由基的作用。同時，它還可以抑制炎癥反應，并促進神經細胞修復的作用。臨床上常用于缺血缺氧性腦血管病的急性治療。一項2期臨床試驗納入137例放射性腦壞死患者，這些患者接受了常規(guī)類固醇治療，并被隨機分為對照組和依達拉奉組（靜脈注射30 mg，2次/d，連續(xù)使用2周）。3個月后，根據(jù) T2加權圖像估算的水腫體積顯示，55.6%的依達拉奉治療患者的水腫程度減少≥25%，明顯高于對照組（35.4%，P=0.025）。根據(jù)LENT/SOMA 量表評估，61.1%接受依達拉奉治療的患者的神經癥狀和體征有所改善，而對照組的這一比例為38.5%（P=0.006）[48]。

2.3.4.2 維生素E

維生素E又稱為生育酚，是一種重要的抗氧化劑，能夠中和自由基。11項前瞻性非隨機研究納入至少5年無腫瘤復發(fā)證據(jù)的放射性腦壞死患者，每天2次口服1 000 IU的維生素E，持續(xù)1年[49]。研究發(fā)現(xiàn)，與未接受積極治療的對照組相比，接受維生素E治療的患者總體認知功能、語言功能均有明顯改善。

2.3.5 神經元保護

2.3.5.1 美金剛

美金剛是一種興奮性氨基酸受體拮抗劑[50]，臨床上常用于治療中重度阿爾茨海默病。為了明確美金剛對全腦放射治療后患者認知功能是否同樣具有保護作用，美國放療腫瘤學組納入了508例成年腦轉移患者，并將它們隨機分為安慰劑組和美金剛組（20 mg/d）。在放療后3 d內開始治療，持續(xù)24周，進行了認知功能的系列標準化測試。初步結果表明，美金剛的耐受性良好，與安慰劑相比無明顯毒副作用。雖然 24 周時延遲回憶這一主要終點有小幅度下降，但缺乏統(tǒng)計學意義，可能由于入組患者過少。總的來說，接受美金剛治療的患者隨著時間的推移認知功能會更好，美金剛會延緩認知功能下降的速度，并降低全腦放射治療的患者在記憶力、執(zhí)行功能和處理速度方面下降的程度[51]。

2.3.5.2 多奈哌齊

多奈哌齊是一種可逆的膽堿酯酶抑制劑，也常用于改善阿爾茨海默病的認知功能[52]。1項Ⅲ期試驗納入了接受局部或全腦放射治療的患者并將他們分為安慰劑組和多奈哌齊治療組（安慰劑及多奈哌齊均為5 mg/d，6周；10 mg/d，18周），結果顯示，治療24周后，各組之間的認知綜合評分（注意力、執(zhí)行功能、運動速度和靈活性）無明顯差異（P=0.480），但多奈哌齊組在記憶力（識別力，P=0.027；辨別力，P=0.007）以及運動速度和靈巧性（P=0.016）方面明顯改善。在認知綜合能力（P=0.010）、延遲回憶能力（P=0.004）、注意力（P=0.010）、視覺運動技能（P=0.020）及運動速度和靈巧性（Plt;0.001）方面，發(fā)現(xiàn)治療前認知功能與治療之間存在明顯的交互作用，多奈哌齊對在研究治療前認知能力受損較嚴重的人的獲益更大[53]。

2.3.5.3 二甲雙胍

二甲雙胍是一種成熟的口服降糖藥，動物實驗表明，全身給藥二甲雙胍可激活非典型蛋白激酶C（atypical protein kinase C，aPKC）-CREB 結合蛋白（CREBbindingprotein，CBP）通路，從而增加神經發(fā)生，改善空間記憶，促進感覺運動和認知功能恢復[54]。Ayoub R等[54]在接受過頭顱放射治療的小兒腦腫瘤幸存者中開展了一項雙盲、安慰劑對照交叉試驗（NCT02040376）。該試驗以安全性、可行性、認知測試以及白質和海馬體的磁共振成像測量為終點進行評估。24例參與者同意并被隨機分配完成為期12周的二甲雙胍（A）和安慰劑（B）治療周期（在每個治療周期的第1周，每天口服500 mg/m2 的二甲雙胍或安慰劑；從第2 周開始，劑量增加到每天1 000 mg/m2，并持續(xù)12周周期的剩余時間），治療順序為AB 或BA，交叉治療時有10周的洗脫期。研究沒有發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍相關的臨床安全問題和嚴重不良事件。通過線性混合模型分析發(fā)現(xiàn)所有認知結果都出現(xiàn)了序列效應（sequence effects）。對于在第1周期中擁有完整數(shù)據(jù)的參與者，二甲雙胍在陳述性記憶和工作記憶測試中的表現(xiàn)優(yōu)于安慰劑。該研究表明，在小兒腦腫瘤長期幸存者中開展二甲雙胍對認知和大腦結構影響的臨床試驗是可行的，而且二甲雙胍在這一人群中的使用是安全和可耐受的。該項試點試驗并不是為了測試二甲雙胍對認知恢復和大腦生長的療效，但初步結果令人鼓舞，值得在大型多中心Ⅲ期試驗中進一步研究。

2.3.6 高壓氧治療

高壓氧是在超過一個大氣壓的環(huán)境中呼吸純氧氣來促進神經細胞的損傷修復。雖然一些腦放射性壞死患者嘗試了高壓氧療法，但支持其使用的數(shù)據(jù)有限，僅有少量回顧性病例報告和病例對照[55]。1項前瞻性單臂研究正在評估針對腦放射性壞死的高壓氧療法（NCT02714465），研究對象為10～75歲，在放射治療后出現(xiàn)放射性壞死臨床和影像學病灶的患者。在這項試驗中，如果患者在前24次治療后影像學上有改善，他們將最多接受40次高壓氧治療，但該臨床研究結果尚未報道。

2.3.7 手術治療

雖然臨床上經常使用手術切除來治療進行性放射性壞死，但目前還沒有前瞻性試驗報告手術治療腦放射性壞死的療效。1項回顧性研究分析了24例鼻咽癌放療后因顳葉放射性腦壞死且存在明顯占位效應的患者（16例單側和8例雙側，年齡在39～69歲；23例患者的鼻咽癌處于緩解期），他們接受開顱和顳葉增強病灶切除術并接受系列影像學檢查動態(tài)隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，腦水腫在術后很快消退。復發(fā)率和再次手術率分別為6.3%和3.1%。無手術相關死亡病例。中位生存期為72個月，67%的患者在最后一次隨訪時卡諾夫斯基表現(xiàn)量表評分（Karnofsky performancescale score）大于或等于70%[56]。另外1項回顧性研究分析了曾因腦轉移而接受立體定向放射外科治療（sterotactic radiosurgery，SRS）15例疑似放射性壞死病變患者的手術治療結果。手術后，除1例患者外，所有患者的神經功能均得到改善，未出現(xiàn)并發(fā)癥。所有患者的腦水腫都有所改善，可以減少甚至暫停皮質類固醇治療。經組織學鑒定，7例患者為單純放射性腦壞死；另外8例患者為放射性腦壞死合并腫瘤復發(fā)?？偵嫫诘闹形粩?shù)為19個月[57]。因此，對于有癥狀并且有中線移位的放射性腦損傷患者，積極的手術治療可能緩解占位效應和腦水腫，提高整體生活質量，避免長期接受皮質類固醇治療。

3 總結與展望

由于立體定向放射手術的廣泛應用和復發(fā)后再照射的增加，放射性腦損傷的發(fā)病率明顯上升，但在診斷這種復雜的腦損傷方面仍然存在重大挑戰(zhàn)。此外，目前針對放射性腦損傷雖有更多的治療選擇，尤其是貝伐株單抗效果特別明顯，但仍需要更多的研究進一步明確以下幾個問題：①確定哪些接受放射治療的患者有發(fā)生腦損傷的風險以及如何將這些風險降到最低；②通過影像學、血液檢查或其他非侵入性技術更準確地診斷放射性腦損傷并進行療效監(jiān)測或預后評估；③明確治療時機，是否需要在神經癥狀和體征發(fā)生發(fā)展之前迅速治療這些患者。充分利用臨床資源優(yōu)勢，明確放射性腦損傷的流行病學特征，挖掘其危險因素，進一步篩選高靈敏度及強特異性的生物影像學標志物并建立早期診斷預警預報系統(tǒng)，實現(xiàn)早診早治勢在必行；另一方面，通過隊列篩選出差異分子探索發(fā)病機制，并開發(fā)出針對藥物和非藥物干預手段，通過臨床驗證其有效性及安全性，是當前亟須解決的重要問題。

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（責任編輯：曾 玲）

基金項目：國家杰出青年科學基金資助項目（編號：81925031）；國家自然科學基金重點資助項目（編號：82330099）；國家自然科學基金青年基金資助項目（編號：82304067）。