【摘 要】在癲癇患者中，藥物難治性癲癇一直占據(jù)相當比例。這部分患者在經(jīng)過精確的評估后或可通過外科治療的手段達到發(fā)作緩解。本文闡述了難治性癲癇的術(shù)前神經(jīng)電生理和影像評估方法，并結(jié)合最新臨床研究進展，針對不同類型癲癇總結(jié)手術(shù)治療方案，補充闡述了無創(chuàng)治療方法，且在此基礎(chǔ)上探討了癲癇外科治療未來發(fā)展趨勢。

【關(guān)鍵詞】難治性癲癇；神經(jīng)診斷技術(shù)；神經(jīng)外科手術(shù)

【中圖分類號】R742.1 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-12-15

癲癇是一種以腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電為根本原因的常見慢性神經(jīng)疾病，發(fā)作時具有短暫性、重復性、刻板性、發(fā)作性的典型特征并往往伴有癇樣放電。60%～70%的癲癇患者通過藥物治療可以完全控制發(fā)作，仍存在超過1/3[1]的患者在規(guī)律使用一線抗癲癇藥物2年后無法充分控制發(fā)作，即難治性癲癇。此類癲癇患者可以通過外科治療，如手術(shù)切除致癇灶、神經(jīng)調(diào)控等手段來控制或緩解癲癇發(fā)作頻率及發(fā)作嚴重程度。如今的癲癇外科治療方式較為多樣，近年又發(fā)展出了許多新興療法，不同治療方式有相應(yīng)的適用場景及療效，有必要梳理和匯總現(xiàn)有的外科治療手段，并就治療技術(shù)的新進展重點討論，以總結(jié)和展望難治性癲癇外科治療的未來發(fā)展趨勢。

1 難治性癲癇的術(shù)前評估

癲癇的術(shù)前評估有助于精準定位致癇灶，對于外科治療方法的選擇及預(yù)后有重要意義。術(shù)前評估的整體流程如圖1所示，首先從無創(chuàng)手段開始，初步的檢查包括神經(jīng)電生理檢查以及神經(jīng)影像學檢查。長程視頻腦電圖是現(xiàn)在監(jiān)測難治性癲癇患者腦電變化以及定位致癇灶的臨床價值較高的神經(jīng)電生理方法[2]，因患者發(fā)作視頻與腦電記錄同步的特點能夠更好地幫助臨床醫(yī)生判斷患者的發(fā)作類型和性質(zhì)，同時減少干擾，降低誤診率[3]。為提高腦電圖（electroencephalography，EEG）檢出的陽性率，常使用癲癇誘發(fā)試驗，如過度呼吸、睡眠剝奪、藥物誘發(fā)等誘導癲癇波的出現(xiàn)[4]。傳統(tǒng)的EEG分析通常無法滿足癲癇手術(shù)所需的定位精確度，高密度腦電溯源技術(shù)可幫助更加精確地定位致癇灶。此外，腦磁圖亦被建議用于術(shù)前定位，同樣作為一種電生理測量手段，其較EEG有更高的空間和時間分辨率，可起到與EEG相互補充信息的作用[5]。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是最常用的神經(jīng)影像學評估方式。適用于癲癇術(shù)前評估的序列包括可以檢測微小病灶的3D-T1 加權(quán)序列和三維流體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列；以及篩查微出血和鈣化的3D 敏感性加權(quán)序列[6]。高場強的MRI 能更精準地識別和定位癲癇病灶，與1.5 T MRI 相比，3 T 的MRI 對結(jié)構(gòu)性病變的識別率可提高20%[7]。同時，放射科醫(yī)生對影像數(shù)據(jù)的專業(yè)評估也會影響病灶檢測的敏感性[8]。很多情況下，癲癇屬于大腦的功能性病變，常規(guī)的MRI 評估并不能檢測出致癇病灶，需要借助其他技術(shù)。功能磁共振成像（functional magnetic resonanceimaging，fMRI）有助于評估患者的語言功能網(wǎng)絡(luò)，確保手術(shù)安全；正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）可顯示大腦局部代謝；而單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)則關(guān)注癲癇發(fā)作期腦灌注的動態(tài)變化信息以定位致癇灶。EEG-fMRI將神經(jīng)電生理與功能影像相結(jié)合，識別癲癇發(fā)作時放電異常區(qū)域的血流動力學變化。多模態(tài)影像聯(lián)合分析在定位癲癇病灶方面有很大發(fā)展?jié)摿?，其能夠綜合各種影像學手段的優(yōu)點，提供更可靠的定位信息。

當無創(chuàng)檢測手段各項評估所指向的癲癇發(fā)作區(qū)域結(jié)果不一致或致癇區(qū)與功能區(qū)密切相關(guān)時，需要進行有創(chuàng)評估。顱內(nèi)腦電圖是最常用的評估手段，主要包括立體定向腦電圖（stereo-electroencephalography，SEEG）和硬膜下電極記錄。SEEG應(yīng)用立體定向方法植入顱內(nèi)記錄電極，可以捕捉深部腦組織的異常放電；有時為更準確地定位致癇灶，術(shù)前評估者通過電極施加一定功率和頻率的電流刺激，患者可被誘導癲癇發(fā)作，從而定位癲癇發(fā)作區(qū)及腦功能定位[9]；結(jié)合手術(shù)機器人技術(shù)的輔助，SEEG 成為一種便捷且安全性高的方法。硬膜下電極常用于致癇灶與功能區(qū)鄰近的情形，與SEEG相比，其優(yōu)勢在于能更全面地定位功能性皮質(zhì)[10]。如懷疑患者有顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE），臨床人員可使用顳下和蝶骨電極更好定位癲癇起源[11]。目前20%～30%的難治性癲癇患者需要接受有創(chuàng)檢查[10]。

2 手術(shù)治療方案

國際抗癲癇聯(lián)盟將癲癇按發(fā)作類型分為局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作和未知類型的發(fā)作[12]。根據(jù)發(fā)作類型的不同特征，可以采取相應(yīng)的治療手段：切除或毀損定位明確的致癇灶，糾正引起繼發(fā)癲癇的病因；或阻斷異常腦電信號的傳播等。

2.1 局灶性發(fā)作癲癇

2.1.1 切除術(shù)

癲癇病灶切除是一種手術(shù)治療方式，在術(shù)前神經(jīng)影像學評估中，僅當存在明確的單側(cè)局灶性病變時，其預(yù)后較好。目前難治性TLE中治療效果最佳的手術(shù)是顳葉切除術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低[13]。在一些與癲癇發(fā)作高度相關(guān)的致癇性病變中，如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良2型，手術(shù)切除病灶可使80%以上患者的癲癇發(fā)作得到完全控制[14-15]。

大腦半球切除術(shù)（hemispherectomy，HS）是彌漫性半球病變藥物難治性癲癇最成功的術(shù)式之一，目前主要手術(shù)方式為功能性HS和大腦半球離斷術(shù)[16]。一項臨床研究表明70%以上接受功能性HS手術(shù)的患者在平均約3年的術(shù)后隨訪中無癲癇發(fā)作[17]。大腦半球離斷術(shù)在功能性HS的基礎(chǔ)上免去了大腦皮質(zhì)的切除，對半球整體離斷；環(huán)島大腦半球離斷術(shù)切除的腦組織最少，并且接受此術(shù)式的患者在癲癇發(fā)作控制及減少二次手術(shù)率方面的表現(xiàn)更好[18]。

2.1.2 SEEG引導下的射頻熱凝毀損

射頻熱凝毀損（radiofrequencythermocoagulation，RF-TC）通過射頻電流在偶極子的兩極間傳播產(chǎn)生電場，使附近組織的電解質(zhì)形成離子振蕩電流，從而產(chǎn)生組織震蕩的熱效應(yīng)，使局部腦組織壞死達到毀損效果[19]。SEEG在作為微創(chuàng)術(shù)前定位評估方法的同時，與RF-TC相結(jié)合可以實現(xiàn)精準定位的致癇灶毀損，并降低對患者的顱腦損傷。下丘腦錯構(gòu)瘤和腦室旁結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)異位是SEEG引導下RF-TC的A類適應(yīng)證[20]。在目前規(guī)模最大長達10年的1項研究顯示，25%的患者在術(shù)后2個月無癲癇發(fā)作，7%的患者在術(shù)后1年無癲癇發(fā)作，58%患者的病情在長期隨訪期間得到控制[21]。

2.1.3 激光間質(zhì)熱療

激光間質(zhì)熱療（laser-induced thermaltherapy，LITT）同樣是一種微創(chuàng)的病灶消融或離斷方法，主要機制是將局部高密度光轉(zhuǎn)化為熱能使神經(jīng)細胞壞死和減少[22]。LITT適用于患者不愿接受開顱手術(shù)或致癇區(qū)手術(shù)風險大或影響患者腦功能的情況。術(shù)中MRI使醫(yī)生能夠準確估計和監(jiān)測熱損傷，便于對大腦深處的病變進行消融[23]，即磁共振引導下的LITT。由于LITT消融的病灶范圍較傳統(tǒng)的切除術(shù)要小，因此術(shù)后癲癇完全控制比例約比開顱手術(shù)低10%～20%[22]；但與此同時LITT對腦組織損傷更小，并發(fā)癥發(fā)生率也會降低，研究表明與傳統(tǒng)方法相比，LITT術(shù)后患者的神經(jīng)心理學缺陷率更低[24]。

2.1.4 神經(jīng)調(diào)控術(shù)

神經(jīng)調(diào)控術(shù)適用于不適合切除手術(shù)的難治性癲癇患者。與前文介紹的治療方案不同，神經(jīng)調(diào)控術(shù)的主要目的是減少癲癇發(fā)作的頻率和嚴重程度，而非完全控制發(fā)作，應(yīng)視為一種姑息治療[25]。國際上批準應(yīng)用于治療局灶性發(fā)作癲癇的神經(jīng)調(diào)控術(shù)包括迷走神經(jīng)刺激（vague nervestimulation，VNS）、丘腦前核腦深部電刺激術(shù)（deep brainstimulation of the anterior nucleus of the thalamus，ANT-DBS）和反應(yīng)性神經(jīng)刺激（responsive neurostimulation，RNS），其中RNS的臨床應(yīng)用目前只在美國獲批[26]。

VNS的作用機制可能與使抗癲癇作用相關(guān)的去甲腎上腺素濃度上調(diào)[27]和GABA 能神經(jīng)細胞功能的調(diào)節(jié)[28]有關(guān)。VNS相比其他神經(jīng)調(diào)控術(shù)的優(yōu)勢在于使用范圍廣泛，大于4周歲的兒童和成人均可用此法治療。根據(jù)大型的系統(tǒng)綜述研究[29-30]，經(jīng)VNS治療的兒童和成年人的緩解率約有50%，癲癇發(fā)作控制率為8%～12%；但與此同時仍有50%的患者治療后沒有明顯改善[31]?；诖蟛糠职d癇發(fā)作伴隨心動過速[32] ，研究者開發(fā)了在檢測到發(fā)作心率變化時自動觸發(fā)刺激的閉環(huán)VNS；目前有幾項觀察性研究報告稱，當對標準VNS無反應(yīng)的患者再替換為閉環(huán)VNS治療后，約1/3的個體有臨床獲益[33-34]。

ANT結(jié)構(gòu)上與海馬體、扣帶回皮質(zhì)和頂下小葉有廣泛聯(lián)系，因此人們認為ANT在邊緣系統(tǒng)和顳葉癲癇中起到了關(guān)鍵作用[35]。關(guān)于ANT-DBS的1項長期開放標簽臨床研究報道，有評估價值的患者在術(shù)后7年的緩解率達74%，并且有18% 的患者在術(shù)后至少6 個月內(nèi)無癲癇發(fā)作[36]。此外ANT-DBS還能通過減少神經(jīng)元損失、抑制局部免疫反應(yīng)、誘導海馬神經(jīng)元分子變化和調(diào)節(jié)神經(jīng)元葡萄糖代謝發(fā)揮神經(jīng)保護作用[37]。

RNS區(qū)別于開環(huán)VNS與ANT-DBS的最大特點是其為一種閉環(huán)調(diào)控模式，即僅當檢測到腦組織異常放電時才產(chǎn)生刺激：放置在大腦表面的條形電極檢測到異常電活動后，通過導線向大腦發(fā)放短串電脈沖[10]。這種電刺激僅在癲癇發(fā)作期間激活的特性使RNS非常適合治療在語言功能區(qū)產(chǎn)生的癲癇（不會在發(fā)作間期刺激導致正常語言功能的破壞）[38]。RNS的優(yōu)點還包括其植入設(shè)備可以同時記錄2個致癇灶的電活動并發(fā)放刺激[39]。由于RNS是一種較新且僅在美國獲批應(yīng)用于常規(guī)治療難治性癲癇的技術(shù)，目前為止證據(jù)質(zhì)量較高的研究僅有1項，結(jié)果表明經(jīng)RNS治療后的癲癇發(fā)作頻率可降低38%[39]。通常神經(jīng)調(diào)控術(shù)的療效會隨著時間推移而提升，其臨床應(yīng)用潛力和價值有待更多長期隨訪研究揭示。

2.2 全面性發(fā)作癲癇

全面性發(fā)作癲癇患者的數(shù)量約占所有發(fā)作類型的1/3，發(fā)作時往往起源于雙側(cè)腦部且伴有意識喪失，按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性的全面性發(fā)作；全面性發(fā)作癲癇中有相當一部分屬于藥物難治型[40]。盡管切除或毀損性手術(shù)往往不適用于全面性發(fā)作的癲癇，但仍有一些外科治療手段可以有效幫助緩解此類癲癇發(fā)作患者的病情。

胼胝體切開術(shù)（corpus callosotomy，CC）是一種常用的術(shù)式，其基本原理是通過切斷胼胝體纖維來阻斷異常電信號在大腦半球間的快速傳播。為了保留感覺信息的傳遞，同時減少并發(fā)癥，臨床上通常會在能夠控制和緩解癲癇發(fā)作的前提下實行部分CC，保留后部的胼胝體[41]。CC對跌倒發(fā)作和全身強直-陣攣性發(fā)作的癲癇效果最佳，1個結(jié)合了58項兒童和成人患者研究的薈萃分析中顯示，跌倒發(fā)作的完全控制率分別達到18%和55%[42]；除了降低發(fā)作頻率外，CC術(shù)后患者的行為、語言和記憶功能等也有所改善[43]。近年一些研究報道結(jié)合LITT技術(shù)的立體定向激光胼胝體切開術(shù)能夠達到與傳統(tǒng)CC相近的療效，且可將傳統(tǒng)CC的單側(cè)無力、感染、血腫等并發(fā)癥發(fā)生率降至最低[44]。

神經(jīng)調(diào)控術(shù)的應(yīng)用除了局灶性發(fā)作外，也包括全面性發(fā)作。在VNS術(shù)后1年內(nèi)，全面性發(fā)作癲癇的患者相比于局灶性發(fā)作患者發(fā)作得到控制的可能性更高；隨著時間推移，這種差異逐漸不明顯[29]。與治療局灶性發(fā)作癲癇的DBS刺激位點不同，全面性發(fā)作通常刺激丘腦的中央中核（centromedian，CM）。目前仍沒有關(guān)于CM-DBS 的大規(guī)模的臨床研究，只有一些小樣本隨機或非隨機對照試驗支持其治療作用[41]。除CM外，丘腦枕也被證實為一個有效的DBS靶點，接受丘腦枕DBS的TLE繼發(fā)全面性發(fā)作患者術(shù)后的發(fā)作時意識障礙減輕，強直期縮短[45]。丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）是DBS的潛在靶點，刺激STN可能有助于運動回路的去同步化，緩解肌陣攣發(fā)作。Vesper J等[46]的病例報告介紹了1例STN 和黑質(zhì)DBS 手術(shù)，術(shù)后肌陣攣發(fā)作減少50%。為探索RNS在全面性發(fā)作癲癇中的療效，當前有一項FDA批準的RNS系統(tǒng)反應(yīng)性丘腦刺激治療原發(fā)性全面性發(fā)作癲癇的臨床試驗正在進行[31]。

在以上3種治療方式的選擇上，根據(jù)Bullinger KL等[41]提出的“治療算法”，當患者表現(xiàn)失張力發(fā)作時，CC對減少發(fā)作的效果相比VNS更佳；而對失張力發(fā)作以外的全面性發(fā)作癲癇患者來說，優(yōu)先考慮VNS或DBS可能是更好的選擇。

3 無創(chuàng)治療方案

3.1 低頻重復經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術(shù)使線圈電流產(chǎn)生垂直磁場，經(jīng)顱到達大腦，并在目標腦組織中產(chǎn)生電場和電流[47]，進而影響大腦皮質(zhì)神經(jīng)元動作電位以達到治療目的。低頻重復TMS（low frequency repetitive TMS，LF-rTMS）可通過對突觸電位和局灶性皮質(zhì)興奮產(chǎn)生長期抑制作用來減少癲癇發(fā)作[48]。經(jīng)過LF-rTMS治療的患者癲癇發(fā)作頻率有明顯降低，并且在新皮質(zhì)癲癇和皮質(zhì)發(fā)育不良的患者中療效更加明顯[49]。1項囊括了1 224個病例的薈萃分析顯示，LF-rTMS雖然能明顯減少患者的癲癇發(fā)作頻率，但這種效果會隨著時間的推移減弱[50]，這提示那些對LF-rTMS有明顯反應(yīng)的患者可以嘗試接受定期鞏固刺激以維持療效。

3.2 高強度聚焦超聲

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療癲癇是此技術(shù)的一項新興應(yīng)用。2016年，MonteithS等[51]通過實驗驗證了HIFU應(yīng)用于TLE治療的可行性；2020年，日本的兩名學者分別發(fā)表了關(guān)于HIFU治療下丘腦錯構(gòu)瘤和TLE患者的病例報告[52-53]，均提示了HIFU作為控制難治性癲癇技術(shù)的潛力。HIFU臨床應(yīng)用的可靠性和有效性有待未來更多的研究支持。由于HIFU的作用位點非常局限，因此臨床應(yīng)用中主要面臨的挑戰(zhàn)是探索此療法的最佳適應(yīng)證[54]。

3.3 放射外科治療

基于立體定向的放射外科治療（radiosurgery，RS）設(shè)備的基本原理都是將電離輻射聚焦在腦組織深處的小靶點容積內(nèi)，破壞或抑制細胞功能。RS主要用于治療TLE，然而不同的臨床試驗中的結(jié)果對是否支持RS作為一種有效的治療手段存在差異，但大多數(shù)的研究仍證明了RS的有效性和安全性[55]。同時，輻射劑量的高低也會影響治療效果，研究表明高劑量組的患者癲癇緩解率（77%）要高于低劑量組（59%）[56]。與切除術(shù)相比，接受RS患者的癲癇完全控制率更低，因此有學者建議RS應(yīng)當作為患者不適合開顱手術(shù)或不愿接受開顱時的選擇[57]。

4 總結(jié)與展望

隨著立體定向功能神經(jīng)外科、神經(jīng)影像、神經(jīng)電生理技術(shù)的發(fā)展，難治性癲癇的外科治療手段越來越成熟且多樣化；近年來微創(chuàng)乃至無創(chuàng)療法也有長足的創(chuàng)新和進步（表1），在兼顧治療效果的同時使手術(shù)對患者的額外損傷盡可能降低。1項Cochrane薈萃研究分析了來自182項研究的16 855例接受癲癇外科治療患者數(shù)據(jù)，其中64%的患者獲得了良好的手術(shù)效果（癲癇發(fā)作得到控制或至少1年內(nèi)無癲癇發(fā)作），這些結(jié)果遠優(yōu)于使用抗癲癇藥物治療難治性癲癇患者的結(jié)果[58]。然而，有相當一部分有指征接受外科治療的患者并未得到滿意的緩解[10]：1項研究指出，即使在被告知手術(shù)能夠有效控制癲癇發(fā)作并且并發(fā)癥發(fā)生率極低的前提下，仍有一半的患者拒絕腦部手術(shù)[59]。同樣需要關(guān)注這一部分“潛在”的患者，通過適宜的心理疏導和支持，讓更多可通過手術(shù)達到緩解的患者得到治療。

從前文所述的治療方式發(fā)展來看，許多癲癇手術(shù)的療法是由治療其他疾病的方法遷移和擴展而來：例如DBS最早用于治療帕金森病，現(xiàn)也應(yīng)用于難治性癲癇的治療；又如RNS原本只獲批用于難治性局灶性癲癇的治療，現(xiàn)在研究者正在研究嘗試擴大其適用范圍。這啟示我們在治療方式上的“老法新用”也是改善和創(chuàng)新的重要途徑。

對于癲癇的外科治療而言，術(shù)前的定位評估尤為重要，精準的定位與縝密的評估有助于術(shù)式的選擇，在盡可能清除或離斷病灶的同時最大限度地減少對周圍組織和功能區(qū)域的損傷。與此同時，術(shù)中及術(shù)后所采集的患者電生理和影像學等數(shù)據(jù)也可作為反饋信息，有助于研究術(shù)前檢查中的預(yù)后預(yù)測因素，實現(xiàn)更精準的治療。如今，隨著“大腦連接組”概念的提出，傳統(tǒng)的癲癇區(qū)域特異性起源學說正在逐漸被打破，人們開始關(guān)注引起癲癇產(chǎn)生和傳播的神經(jīng)回路的解剖功能組織改變[70]。在未來的癲癇外科治療中，準確地理解白質(zhì)手術(shù)解剖學變得至關(guān)重要，這有助于術(shù)后保留大腦功能網(wǎng)絡(luò)或是準確離斷致癇灶[71]。在研究癲癇相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時，可通過區(qū)域聚類系數(shù)、連接強度、效率等參數(shù)量化和分析這些網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的變化和相互影響；而在分析過程中，合適的算法也起到了很大的作用，各種人工智能算法在基于癲癇網(wǎng)絡(luò)分析的手術(shù)策略優(yōu)化方面有著廣闊的前景，或?qū)⑹垢嗷颊哌_到滿意的治療效果。

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（責任編輯：曾 玲）

基金項目：國家重點研發(fā)計劃資助項目（編號：2022YFB4702705）；國家自然科學基金資助項目（編號：82101546）。