【摘 要】抑郁癥（major depression disorder，MDD）是一種常見(jiàn)的精神障礙，嚴(yán)重困擾患者并影響其生活質(zhì)量，并對(duì)社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。藥物治療作為抑郁癥的主要治療手段，在抑郁癥治療中發(fā)揮著重要作用，隨著對(duì)抑郁癥研究的深入，抗抑郁藥物的類型與治療理念也在不斷發(fā)展?，F(xiàn)基于國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)及研究資料，對(duì)抑郁癥藥物治療的進(jìn)展進(jìn)行論述。

【關(guān)鍵詞】抑郁癥；藥物治療；抗抑郁藥物

【中圖分類號(hào)】R74 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-30

抑郁癥（major depression disorder，MDD）指各種原因引起的以顯著而持久的心境低落為主要臨床癥狀的一類心境障礙。臨床上主要表現(xiàn)以情緒低落，興趣減退，快感缺失為核心癥狀，可伴隨多種其他癥狀，部分患者會(huì)出現(xiàn)明顯的焦慮、運(yùn)動(dòng)性激越、木僵、幻覺(jué)及妄想等精神病性癥狀，甚至自傷自殺等不良后果[1]。作為最常見(jiàn)的精神障礙之一，抑郁癥的全球患病率為4.4%[2]，已經(jīng)成為中國(guó)導(dǎo)致傷殘調(diào)整生命年的第二大原因[3]。2021年《中國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查》結(jié)果顯示我國(guó)成人抑郁障礙終生患病率為6.8%，其中重性抑郁障礙為3.4%，女性高于男性[4]。抑郁癥患病率高、易復(fù)發(fā)且疾病負(fù)擔(dān)重。據(jù)報(bào)道僅有3.6%的抑郁癥患者接受了專業(yè)的抗抑郁治療[5]。目前藥物治療仍然是抑郁癥的主要治療方法[6]，因此本文就抑郁癥的藥物治療進(jìn)展尤其是新型抗抑郁藥物以及新近治療理念進(jìn)行簡(jiǎn)要的梳理概括，以供臨床參考。

1 抗抑郁藥物治療原則[7]

1.1 單一、足量、足療程用藥

通?？挂钟羲幗ㄗh從小劑量開(kāi)始、單一使用，并強(qiáng)調(diào)足量足療程治療。根據(jù)患者的病情變化和耐受情況，在1～2周內(nèi)逐漸滴定至有效劑量；若治療有效，可維持相同劑量治療4周，再根據(jù)療效和耐受性情況確定是否進(jìn)行劑量調(diào)整。一般藥物治療2～4周開(kāi)始起效，如果使用足量藥物治療4～6周無(wú)效，換用同類其他藥物或作用機(jī)制不同的藥物可能有效。對(duì)于難治性抑郁可以附加鋰鹽、非典型抗精神病藥或三碘甲狀腺原氨酸等作為增效治療。對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的患者，維持期治療結(jié)束后逐漸停藥，但在停藥后的2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)最高，此期間應(yīng)堅(jiān)持隨訪，仔細(xì)觀察停藥反應(yīng)或復(fù)發(fā)跡象。

1.2 個(gè)體化合理用藥

2018 年發(fā)表于《柳葉刀》的1 項(xiàng)涉及21 種抗抑郁藥的meta分析證實(shí)，所有抗抑郁藥物都比安慰劑更有效，但藥物之間的療效存在差異[8]。不同個(gè)體對(duì)藥物的治療反應(yīng)也存在很大差異，制訂治療方案時(shí)應(yīng)考慮患者的性別、年齡、軀體情況、是否存在自殺意念及既往用藥等多方面因素，決定選擇的藥物和劑量。此外，用藥期間對(duì)診斷、癥狀及其特點(diǎn)、患者的主觀感受、依從性、社會(huì)功能及生活條件等進(jìn)行充分評(píng)估，并定期應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查及精神科量化評(píng)估監(jiān)測(cè)藥物的療效及不良反應(yīng)。

2 抗抑郁藥物分類及研發(fā)進(jìn)展

2.1 國(guó)內(nèi)已上市抗抑郁藥物

國(guó)內(nèi)已上市的抗抑郁藥物品類眾多，根據(jù)指南推薦與目前臨床的藥物使用情況，將抗抑郁藥物分為以下3類，具體見(jiàn)表1。

2.1.1 常用新型抗抑郁藥物分類

2.1.1.1 選擇性5‐羥色胺再攝取抑制劑（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs）

SSRIs可選擇性地阻斷突觸前神經(jīng)元鈉/鉀三磷酸腺苷依賴性5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制5-HT再攝取，增加間隙中的5-HT濃度，進(jìn)而發(fā)揮治療效應(yīng)[9]。SSRIs為抑郁癥一線藥物，代表性藥物包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭。眾多RCT研究支持SSRIs治療抑郁癥的療效優(yōu)于安慰劑，長(zhǎng)期服用可預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)，且單獨(dú)使用時(shí)各藥治療效果無(wú)明顯差異[10]。

2.1.1.2 5‐羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）

SNRIs 具有針對(duì)5‐HT和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的雙重藥理機(jī)制，為一線抗抑郁藥物，代表藥物為文拉法辛、度洛西汀和米那普侖。臨床證據(jù)表明其效果與SSRIs相當(dāng)，甚至部分臨床治愈率優(yōu)于SSRIs，但需要注意耐受性及不良反應(yīng)。

2.1.1.3 去甲腎上腺素能和特異性5‐羥色胺能抗抑郁劑（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA）

米氮平作為NaSSA代表性藥物，與SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥療效相當(dāng)且優(yōu)于安慰劑，為一線推薦藥物。

2.1.1.4 去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（norepinephrinedopamine reuptake inhibitor，NDRI）

NDRI 是一種中度NE和相對(duì)弱的多巴胺（dopamine，DA）再攝取抑制劑，主要代表藥物為安非他酮。Meta分析顯示安非他酮治療抑郁癥的療效優(yōu)于安慰劑，與SSRIs相當(dāng)，因其對(duì)性功能的影響小，適用于伴有性功能障礙的抑郁癥患者[11]。

2.1.1.5 其他新型抗抑郁劑

褪黑激素受體MT1和MT2激動(dòng)劑和5-羥色胺受體 5-HT 2C拮抗劑（melatonergic receptoragonist MT1 and MT2 and serotonin 5HT2C receptor antagonist）以阿戈美拉汀為代表，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)生物節(jié)律而起到抗抑郁作用，在療效及預(yù)防復(fù)發(fā)方面優(yōu)于安慰劑，整體療效與SSRIs及SNRIs相當(dāng)[12]。多模式抗抑郁藥物以伏硫西汀為代表，通過(guò)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的5-HT 再攝取，同時(shí)調(diào)節(jié)多種5-HT受體活性而發(fā)揮抗抑郁作用，其療效與SSRIs及SNRIs 相當(dāng)[13]。Meta 分析報(bào)告其常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、頭痛、頭暈和瘙癢[14]。曲唑酮作為一種5-HT受體調(diào)節(jié)劑，主要作用于突觸后的5-HT2A和5-HT2C受體，并輕度抑制突觸前5-HT 再攝取。曲唑酮的抗抑郁效果優(yōu)于安慰劑，遜于SSRIs，作為二線推薦抗抑郁劑[15]。該藥具有明顯的鎮(zhèn)靜作用，可改善睡眠結(jié)構(gòu)。

2.1.2 傳統(tǒng)抗抑郁藥物和其他治療抑郁癥的藥物

三環(huán)類抗抑郁劑（tricyclic antidepressant，TCAs）以丙咪嗪、阿米替林、多塞平等藥物為代表，在伴有焦慮癥狀的重度抑郁癥中療效明確，但臨床應(yīng)用中存在安全性及耐受性問(wèn)題，故推薦為二線用藥。同樣，單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidaseinhibitors，MAOIs）因不良反應(yīng)多、程度重、耐受性差等在臨床中已逐漸被淘汰，不予推薦。氟哌噻噸美利曲辛片常用于對(duì)癥治療某些抑郁、焦慮狀態(tài)。但需要注意該藥存在撤藥反應(yīng)大、易引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，中草藥如圣約翰草提取物、舒肝解郁膠囊及巴戟天寡糖膠囊，因耐受性良好、不良反應(yīng)少見(jiàn)，常用于治療輕中度抑郁癥。

2.1.3 新興型抗抑郁藥物

2.1.3.1 托魯?shù)匚睦ㄐ?/p>

鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍鳛槲覈?guó)首個(gè)自主研發(fā)的抗抑郁藥Ⅰ類創(chuàng)新藥，是唯一已獲批上市的三通道單胺能再攝取抑制劑（triple monoaminergicreuptake inhibitor，TRI），能夠同時(shí)作用于大腦中的5-HT、DA以及NE 3種神經(jīng)遞質(zhì)。TRI的主要優(yōu)勢(shì)在于：①在治療效果方面，3種神經(jīng)遞質(zhì)的相互調(diào)節(jié)效應(yīng)最大化地實(shí)現(xiàn)了不同的抗抑郁效果，并可能降低達(dá)到治療效果所需潛伏期[16]；②在藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)方面，該藥通過(guò)腎臟排泄，對(duì)細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶系無(wú)抑制或誘導(dǎo)作用，藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低，可提高患者的用藥依從性。在早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)3種單胺能神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體具有高親和力，能增加血清催乳素和睪酮濃度，對(duì)快感缺失與性功能障礙具有良好的治療效果[17]。該藥的Ⅱ期與Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在治療更廣泛的抑郁癥靶癥狀方面，托魯?shù)匚睦ㄐ量赡鼙葐瓮ǖ阑螂p通道抗抑郁藥更有價(jià)值；且與其他常見(jiàn)抗抑郁藥物相比，具有相似甚至更高的安全性和耐受性[18-19]。

2.1.3.2 艾司氯胺酮

鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑作用靶點(diǎn)為N-甲基D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，通過(guò)與口服抗抑郁藥聯(lián)合，可緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者的抑郁癥狀[20-21]。該藥采用鼻腔噴霧給藥方式，不僅可以使藥物快速發(fā)揮作用，也可以有效減少肝腎損傷。全球臨床Ⅲ期研究表明，與安慰劑鼻噴霧劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（口服抗抑郁藥）相比，其在首次用藥后24 h即觀察到具有臨床意義和顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑郁癥狀改善，且對(duì)抑郁癥狀的改善獲益在首次給藥后4 h即可觀察到[22]。1項(xiàng)發(fā)表在NEJM 上的Ⅲ期臨床研究報(bào)道，在聯(lián)用SSRIs 與SNRIs 的基礎(chǔ)上，艾司氯胺酮鼻腔噴霧劑相對(duì)于喹硫平在治療預(yù)后差的難治性抑郁癥方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[23]。然而，它也存在諸多爭(zhēng)議，作為氯胺酮的衍生物，其潛在的成癮性受到質(zhì)疑；此外，它具有較明顯的過(guò)度鎮(zhèn)靜和解離癥狀等不良反應(yīng)[24]。因此，對(duì)于不伴自殺意念的抑郁癥患者，不建議將艾司氯胺酮作為標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助藥物。若患者接受其治療，用藥后須密切監(jiān)測(cè)2 h，并且應(yīng)避免駕駛或操作重型機(jī)械。

2.2 其他新興型抗抑郁藥物

2.2.1 Auvelity

作為一種復(fù)方制劑，Auvelity使用了一種以往口服抗抑郁藥未使用過(guò)的NMDA受體拮抗劑右美沙芬，以及安非他酮2種成分。前者是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，同時(shí)也是作用于大腦的sigma-1受體激動(dòng)劑；后者用于防止右美沙芬的降解，提高它在血液中的水平和半衰期。Auvelity 臨床試驗(yàn)中均顯示出明顯優(yōu)于安慰劑的效果[27-28]，可用于治療MDD、阿爾茨海默病的躁動(dòng)以及幫助戒煙，最重要的是，Auvelity是目前唯一一種能在1周內(nèi)快速起效的口服抗抑郁藥[29]。GEMINI Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道，與安慰劑相比Auvelity可快速起效，使用1周后就對(duì)抑郁癥狀有明顯改善，并伴有良好的安全性和耐受性[30]。目前，Auvelity暫未在國(guó)內(nèi)獲批，但NMDA受體拮抗劑的出現(xiàn)讓人類抗抑郁藥物得以延伸至全新的領(lǐng)域，這是一種好的現(xiàn)象。

2.2.2 Zuranolone

Zuranolone是一種神經(jīng)活性類固醇（neuroactivesteroids，NAS），是新一代γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid A，GABAA）受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，同時(shí)靶向突觸和突觸外GABA-A受體，作為甾體類化合物可以直接增強(qiáng)GABA-A受體電流，并且可以促進(jìn)GABAA受體表達(dá)增加，從而增強(qiáng)GABA在腦內(nèi)的作用及下游單胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，最終可以在短時(shí)間內(nèi)改善抑郁及產(chǎn)后抑郁癥狀的功能[31-32]。臨床試驗(yàn)顯示，產(chǎn)后抑郁癥患者在服藥第3天就可出現(xiàn)明顯癥狀改善，而且改善程度至少可以持續(xù)到停藥后4周[33]，目前FDA已批準(zhǔn)其上市用于治療產(chǎn)后抑郁癥。然而，zuranolone對(duì)于成人抑郁癥的適應(yīng)證還處于研究階段，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果及幾項(xiàng)meta分析均表明zuranolone可改善抑郁癥狀[34-35]，但可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，如嗜睡和意識(shí)模糊[36]。該藥的上市為產(chǎn)后抑郁癥的治療提供了一種更快速有效的選擇，可能對(duì)改善母嬰關(guān)系和產(chǎn)婦的情緒健康發(fā)揮作用。

3 抗抑郁治療注意事項(xiàng)

3.1 常見(jiàn)不良反應(yīng)[37]

藥物的不良反應(yīng)會(huì)影響治療的耐受性和依從性，需要在臨床使用中注意觀察并及時(shí)處理。SSRIs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；SNRIs除了SSRIs類似的不良反應(yīng)外，還存在血壓升高、心率加快、口干、多汗和便秘等；米氮平鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加的作用較突出。相比之下，安非他酮與適度的體質(zhì)量減輕有關(guān)，但存在頭疼、震顫和驚厥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用過(guò)高劑量以防止誘發(fā)癲癇發(fā)作。阿戈美拉汀具有潛在肝損害風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)始治療和增加劑量時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能。

3.2 特殊不良反應(yīng)[7]

5-羥色胺綜合征是神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺功能亢進(jìn)引起的一組癥狀和體征，有可能危及生命。通常表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能改變、精神狀態(tài)改變和神經(jīng)肌肉異常的臨床三聯(lián)征。5-羥色胺綜合征發(fā)生率高，但識(shí)別率低，早期識(shí)別與治療極為關(guān)鍵?？挂钟羲幍某匪幘C合征通常在服用一段時(shí)間的藥物停藥或減藥時(shí)發(fā)生，幾乎所有種類的抗抑郁藥都有可能出現(xiàn)，其與使用藥物時(shí)間較長(zhǎng)、藥物半衰期較短有關(guān)。通常表現(xiàn)為流感樣癥狀、精神癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，可能被誤診為病情復(fù)發(fā)。

3.3 特殊人群

3.3.1 兒童青少年抑郁癥

兒童青少年抑郁癥應(yīng)在心理治療無(wú)效的基礎(chǔ)上合并藥物治療，目前SSRIs類藥物對(duì)兒童青少年抑郁癥是首選藥物。舍曲林在國(guó)內(nèi)外均有治療兒童青少年的適應(yīng)證（6歲以上兒童），療效和安全性較為確切；氟西汀和艾司西酞普蘭也因其療效和安全性得到證實(shí)，在國(guó)外作為兒童青少年抑郁癥的一線用藥[38-40]。此外，環(huán)境因素，如壓力、社交和生活環(huán)境等，都可能在調(diào)節(jié)SSRIs的影響中發(fā)揮作用[41]。

3.3.2 老年抑郁癥

老年抑郁癥藥物治療首選SSRIs類，療效肯定、不良反應(yīng)少，具有良好的耐受性，如舍曲林、艾司西酞普蘭等，其在心血管方面的安全性較高。SNRIs 可作為SSRIs的替代治療，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓變化。米氮平適用于失眠及食欲差的老年患者。TCAs類有明顯的抗膽堿能作用及心臟毒性，應(yīng)慎用[42]。難治性抑郁和單純抗抑郁藥療效不佳的患者可考慮其他藥物增效治療，如非典型抗精神病藥喹硫平、阿立哌唑等[43]。應(yīng)注意，老年患者起始劑量一般比成年人偏低，而且需定期監(jiān)測(cè)精神狀態(tài)和軀體情況。

3.3.3 孕產(chǎn)期抑郁癥

孕產(chǎn)期抑郁癥根據(jù)發(fā)生時(shí)間的不同可分為妊娠期抑郁癥與產(chǎn)后抑郁癥。處理妊娠期抑郁時(shí)，首先要權(quán)衡藥物對(duì)患者及胎兒的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，其次應(yīng)根據(jù)抑郁嚴(yán)重程度對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。妊娠早期應(yīng)盡量避免使用藥物，對(duì)心理治療無(wú)效的重度或有自殺風(fēng)險(xiǎn)的抑郁癥患者可以考慮抗抑郁藥物治療。研究顯示，所有SSRIs都可穿過(guò)胎盤，其中舍曲林似乎是最安全的，而帕羅西汀可能與胎兒心臟畸形相關(guān)[44]。產(chǎn)后抑郁癥的治療原則仍遵循抑郁癥治療的一般原則，但需考慮產(chǎn)后的代謝改變、乳汁對(duì)胎兒的影響等。SSRIs作為首選，除氟西汀外，均在乳汁的濃度較低。

3.3.4 共病慢性疾病的抑郁癥

慢性病患者因長(zhǎng)期的疾病侵害，容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，進(jìn)而影響軀體疾病進(jìn)程。對(duì)于共病慢性病的抑郁癥治療，應(yīng)在全面評(píng)估患者疾病狀況與抑郁癥狀的基礎(chǔ)上，選擇安全性高、藥物相互作用少的藥物。

3.3.4.1 糖尿病

目前的指南普遍推薦SSRIs類藥物來(lái)改善糖尿病患者的抑郁癥狀。也有專家建議使用安非他酮作為抑郁癥共病糖尿病的治療用藥，因?yàn)槠浒踩愿?、?duì)體質(zhì)量影響較小，且極少引起內(nèi)分泌紊亂[45]。

3.3.4.2 冠心病

SSRIs在冠心病共病抑郁癥治療中具有較好的療效和安全性，但要注意抗血小板效應(yīng)以及與心血管藥合用時(shí)經(jīng)細(xì)胞色素酶系介導(dǎo)的相互作用[46]。已知抑郁和冠心病共同的生理病理基礎(chǔ)可能是炎癥反應(yīng)[47]，而舍曲林可減少動(dòng)脈粥樣硬化的炎性成分，提高抑郁癥共病冠心病的臨床療效，且在老年患者中的配伍禁忌較少，故更適于冠心病患者。

3.3.4.3 腦卒中

腦卒中后抑郁是腦血管疾病常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率為6%～79%。目前，對(duì)現(xiàn)有藥物在卒中后抑郁治療中的最佳選擇仍存在爭(zhēng)議，但考慮到療效與安全性，SSRIs仍被推薦為首選藥物[48]，其中艾司西酞普蘭及舍曲林被優(yōu)先推薦[49]。此外，SSRIs會(huì)增加卒中患者的腦出血風(fēng)險(xiǎn)，因此合并有出血性卒中的患者需慎用。

3.3.4.4 腫瘤

研究顯示，癌癥患者中抑郁癥的患病率高達(dá)25%，并且抑郁癥會(huì)導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量惡化、抗癌治療依從性降低以及自殺風(fēng)險(xiǎn)增加[50]。針對(duì)癌癥伴隨抑郁癥的治療目前并沒(méi)有證據(jù)質(zhì)量高的推薦，因此抗抑郁藥物的選擇需根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行考慮，目前SSRIs因?yàn)榘踩暂^高被推薦使用?？紤]到艾司氯胺酮既可以用作抗抑郁藥物，又可以用作麻醉劑，其靜脈注射制劑可能是這一人群的潛在治療方法[51]。

4 結(jié)語(yǔ)

目前全球抑郁癥發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，對(duì)于抑郁癥的治療需求必將快速增加。然而在抑郁癥病理機(jī)制探索有限的情況下，新型抗抑郁藥物的研發(fā)還面臨諸多挑戰(zhàn)。在全球腦科學(xué)研究的推動(dòng)下，針對(duì)抑郁癥的多維度、多組學(xué)研究，以及多學(xué)科交叉整合為探究抗抑郁藥物的新靶點(diǎn)，研制安全、有效的新型抗抑郁藥提供了更多可能，也將進(jìn)一步推動(dòng)抑郁癥的病因?qū)W探索。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

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