【摘 要】目的：探討腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）對(duì)帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者運(yùn)動(dòng)癥狀、認(rèn)知功能和情緒的影響。方法：納入2018年1月至2023年12月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科PD患者123例，應(yīng)用年齡相關(guān)的白質(zhì)改變（age‐related white matter changes，ARWMC）量表評(píng)估患者頭顱MRI影像學(xué)的腦白質(zhì)病變程度，根據(jù)評(píng)分結(jié)果將患者分為輕度WML組（46例），中重度WML組（77例）；使用帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表第三部分、Hoehn amp; Yahr（H‐Y）分級(jí)量表評(píng)定運(yùn)動(dòng)癥狀及疾病嚴(yán)重程度，簡易精神狀態(tài)檢查（mini‐mental state examination，MMSE）評(píng)估PD的認(rèn)知功能，漢密爾頓抑郁量表，漢密爾頓焦慮量表評(píng)定情緒狀態(tài)，Barthel指數(shù)評(píng)定患者日常生活功能狀態(tài)。比較兩組患者的運(yùn)動(dòng)癥狀、認(rèn)知及情緒評(píng)分等差異，應(yīng)用Logistic回歸分析PD患者的WML與臨床癥狀的關(guān)系。結(jié)果：中重度WML組的高血壓發(fā)生率（41.6% vs. 23.9%，Plt;0.05）高于輕度WML組。中重度WML組的H‐Y分級(jí)高于輕度WML組［2.5（1.5，3.0） vs. 2.0（1.5，2.5），Plt;0.05］，UPDRS‐Ⅲ評(píng)分高于輕度WML組［（34.0±16.5） vs.（ 24.09±11.04），Plt;0.01］。此外，中重度WML組的MMSE評(píng)分低于輕度WML組［24.0（18.5，27.0）vs. 26.0（23.8，27.0），Plt;0.01］，Barthel 得分亦低于輕度WML 組［（77.4±17.4） vs. （83.5±11.7），Plt;0.05］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析顯示，ARWMC總分與HY及UPDRS‐Ⅲ得分呈正相關(guān)，與年齡亦呈正相關(guān)。ARWMC總分與MMSE得分及Barthel評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，重度WML損害與認(rèn)知障礙有相關(guān)性（回歸系數(shù)β=1.072，95%CI=1.078～7.918，P=0.035）。結(jié)論：WML與PD運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能損害及生活質(zhì)量下降相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】帕金森病；腦白質(zhì)病變；運(yùn)動(dòng)障礙；認(rèn)知障礙

【中圖分類號(hào)】R742.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-04

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，65 歲以上老年人群患病率為1.7%。隨著老齡化進(jìn)程的加速，到2040年全球PD患者的人數(shù)預(yù)計(jì)將增加1倍[1]。該病表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，也可伴有認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、情緒異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）同樣是一種年齡相關(guān)疾病，在普通老年人群中發(fā)生率較高可達(dá)30％～55％[2]。WML 是引起非PD 老年人群運(yùn)動(dòng)障礙、步態(tài)異常、認(rèn)知功能損害的重要因素[3]。部分研究顯示，PD患者可同時(shí)合并腦白質(zhì)病變[4]，且與患者臨床癥狀及認(rèn)知功能下降有關(guān)，白質(zhì)病變可能會(huì)加速PD的臨床進(jìn)程[5-7]。然而，也有部分研究未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變對(duì)臨床癥狀的影響[8]。此外，不同區(qū)域及程度的WML對(duì)臨床癥狀影響是否存在特異性，目前尚無一致結(jié)果。本研究分析WML與PD患者臨床癥狀的相關(guān)性，為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2018年1月至2023年12月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的PD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PD的診斷基于3個(gè)核心運(yùn)動(dòng)癥狀，必須存在運(yùn)動(dòng)遲緩，同時(shí)存在靜止性震顫或肌強(qiáng)直2項(xiàng)癥狀的1項(xiàng)。不存在絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)，至少存在2條支持標(biāo)準(zhǔn)。沒有警示征象或者警示征象低于2條且可以通過支持標(biāo)準(zhǔn)抵消。為與血管性帕金森綜合征鑒別，入組患者還需要符合主觀報(bào)告左旋多巴明顯改善運(yùn)動(dòng)癥狀或藥物測評(píng)顯示gt;30%的多巴反應(yīng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征。②嚴(yán)重癡呆或語言障礙不能配合完成量表測評(píng)者。③中重度腦外傷、腦積水、顱內(nèi)腫瘤、嚴(yán)重心、腦、腎功能不全、惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)號(hào)：20200349）。

1.2 方法

1.2.1 基本臨床資料

收集PD患者的人口學(xué)資料及臨床資料，包括年齡、性別、病程、飲酒史、吸煙史、既往疾病史（糖尿病、高血壓）、教育年限、藥物應(yīng)用情況：多巴日等效劑量（Levodopaequivalent daily dose，LEDD），具體計(jì)算公式為總LEDD（mg）=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片（mg）×1+左旋多巴控釋片（mg）×0.75+普拉克索（mg）×100+吡貝地爾緩釋（mg）×1+羅匹尼羅（mg）×20+司來吉蘭（mg）×10+金剛烷胺（mg）×1+（左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75）×0.33（若同時(shí)服用恩他卡朋）。

1.2.2 臨床癥狀評(píng)估。

臨床癥狀應(yīng)用帕金森病運(yùn)動(dòng)分級(jí)量表（Hoehn‐Yahr分級(jí)，H‐Y）、統(tǒng)一帕金森評(píng)定量表第三部分（unified Parkinson’s disease rating scale Ⅲ，UPDRS-Ⅲ，關(guān)期時(shí)）評(píng)估運(yùn)動(dòng)癥狀、Barthel指數(shù)評(píng)定患者日常生活功能狀態(tài)，簡易精神狀態(tài)檢查（mini‐mental state examination，MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能，根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（文盲gt;17，小學(xué)gt;20，初中及以上gt;24為認(rèn)知功能正常）確定是否存在認(rèn)知障礙。應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）及漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）評(píng)估情緒狀態(tài)。

1.2.3 腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)估

對(duì)患者的頭顱MRI應(yīng)用年齡相關(guān)的白質(zhì)改變（age‐related white matter changes，ARWMC）量表評(píng)估白質(zhì)病變程度。ARWMC分級(jí)方法：每側(cè)大腦半球分別被劃分為額葉、頂枕葉、顳葉、幕下區(qū)域（包括小腦和腦干）和基底節(jié)區(qū)（包括紋狀體、蒼白球、丘腦、內(nèi)囊、外囊、島葉）5個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域單獨(dú)評(píng)分，根據(jù)損害嚴(yán)重情況記為0～3分，白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下，0分：無病變；1分，局灶性病變；2分：病灶開始融合；3分：整個(gè)區(qū)域彌漫性受累?；坠?jié)區(qū)病變：0分，無病變；1分，1個(gè)病灶；2分，病灶gt;1個(gè)；3分：整個(gè)區(qū)域彌漫性損害。根據(jù)5個(gè)不同區(qū)域得分之和，總分為0～30分。根據(jù)總分評(píng)定WML程度，輕度腦白質(zhì)病變組為0～2分，中重度腦白質(zhì)病組為3分及以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；腦白質(zhì)病變與臨床癥狀的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)；logistic回歸分析WML與PD患者臨床癥狀間的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較

本研究共納入PD 患者123 例，其中男71 例，女52 例。根據(jù)腦白質(zhì)病變程度分為輕度WML組及中重度WML組，其中輕度WML組46例，中重度WML組77例。2組的性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病史、體位性低血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。中重度WML組的高血壓發(fā)生率高于輕度WML組（Plt;0.05），見表1。

2.2 2組患者的臨床特征比較

中重度WML組的H‐Y分級(jí)及UPDRS Ⅲ評(píng)分均高于輕度WML組（Plt;0.05）。中重度WML組Barthel得分為（77.4±17.4）低于輕度WML組（83.5±11.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。中重度WML組的MMSE評(píng)分低于輕度WML組（Plt;0.01）。中重度WML組認(rèn)知障礙發(fā)生率為35.1%，輕度WML組認(rèn)知障礙發(fā)生率為15.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.672，P=0.017）。2組間的病程、HAMA、HAMD評(píng)分、LEDD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。輕度WML組的ARWMC評(píng)分為2.0（1.0，2.0），中重度WML組的ARWMC評(píng)分為6.0（4.0，9.0），見表2。

2.3 PD白質(zhì)病變與臨床癥狀的相關(guān)性分析

ARWMC評(píng)分總分與HY（rs=0.256，P=0.004），UPDRS‐Ⅲ得分（rs=0.308，P=0.001）呈正相關(guān)，與年齡呈正相關(guān)（rs=0.402，P=0.001）。ARWMC 評(píng)分總分與Barthel 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.228，P=0.011），與MMSE得分呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.278，P=0.002）?？刂颇挲g因素后，ARWMC 評(píng)分總分仍然與UPDRS-Ⅲ得分呈正相關(guān)（rs=0.183，P=0.043），基底節(jié)區(qū)域評(píng)分與UPDRS‐Ⅲ得分呈正相關(guān)（rs=0.186，P=0.041）。MMSE評(píng)分與顳葉區(qū)域評(píng)分（rs=-0.292，P=0.001）呈負(fù)相關(guān)。然而，對(duì)于以上相關(guān)性分析結(jié)果，其相關(guān)系數(shù)絕對(duì)值未達(dá)到0.3的，認(rèn)為相關(guān)性不強(qiáng)。以PD患者WML為因變量（重度=1，非重度=0），臨床癥狀分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異項(xiàng)目為自變量，校正高血壓因素，應(yīng)用logistic回歸對(duì)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，重度WML與認(rèn)知障礙有明顯相關(guān)性（回歸系數(shù)β=1.072，95%CI=1.078～7.918，P=0.035）。見表3。

3 討論

1987年Hachinski首先提出了WML，其表現(xiàn)為液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）或t2加權(quán)磁共振圖像顯示的信號(hào)增強(qiáng)，大約30%～50% 的PD 患者存在WML[9]。本研究分析WML對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀影響，發(fā)現(xiàn)PD合并中重度WML患者高血壓發(fā)生率增高，WML與PD運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知障礙相關(guān)。

1項(xiàng)對(duì)1 018例患者的研究表明，高血壓與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷有明顯相關(guān)性，從成年早期到中年期間血壓的升高與未來WML體積的增加有關(guān)[10]，而進(jìn)行高血壓治療后LA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低[11]，提示高血壓可能是腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，PD合并中重度WML的高血壓發(fā)生率高于輕度WML者。高血壓尤其是舒張期高血壓，與腦血管密度降低和腦血管分支數(shù)減少明顯相關(guān)，引起血供異常和血腦屏障的破壞，這些與腦白質(zhì)病變有一定相關(guān)性[12-13]。因此，積極監(jiān)測血壓，適當(dāng)干預(yù)對(duì)PD合并WML的治療尤為重要。

認(rèn)知障礙是PD最常見和致殘的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其中輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患病率為19%～38%，90%的患者最終發(fā)展為癡呆，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[14]。既往認(rèn)為，PD認(rèn)知功能障礙與路易小體形成、β-淀粉樣斑塊沉積、多巴胺能神經(jīng)元損害等病理有關(guān)。然而，1項(xiàng)對(duì)77例PD患者的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Braak NFT分期相比，腦小血管病對(duì)PD 癡呆患者的影響更大[15]。PD癡呆患者比認(rèn)知正常對(duì)照組表現(xiàn)出更明顯的腦葉微出血及腦白質(zhì)病變[16]，這說明血管病理在PD認(rèn)知能力下降機(jī)制中也具有重要影響。本研究顯示，共病WML的PD患者認(rèn)知功能明顯降低，重度WML與認(rèn)知障礙有明顯相關(guān)性。與此相似，Hou MM等[17]發(fā)現(xiàn)，CSVD負(fù)擔(dān)≥1的PD患者語言、延遲回憶、定向等方面的MoCA認(rèn)知評(píng)分明顯低于無CSVD負(fù)擔(dān)PD患者。1項(xiàng)對(duì)139例PD患者的縱向研究評(píng)估了白質(zhì)病變和認(rèn)知障礙的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)基線白質(zhì)評(píng)分大于4分與MCI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，基線時(shí)存在MCI和嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷負(fù)擔(dān)是PD癡呆最強(qiáng)的預(yù)測因子[18]。PD的腦白質(zhì)損害參與認(rèn)知功能障礙的機(jī)制目前尚未完全明確，推測與以下原因有關(guān)。首先，腦白質(zhì)完整性對(duì)維持認(rèn)知功能有重要作用。其病變會(huì)影響默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)、額頂控制網(wǎng)絡(luò)的功能連接和結(jié)構(gòu)連接，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害。其次，WML會(huì)阻斷顳葉內(nèi)側(cè)及外囊區(qū)的膽堿能纖維，破壞源自Mynert基底核的膽堿能通路，從而影響認(rèn)知執(zhí)行功能[19]。此外，腦白質(zhì)破壞可導(dǎo)致血腦屏障的異常和神經(jīng)血管、類淋巴系統(tǒng)功能障礙[20]，使β-淀粉樣蛋白的清除障礙，也可導(dǎo)致α突觸核蛋白寡聚化，加速異常蛋白的沉積，從而導(dǎo)致認(rèn)知下降[21]。目前，對(duì)PD認(rèn)知障礙的治療方法仍較有限，定期篩查腦白質(zhì)病變，及早干預(yù)可能對(duì)延遲認(rèn)知功能下降有所裨益。

有研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損害的PD患者UPDRS評(píng)分及運(yùn)動(dòng)障礙程度較明顯[22-23]，與本研究一致。Jeong SH等[24]也發(fā)現(xiàn)WMHs加重PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，特別是軸向癥狀，這種影響?yīng)毩⒂诤谫|(zhì)紋狀體的多巴胺變性。基底節(jié)區(qū)域與運(yùn)動(dòng)的自我啟動(dòng)相關(guān)，基底節(jié)區(qū)域的擴(kuò)大血管周圍間隙是PD 運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展的重要指標(biāo)[25]。PD運(yùn)動(dòng)及步態(tài)控制的神經(jīng)環(huán)路包括復(fù)雜的機(jī)制和相互交織的結(jié)構(gòu)，其中高級(jí)皮層區(qū)域通過與皮層下結(jié)構(gòu)的交互連接間接調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)區(qū)域的輸出。腦白質(zhì)損害會(huì)導(dǎo)致皮層下和皮層區(qū)域之間的網(wǎng)絡(luò)連接功能失調(diào)[26]，影響多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，引起及加重運(yùn)動(dòng)癥狀。當(dāng)然，也有部分研究未發(fā)現(xiàn)PD白質(zhì)病變與運(yùn)動(dòng)癥狀之間的相關(guān)性[27-28]，矛盾的結(jié)果可能是由于評(píng)估WML的方法差異，WML的程度不同，存在一定異質(zhì)性等有關(guān)。

本研究有一定的局限性，為基于單個(gè)中心的回顧性研究，樣本量不大，雖然進(jìn)行了認(rèn)知功能的整體評(píng)價(jià)，但未評(píng)估各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域。今后需要進(jìn)一步對(duì)足夠數(shù)量的患者進(jìn)行縱向研究。綜上所述，WML合并PD的運(yùn)動(dòng)障礙及認(rèn)知功能損害更加明顯。應(yīng)積極控制WML的發(fā)生和進(jìn)展，以利于改善PD的臨床運(yùn)動(dòng)癥狀及認(rèn)知障礙，提高生活質(zhì)量。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：2022年度安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究科研基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2022ZHYJ08）。