【摘 要】精神分裂癥是導(dǎo)致嚴(yán)重精神殘疾的重性疾病之一，給社會(huì)、患者及其家屬帶來(lái)了重大負(fù)擔(dān)。隨著科技進(jìn)步，不僅傳統(tǒng)藥物有了新的用法，而且新型藥物的涌現(xiàn)也提供了更個(gè)體化和有效的治療選擇，如占諾美林-曲司氯銨（xanomeline-trospium，KarXT）、Emraclidine和微量胺相關(guān)受體1（trace-amine-associated receptor 1，TAAR1）調(diào)節(jié)劑等。本文將深入研究這些藥物的臨床應(yīng)用療效及治療機(jī)制，以及新藥物引入也帶來(lái)治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，如藥物的停藥時(shí)間、不良反應(yīng)和藥物預(yù)測(cè)動(dòng)物模型的建立等，并在最后提出這些挑戰(zhàn)并展望未來(lái)研究方向。本文旨在探討精神分裂癥藥物治療方面的最新進(jìn)展，為研究者和臨床醫(yī)生提供最新的參考。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥治療；新型藥物；藥物治療；治療挑戰(zhàn)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R749.3 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-31

精神分裂癥是導(dǎo)致精神殘疾的首要疾病，影響了全球近1%的人口，是全球十大致殘?jiān)蛑?，給社會(huì)及患者和家屬帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，精神分裂癥在患病率和年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率各為每10萬(wàn)人23.6例和287.4例[2]。精神分裂癥的臨床表現(xiàn)主要以妄想、幻覺(jué)、形式思維障礙、紊亂行為、不適當(dāng)情感和消極癥狀為主[3]，這種疾病的發(fā)生歸因于遺傳和環(huán)境因素相互作用。目前以藥物治療為主，但高達(dá)40%的患者對(duì)抗精神病藥物治療的反應(yīng)不盡如人意[4]，不僅給患者帶來(lái)額外的負(fù)擔(dān)，也將帶來(lái)極高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，精神分裂癥治療領(lǐng)域也經(jīng)歷了深刻的變革。本文將探討當(dāng)前在精神分裂癥藥物治療方面取得的最新進(jìn)展（圖1），主要聚焦于新型藥物。新型藥物的涌現(xiàn)為精神分裂癥患者帶來(lái)了更為個(gè)體化和有效的治療選擇。除傳統(tǒng)的多巴胺和5-羥色胺受體的靶向藥物外，精神分裂癥的治療發(fā)展見(jiàn)證了一系列作用機(jī)制更為豐富的新型藥物的問(wèn)世（圖2），如占諾美林-曲司氯銨（xanomelinetrospium，KarXT）、Emraclidine 和微量胺相關(guān)受體1（trace-amine-associated receptor 1，TAAR1）調(diào)節(jié)劑等（圖3），它們的獨(dú)特機(jī)制為治療提供了新的思路。本文將深入研究這些藥物的臨床應(yīng)用效果以及潛在的治療機(jī)制，同時(shí)將評(píng)估這些技術(shù)在實(shí)踐中的應(yīng)用效果，并展望它們?cè)谖磥?lái)的潛在作用。

然而，隨著新藥物的引入，也面臨著治療領(lǐng)域諸多挑戰(zhàn)，藥物的停藥時(shí)間、不良反應(yīng)和藥物預(yù)測(cè)動(dòng)物模型的建立等方面的問(wèn)題需要深入思考（圖1）。本文將就這些挑戰(zhàn)提出問(wèn)題并展望未來(lái)的研究方向，旨在為精神分裂癥治療領(lǐng)域的研究者和臨床醫(yī)生提供有益的參考。

1 抗精神病藥物治療的新發(fā)展

1.1 傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物

第一代抗精神病藥主要應(yīng)對(duì)陽(yáng)性癥狀，主要通過(guò)抑制多巴胺受體在邊緣系統(tǒng)的作用，以在一定程度上控制陽(yáng)性癥狀，典型代表包括氯丙嗪、氟哌啶醇和奮乃靜等。然而，它們?nèi)菀滓l(fā)錐體外系不良反應(yīng)，如張力障礙、帕金森癥狀、運(yùn)動(dòng)障礙和靜坐不能等運(yùn)動(dòng)控制功能紊亂的一系列癥狀[5]，這使得許多患者不得不中止治療。雖然第一代抗精神病藥相對(duì)經(jīng)濟(jì)，但由于其不良反應(yīng)，已不再作為首選治療藥物。

第二代抗精神病藥物如氯氮平、奧氮平、喹硫平等，成為當(dāng)前主流的治療選擇。相較于第一代藥物，它們具有多模式作用機(jī)制，不僅能夠有效阻斷邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體，還包括皮質(zhì)多巴胺受體，具有調(diào)節(jié)血清素（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和（或）組胺（histamine，Hist）神經(jīng)傳遞等。第二代抗精神病藥物在治療陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀方面表現(xiàn)出較好的療效作用，也相對(duì)減少了錐體外系的不良反應(yīng)。盡管第二代藥物相對(duì)更昂貴，但由于其在控制病情方面的優(yōu)越性，大多數(shù)患者仍?xún)A向選擇第二代抗精神病藥物，為醫(yī)生在治療中提出更具針對(duì)性的方案提供了更多可能性。

輔助治療藥物涵蓋了多個(gè)方面，同時(shí)也在不斷更新，包括具有助于降低不良反應(yīng)的中藥湯劑[6]、治療慢性炎癥的抗炎藥[7]、有助于改善精神癥狀評(píng)分的維生素D、葉酸等營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑[8]、調(diào)節(jié)胃腸道菌群平衡的益生菌[9]，以及穩(wěn)定心境、抗抑郁的藥物等。不同患者可能呈現(xiàn)不同的癥狀表現(xiàn)，因此在選擇輔助治療藥物時(shí)應(yīng)充分考慮患者的個(gè)體差異。重要的是要意識(shí)到，輔助治療藥物并不能替代抗精神藥物的作用，兩者在治療方案中應(yīng)有主次之分。輔助治療的目的是在輔助抗精神藥物的同時(shí)，通過(guò)其他途徑提供更全面的支持，以提高患者的整體康復(fù)水平，為其提供更全面、個(gè)性化的醫(yī)療服務(wù)。

1.2 不同分型精神分裂癥的用藥

Ⅰ型精神分裂癥是以陽(yáng)性癥狀為主的精神分裂癥，陽(yáng)性癥狀是指患者感知到客觀不存在的對(duì)象，包括精神功能的異常亢進(jìn)，包括幻覺(jué)、妄想、明顯的思維障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控等。對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)良好，無(wú)認(rèn)知功能改變，預(yù)后良好，生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進(jìn)。

Ⅱ型精神分裂癥是指以陰性癥狀為主的精神分裂癥，陰性癥狀指精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、無(wú)快感體驗(yàn)、注意障礙等癥狀。對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)差，伴有認(rèn)知功能改變，預(yù)后差，近期研究發(fā)現(xiàn)硒結(jié)合蛋白1（selenium binding protein 1，SELENBP1）在前額葉皮層的過(guò)度表達(dá)是精神分裂癥陰性癥狀的基礎(chǔ)[10]。由于大家對(duì)陽(yáng)性癥狀的認(rèn)知較多，陰性癥狀常常被忽略。然而，以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，由于不愿與醫(yī)生溝通、逃避治療，使康復(fù)過(guò)程變得更加困難，預(yù)后更差，極大影響患者生活質(zhì)量。

第二代抗精神病藥是陰性癥狀為主的精神分裂癥的主要治療方式，但針對(duì)原發(fā)性陰性癥狀的有效治療藥物仍然很少見(jiàn)，更多的是針對(duì)繼發(fā)性的陰性癥狀，其中氨磺必利是抗精神病藥物中對(duì)陰性癥狀效果最大的藥物之一[11]。雖然廣譜四環(huán)素抗生素米諾環(huán)素對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的改善作用被推翻[12]，但在此外，在使用抗精神疾病藥物的基礎(chǔ)上使用某些增效藥物也可改善陰性癥狀，如抗精神病藥聯(lián)合雌激素或抗抑郁藥等對(duì)改善精神分裂癥陰性癥狀[13]，抗精神病藥物、米諾環(huán)素與N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）聯(lián)合療法有可能同時(shí)對(duì)陽(yáng)性癥狀、認(rèn)知癥狀和原發(fā)性陰性癥狀有改善作用[14]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2A拮抗劑對(duì)精神分裂癥患者的陰性癥狀有良好的療效，且安全性較好[15]，其中2期試驗(yàn)中的選擇性5-羥色胺2A（5-hydroxytryptamine 2A，5-HT2A）受體拮抗劑匹莫范色林（pimavanserin）治療陰性癥狀為主的精神分裂癥患者后，其陰性癥狀有所減輕，但效應(yīng)較小，需要進(jìn)一步研究以確定這種效應(yīng)的臨床意義[16]。同時(shí)，具有更廣泛作用的羅魯哌酮（roluperidone）作為一種新型的環(huán)酰胺衍生物，同時(shí)對(duì)5-HT2A、sigma-2和α1A-腎上腺素能受體具有拮抗作用，也具有治療精神分裂癥患者陰性癥狀的潛力[17]。

最新的精神分裂癥治療進(jìn)展表明，對(duì)Ⅰ型患者，抗精神病藥物仍然是主要治療手段，重點(diǎn)在多巴胺功能調(diào)節(jié)。而對(duì)于Ⅱ型患者，第二代抗精神病藥物及其增效性的聯(lián)合用藥都顯示出顯著的陰性癥狀療效，新興研究還探索了匹莫范色林和羅魯哌酮等5-HT2A拮抗劑藥物的潛在治療效果。這些進(jìn)展突顯了個(gè)體化治療方案的重要性，為患者提供更全面的療效和康復(fù)支持。

1.3 新型抗精神分裂癥藥物的進(jìn)展

1.3.1 KarXT：精神分裂癥創(chuàng)新治療

KarXT的批準(zhǔn)申請(qǐng)已提交給了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA），這是一款雙重M1/M4毒蕈堿受體激動(dòng)劑，有可能成為一類(lèi)有效且耐受性良好的新型抗精神病藥物。

KarXT 將占諾美林（xanomeline）和曲司氯銨（trospium）進(jìn)行了組合，作用機(jī)制是激活毒蕈堿受體，而不是目前所有抗精神病藥物的D2多巴胺受體阻斷機(jī)制。xanomeline是一種毒蕈堿M1受體選擇性激動(dòng)劑，具有抗精神病性，但缺乏多巴胺受體阻斷活性，可能引起膽堿能不良事件。trospium是特異性競(jìng)爭(zhēng)性的毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑，具有抗毒蕈堿活性，可以減少占諾美林引起的外周膽堿能效應(yīng)。這一創(chuàng)新的組合治療旨在維持精神分裂癥治療效果的同時(shí)減輕外周膽堿能的不良反應(yīng)。

在Ⅲ期試驗(yàn)中，252例急性精神病住院患者在KarXT治療后，與安慰劑相比，在emergency-2中陽(yáng)性和陰性綜合癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)分降低了9.6分即有效減輕了陽(yáng)性和陰性癥狀，而且耐受性普遍良好，在emergency-3等其他實(shí)驗(yàn)中也提供有關(guān)KarXT對(duì)精神分裂癥患者的療效和安全性的更多證據(jù)。常見(jiàn)的不良事件為輕度至中度胃腸道不良反應(yīng)，停藥率與安慰劑相似[18]。以上都表明，KarXT 顯著降低了精神分裂癥患者的PANSS得分，同時(shí)減少了與膽堿能和抗膽堿能相關(guān)的不良事件發(fā)生率。

如果獲得批準(zhǔn)，KarXT計(jì)劃在2024年下半年被推出，并將在精神分裂癥領(lǐng)域展開(kāi)更多試驗(yàn)[19]，這將使其成為幾十年來(lái)治療精神分裂癥的一種創(chuàng)新藥物，為患者提供嶄新的治療選擇。

1.3.2 Emraclidine：精準(zhǔn)的新型抗精神病藥

Emraclidine的獨(dú)特機(jī)制，即毒蕈堿乙酰膽堿受體M4 的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)，為其在精神分裂癥治療領(lǐng)域中的前景提供了新的探索方向。相較于傳統(tǒng)的泛毒蕈堿激動(dòng)劑，Emraclidine的設(shè)計(jì)更加精準(zhǔn)，極大地降低了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

在6周的治療過(guò)程中，患者的PANSS總分顯著改善，這不僅在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性，更在臨床實(shí)踐中產(chǎn)生了積極的效果。這個(gè)結(jié)果表明，Emraclidine可能作為精神分裂癥每日1次的治療藥物，成為未來(lái)精神分裂癥治療中的一種創(chuàng)新性選擇。同時(shí)，其總體良好的耐受性也為其在更廣泛患者群中的應(yīng)用提供了有力支持[20]。

這項(xiàng)研究為精神分裂癥治療領(lǐng)域引入新的藥物類(lèi)別作出了貢獻(xiàn)，同時(shí)也突顯了精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)在心理疾病治療中的重要性。然而，進(jìn)一步深入的臨床研究和更廣泛的應(yīng)用仍然是必要的，以驗(yàn)證Emraclidine在精神分裂癥治療中的可行性和長(zhǎng)期效果。

1.3.3 TAAR-1調(diào)節(jié)劑：全新藥理機(jī)制的抗精神病藥

Ulotaront（SEP-363856）和Ralmitaront（RO6889450）是一類(lèi)創(chuàng)新的抗精神病藥物，與傳統(tǒng)藥物有所不同，其作用機(jī)制不涉及多巴胺D2受體和5-羥色胺2A受體，而是通過(guò)TAAR1產(chǎn)生效應(yīng)[21]。研究表明TAAR1與多個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的腦區(qū)域有關(guān)，近期的研究甚至確認(rèn)了TAAR1基因突變與精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)[22]，標(biāo)志著精神分裂癥治療領(lǐng)域的創(chuàng)新突破。

在1項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中，ulotaront表現(xiàn)出改善精神分裂癥患者陽(yáng)性和陰性癥狀的效果，并且耐受性良好[23]，其在美國(guó)FDA獲得的治療精神分裂癥的突破性藥物資格（breakthrough therapy designation，BTD）認(rèn)證，代表著一種嶄新的治療方法。目前，Ulotaront 正處于3 期臨床試驗(yàn)階段，這預(yù)示著這一新型抗精神病藥物有望成為治療精神分裂癥的首創(chuàng)TAAR激動(dòng)劑，其安全性和有效性相較于當(dāng)前的抗精神病藥物有所不同，而Ralmitaront（RO6889450）正處于2期臨床試驗(yàn)以評(píng)估作為單一療法和傳統(tǒng)抗精神病藥物附加療法的療效[24]。

TAAR-1調(diào)節(jié)劑代表了抗精神病藥物全新機(jī)制領(lǐng)域的創(chuàng)新，這類(lèi)創(chuàng)新的治療藥物不僅為精神分裂癥患者提供了更安全、更有效的選擇，更為精神分裂癥的治療發(fā)展帶來(lái)了新的前景。

1.3.4 匹莫范色林：有望治療陰性癥狀的新型抗精神病藥

匹莫范色林是一款選擇性血清素受體反向激動(dòng)劑（serotoninreceptor inverse agonist，SSIA），能夠選擇性地靶向5-HT2A受體，具有通過(guò)降低其基礎(chǔ)活性展現(xiàn)了在精神分裂癥陰性癥狀治療中的潛力[25]。

初步的2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，針對(duì)以陰性癥狀為主的穩(wěn)定患者，經(jīng)過(guò)為期26周的匹莫范色林治療后，陰性癥狀呈現(xiàn)緩解，然而，為了確定其在臨床上的實(shí)際意義，尚需進(jìn)一步研究并優(yōu)化劑量[16]。目前，匹莫范色林正在進(jìn)行3期臨床研究，以評(píng)估其對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的適應(yīng)證。

匹莫范色林已經(jīng)在治療與帕金森病相關(guān)的幻覺(jué)和妄想等精神病癥狀方面展現(xiàn)了良好的效果[26]，但就目前趨勢(shì)而言，其有可能成為首款獲批用于治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物。這一進(jìn)展為精神分裂癥陰性癥狀治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的曙光，為患者提供了更多的治療選擇，同時(shí)也為未來(lái)的研究和臨床實(shí)踐提供了方向。

1.3.5 其他新型抗精神病藥物

近期，多項(xiàng)新型抗精神病藥物的使用和臨床研發(fā)試驗(yàn)為精神分裂癥治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。例如，對(duì)D3受體具有強(qiáng)親和力的卡利拉嗪（cariprazine）在調(diào)節(jié)精神分裂癥患者情緒和認(rèn)知方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，且更加便捷與低風(fēng)險(xiǎn)[27]；魯拉西酮（lurasidone）由于與體重增加、代謝綜合征或鎮(zhèn)靜有關(guān)的5-HT2C受體、組胺H1受體和毒蕈堿M1受體沒(méi)有親和力或親和力極小，對(duì)急性精神分裂癥患者療效顯著的同時(shí)顯現(xiàn)出更少不良反應(yīng)[28]；羅魯哌酮（roluperidone）作為一種新型的環(huán)酰胺衍生物，同時(shí)對(duì)5-HT2A、sigma-2和α1A-腎上腺素能受體具有拮抗作用，也具有治療精神分裂癥患者陰性癥狀的潛力[17]；依匹哌唑（brexpiprazole）作為多巴胺D2、5-HT1A受體激動(dòng)劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物，對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知功能具有一定療效[29]；盧美哌?。╨umateperone）可協(xié)同作用于5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸能系統(tǒng)，不僅能改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀，亦對(duì)陰性癥狀及抑郁癥狀有效[30]；新型甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑BI 425809在為期12周的2期試驗(yàn)后改善了精神分裂癥患者的認(rèn)知能力[31]；谷氨酸選擇性調(diào)節(jié)劑Evenamide，在為期6周的2期試驗(yàn)中作為抗精神病藥的附加治療藥物，能使難治性精神分裂癥患者擁有更持久的、更良好的臨床療效，且耐受性良好[32]等。

這些新型藥物的出現(xiàn)為精神分裂癥治療提供了多樣化的選擇，為患者提供了更為個(gè)體化和有效的治療方案。隨著研究的深入和新藥的不斷涌現(xiàn)，精神分裂癥患者可能會(huì)迎來(lái)更為樂(lè)觀的治療前景。這一系列新藥物的研發(fā)不僅豐富了治療手段，也為未來(lái)的疾病管理提供了更多的可能性。

2 面臨挑戰(zhàn)與發(fā)展方向

2.1 抗精神病藥的停用時(shí)間與不良反應(yīng)

抗精神病藥治療的停止服藥時(shí)間一直困擾著患者與醫(yī)生，因此停用抗精神病藥物對(duì)緩解性精神病患者的影響問(wèn)題迫切需要解答。荷蘭1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與接受維持治療的患者相比，在緩解6個(gè)月后停用抗精神病藥物，出現(xiàn)更多的患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期功能緩解，但在隨后的大樣本試驗(yàn)中無(wú)法復(fù)現(xiàn)相同結(jié)論[33]。與此同時(shí)，精神分裂癥治療過(guò)程中，相比于患者自行口服抗精神病藥物，注射長(zhǎng)效性抗精神病藥具有更好的臨床治療效果，雖然其中的轉(zhuǎn)化機(jī)制尚不明確，但這與堅(jiān)持用藥和避免擅自停藥可能存在著一定聯(lián)系[34]。由于樣本量不足、治療依從性差、隨機(jī)化不合理等問(wèn)題，停用精神病藥物這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)研究依舊是一個(gè)較大的空白[33]。

目前批準(zhǔn)的抗精神病藥物大多數(shù)是通過(guò)抑制大腦中的多巴胺和血清素信號(hào)發(fā)揮作用，其鎮(zhèn)靜和體重增加等不良反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致治療中斷[19]。與此同時(shí)，許多第二代抗精神病藥物的應(yīng)用也可能引起代謝綜合征、高泌乳素血癥等問(wèn)題[35]。而且長(zhǎng)期使用抗精神病藥物可能是神經(jīng)毒性的，雖然功能結(jié)果不確定，但最終會(huì)使得灰質(zhì)腦容量減少，因此，對(duì)精神分裂癥患者的藥物治療應(yīng)該盡可能減少抗精神病藥物的不良反應(yīng)[36]。

綜合而言，精神分裂癥的藥物治療正在面臨著停用時(shí)間和不良反應(yīng)的挑戰(zhàn)。新型策略如長(zhǎng)效藥物顯示出潛力，但機(jī)制需深入研究。此外，解決不良反應(yīng)問(wèn)題需尋找更安全有效的治療選擇，以提升患者生活質(zhì)量。這些問(wèn)題的逐步解決，將給精神分裂癥藥物治療的發(fā)展帶來(lái)十分重大的臨床意義。

2.2 藥物預(yù)測(cè)的動(dòng)物模型建立

精神分裂癥的藥物治療領(lǐng)域面臨復(fù)雜性和不確定性的雙重挑戰(zhàn)，這源于精神分裂癥綜合征的多層次性質(zhì)以及相關(guān)機(jī)制的尚未完全闡明。且用一種操作方法和一種測(cè)量方法來(lái)定義和創(chuàng)造精神分裂癥的動(dòng)物模型，并不能很好地提供一個(gè)預(yù)測(cè)抗精神病藥物的模型[37]，這進(jìn)一步加劇了藥物研發(fā)的困難程度。在這一背景下，為了更全面地理解精神分裂癥的起源、病理學(xué)特征以及當(dāng)前治療機(jī)制，尋找合適的動(dòng)物模型成為迫切需求。

目前存在幾種模型來(lái)指導(dǎo)治療發(fā)展，其中包括經(jīng)典的多巴胺功能亢進(jìn)/減退模型、谷氨酸功能減退模型、血清素能模型等藥理模型；Disc1的敲除、22q11.2區(qū)域缺失、Dysbindin-1缺失、NRG1 蛋白編碼基因異常等遺傳模型；新生兒腹側(cè)海馬病變 （neonatal ventral hippocampal lesion，NVHL）、母體免疫激活（maternal immune activation，MIA）、醋酸甲唑甲醇（methylazoxymethanol acetate，MAM）相關(guān)等神經(jīng)發(fā)育模型[38]。這些傳統(tǒng)的精神分裂癥動(dòng)物模型主要側(cè)重于個(gè)體受體亞型或破壞神經(jīng)發(fā)育過(guò)程，它們?cè)谒幬锇l(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)能力上存在很大的局限性。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在TAAR1的嚙齒動(dòng)物敲除和過(guò)表達(dá)模型中發(fā)現(xiàn)，TAAR1是精神分裂癥相關(guān)大腦區(qū)域單胺能和谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[22]。應(yīng)運(yùn)而生的TAAR1激動(dòng)劑為精神分裂癥的藥物治療提供一種新的策略，與目前的D2R阻滯劑相比，它能更好地靶向該疾病的神經(jīng)生物學(xué)。由于TAAR1激動(dòng)劑與TAAR1和5-HT受體相互作用，臨床結(jié)果是僅通過(guò)TAAR1介導(dǎo)的，還是涉及5-HT 受體尚不能確定[39]。

沒(méi)有單一的動(dòng)物模型能夠解釋精神分裂癥這種復(fù)雜的綜合征，過(guò)度依賴(lài)單一模型是不合適的，需要結(jié)合不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以提高有效性，因此結(jié)合脆弱性、“雙重打擊”假說(shuō)和內(nèi)表型的多模型方法為研究精神分裂癥治療的發(fā)展提供了新希望[40]。這一類(lèi)新的動(dòng)物模型也為藥物預(yù)測(cè)提供了更為精準(zhǔn)的工具，超越了傳統(tǒng)模型的限制[36]，有望為精神分裂癥藥物治療領(lǐng)域注入新的活力與希望。

3 總結(jié)與展望

當(dāng)前的精神分裂癥治療方法已經(jīng)取得明顯成就，使得大多數(shù)患者能夠融入社區(qū)，許多人甚至能夠獨(dú)立生活。這標(biāo)志著精神分裂癥領(lǐng)域在提高患者生活質(zhì)量方面取得了令人矚目的進(jìn)展。

然而也必須正視現(xiàn)實(shí)，仍然存在大量未滿足的需求，盡管神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域取得了迅猛發(fā)展，但精神分裂癥藥物治療的創(chuàng)新相對(duì)滯后。許多患者的陰性癥狀和認(rèn)知缺陷在現(xiàn)有治療下難以完全緩解，而且常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)給患者帶來(lái)額外的負(fù)擔(dān)。新型抗精神病藥的不斷涌現(xiàn)表明有望迎來(lái)更為顯著的治療進(jìn)展，面對(duì)這一趨勢(shì)，我們可以期待未來(lái)精神分裂癥的藥物治療將更加豐富、創(chuàng)新和精準(zhǔn)有效，與此同時(shí)，結(jié)合新一代動(dòng)物模型探索藥物作用機(jī)制，并不斷致力于減少和克服藥物的不良反應(yīng)，發(fā)展更新的藥物療法，為患者提供更加個(gè)性化和有效的治療方案。

因此，展望未來(lái)，有望在神經(jīng)科學(xué)的前沿以及新型藥物治療的引領(lǐng)下，實(shí)現(xiàn)更為顯著的精神分裂癥治療進(jìn)展。這一希望不僅激勵(lì)著科學(xué)家和醫(yī)生，也為患者和其家庭帶來(lái)了指日可待的希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Marder SR，Cannon TD. Schizophrenia[J]. N Engl J Med，2019，381（18）：1753-1761．

[2] Charlson FJ，F(xiàn)errari AJ，Santomauro DF，et al. Global epidemiologyand burden of schizophrenia：findings from the global burden of diseasestudy 2016[J]. Schizophr Bull，2018，44（6）：1195-1203．

[3] Jauhar S，Johnstone M，McKenna PJ. Schizophrenia[J]. Lancet，2022，399（10323）：473-486．

[4] Lowe P，Krivoy A，Porffy L，et al. When the drugs don’t work：treatment-resistant schizophrenia，serotonin and serendipity[J]. TherAdv Psychopharmacol，2018，8（1）：63-70．

[5] Hartling L，Abou-Setta AM，Dursun S，et al. Antipsychotics inadults with schizophrenia：comparative effectiveness of first-generationversus second-generation medications：a systematic review and metaanalysis[J]. Ann Intern Med，2012，157（7）：498-511．

[6] Shi XJ，F(xiàn)an FC，Liu H，et al. Traditional Chinese medicine decoctioncombined with antipsychotic for chronic schizophrenia treatment：asystematic review and meta-analysis[J]. Front Pharmacol，2020，11：616088．

[7] Kalinkovich A，Pouyrovsky M，Nasyrova R，et al. Resolution ofchronic inflammation as a new adjunctive approach in schizophreniatreatment[J]. Brain Behav Immun，2020，88：867-869．

[8] Xu XR，Shao G，Zhang X，et al. The efficacy of nutritional supplementsfor the adjunctive treatment of schizophrenia in adults：a systematicreview and network meta-analysis[J]. Psychiatry Res，2022，311：114500．

[9] Ghaderi A，Banafshe HR，Mirhosseini N，et al. Clinical and metabolicresponse to vitamin D plus probiotic in schizophrenia patients[J].BMC Psychiatry，2019，19（1）：77．

[10] Kim S，Kim SW，Bui MAT，et al. SELENBP1 overexpression inthe prefrontal cortex underlies negative symptoms of schizophrenia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2022，119（51）：e2203711119．

[11] Howes O，F(xiàn)usar-Poli P，Osugo M. Treating negative symptoms ofschizophrenia：current approaches and future perspectives[J]. Br J Psychiatry，2023，223（1）：332-335．

[12] Deakin B，Suckling J，Barnes TRE，et al. The benefit of minocyclineon negative symptoms of schizophrenia in patients with recentonsetpsychosis（BeneMin）：a randomised，double-blind，placebocontrolledtrial[J]. Lancet Psychiatry，2018，5（11）：885-894．

[13] Correll CU，Rubio JM，Inczedy-Farkas G，et al. Efficacy of 42pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapyin schizophrenia：systematic overview and quality appraisal ofthe meta-analytic evidence[J]. JAMA Psychiatry，2017，74（7）：675-684．

[14] Koola MM. Antipsychotic-minocycline-acetylcysteine combinationfor positive，cognitive，and negative symptoms of schizophrenia[J].Asian J Psychiatr，2019，40：100-102．

[15] Romeo B，Willaime L，Rari E，et al. Efficacy of 5-HT2A antagonistson negative symptoms in patients with schizophrenia：a metaanalysis[J]. Psychiatry Res，2023，321：115104．

[16] Bugarski-Kirola D，Arango C，F(xiàn)ava M，et al. Pimavanserin fornegative symptoms of schizophrenia：results from the ADVANCE phase2 randomised，placebo-controlled trial in North America and Europe[J].Lancet Psychiatry，2022，9（1）：46-58．

[17] Davidson M，Saoud J，Staner C，et al. Efficacy and safety of roluperidonefor the treatment of negative symptoms of schizophrenia[J].Schizophr Bull，2022，48（3）：609-619．

[18] Kaul I，Sawchak S，Correll CU，et al. Efficacy and safety of themuscarinic receptor agonist KarXT（xanomeline-trospium） in schizophrenia（EMERGENT-2） in the USA：results from a randomised，double-blind，placebo-controlled，flexible-dose phase 3 trial[J]. Lancet，2024，403（10422）：160-170．

[19] Mullard A. Novel schizophrenia therapy filed for FDA approval[J]. Nat Rev Drug Discov，2023，22（11）：862．

[20] Krystal JH，Kane JM，Correll CU，et al. Emraclidine，a novel positiveallosteric modulator of cholinergic M4 receptors，for the treatment ofschizophrenia：a two-part，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 1b trial[J]. Lancet，2022，400（10369）：2210-2220．

[21] Kantrowitz JT. Trace amine-associated receptor 1 as a target forthe development of new antipsychotics：current status of research and futuredirections[J]. CNS Drugs，2021，35（11）：1153-1161．

[22] Halff EF，Rutigliano G，Garcia-Hidalgo A，et al. Trace amineassociatedreceptor 1（TAAR1） agonism as a new treatment strategy forschizophrenia and related disorders[J]. Trends Neurosci，2023，46（1）：60-74．

[23] Achtyes ED，Hopkins SC，Dedic N，et al. Ulotaront：review of preliminaryevidence for the efficacy and safety of a TAAR1 agonist inschizophrenia[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2023，273（7）：1543-1556．

[24] Kane JM. A new treatment paradigm：targeting trace amineassociatedreceptor 1（TAAR1） in schizophrenia[J]. J Clin Psychopharmacol，2022，42（5 Suppl 1）：S1-S13．

[25] Pedersen IN，Bonde LO，Hannibal NJ，et al. Music therapy vs. musiclistening for negative symptoms in schizophrenia：randomized，controlled，Assessor- and patient-blinded trial[J]. Front Psychiatry，2021，12：738810．

[26] Baltzersen OB，Meltzer HY，F(xiàn)rokjaer VG，et al. Identification of aserotonin 2A receptor subtype of schizophrenia spectrum disorders withpimavanserin：the sub-sero proof-of-concept trial protocol[J]. FrontPharmacol，2020，11：591．

[27] Németh G，Laszlovszky I，Czobor P，et al. Cariprazine versus risperidonemonotherapy for treatment of predominant negative symptomsin patients with schizophrenia：a randomised，double-blind，controlledtrial[J]. Lancet，2017，389（10074）：1103-1113．

[28] Iyo M，Ishigooka J，Nakamura M，et al. Efficacy and safety of lurasidonein acutely psychotic patients with schizophrenia：a 6-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. Psychiatry ClinNeurosci，2021，75（7）：227-235．

[29] Frampton JE. Brexpiprazole：a review in schizophrenia[J]. Drugs，2019，79（2）：189-200．

[30] Correll CU，Davis RE，Weingart M，et al. Efficacy and safety of lumateperonefor treatment of schizophrenia：a randomized clinical trial[J].JAMA Psychiatry，2020，77（4）：349-358．

[31] Fleischhacker WW，Podhorna J，Gr?schl M，et al. Efficacy andsafety of the novel glycine transporter inhibitor BI 425809 once daily inpatients with schizophrenia：a double-blind，randomised，placebocontrolledphase 2 study[J]. Lancet Psychiatry，2021，8（3）：191-201．

[32] Anand R，Turolla A，Chinellato G，et al. Phase 2 results indicateevenamide，A selective modulator of glutamate release，is associatedwith clinically important long-term efficacy when added to an antipsychoticin patients with treatment-resistant schizophrenia[J]. Int J Neuropsychopharmacol，2023，26（8）：523-528．

[33] Speyer H，Begemann M，Albert N，et al. Discontinuation of antipsychoticmedication-time to rethink trial design[J]. Lancet Psychiatry，2020，7（10）：841-842．

[34] Morrato EH. Interpreting evidence on long-acting injectable antipsychotics[J]. Lancet Psychiatry，2021，8（5）：349-351．

[35] Yuen JWY，Kim DD，Procyshyn RM，et al. A focused review ofthe metabolic side-effects of clozapine[J]. Front Endocrinol，2021，12：609240．

[36] Goff DC. The pharmacologic treatment of schizophrenia-2021[J].JAMA，2021，325（2）：175-176．

[37] Geyer MA，Olivier B，Jo?ls M，et al. From antipsychotic to antischizophreniadrugs：role of animal models[J]. Trends Pharmacol Sci，2012，33（10）：515-521．

[38] Bia?oń M，W?sik A. Advantages and limitations of animal schizophreniamodels[J]. Int J Mol Sci，2022，23（11）：5968．

[39] Dodd S，Carvalho AF，Puri BK，et al. Trace Amine-AssociatedReceptor 1（TAAR1）：a new drug target for psychiatry？ [J]. NeurosciBiobehav Rev，2021，120：537-541．

[40] Sotiropoulos MG，Poulogiannopoulou E，Delis F，et al. Innovativescreening models for the discovery of new schizophrenia drug therapies：an integrated approach[J]. Expert Opin Drug Discov，2021，16（7）：791-806．

（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2023A1515011728）；廣州市衛(wèi)生健康委員會(huì)資助項(xiàng)目（編號(hào)：2023C-TS26）；廣州市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科資助項(xiàng)目（編號(hào)：2021-2023）。