【摘 要】疾病修正治療（disease-modifying therapy，DMT）是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）緩解期減少?gòu)?fù)發(fā)、改善預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前多種不同作用靶點(diǎn)和機(jī)制的DMT藥物已在國(guó)內(nèi)獲批上市。隨著對(duì)MS疾病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷加深，對(duì)MS治療目標(biāo)的不斷提高，多種新型藥物也在積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)，以追求更佳的療效，更好的安全性。本文將對(duì)國(guó)內(nèi)已獲批DMT藥物的作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行介紹，并對(duì)幾種新型DMT藥物的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性硬化；疾病修正治療；無(wú)疾病活動(dòng)證據(jù)

【中圖分類號(hào)】R741.05 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-25

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種復(fù)雜的、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的、炎性退行性自身免疫疾病，其基本病理特征包括神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性改變[1]。一般將MS分為復(fù)發(fā)型和進(jìn)展型2種基本的臨床類型。急性神經(jīng)炎癥主要與復(fù)發(fā)相關(guān)，而慢性的神經(jīng)退行性改變主要與疾病進(jìn)展、腦萎縮與認(rèn)知減退相關(guān)[1-2]。MS的疾病修正治療（disease-modifyingtherapy，DMT）是MS緩解期控制疾病活動(dòng)，改善長(zhǎng)期預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來(lái)，隨著人們對(duì)MS疾病機(jī)制的了解不斷加深，MS疾病治療領(lǐng)域內(nèi)不同作用靶點(diǎn)和機(jī)制的DMT藥物不斷涌現(xiàn)，這些藥物極大地改變了MS的預(yù)后和病程[1]。目前國(guó)際上獲批上市的DMT已有10余種，多種DMT藥物也得以在中國(guó)獲批上市，亦有多種新型DMT藥物在積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)[3]。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為，MS的DMT治療目標(biāo)提倡實(shí)現(xiàn)無(wú)疾病活動(dòng)證據(jù)（no evidence of disease activity，NEDA）。NEDA 的評(píng)價(jià)指標(biāo)已在傳統(tǒng)的減少疾病復(fù)發(fā)、延緩疾病殘疾進(jìn)展、減少活動(dòng)性核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）病灶這3項(xiàng)基本目標(biāo)（NEDA-3）的基礎(chǔ)上增加了延緩腦容量丟失的治療目標(biāo)，構(gòu)成NEDA-4[4]。此外，血清神經(jīng)纖維絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）、認(rèn)知功能評(píng)估也被提出可成為NEDA的一部分，以多維度反映DMT對(duì)疾病進(jìn)展與預(yù)后的改善程度[5]。這些治療目標(biāo)不僅是藥物臨床試驗(yàn)的主要或次要終點(diǎn)，也是臨床實(shí)踐中選擇DMT藥物和評(píng)估療效的重要指標(biāo)。本文將對(duì)目前國(guó)內(nèi)外已上市和開(kāi)展臨床試驗(yàn)在研的DMT藥物進(jìn)行綜述，為MS的臨床治療決策提供參考。

1 國(guó)內(nèi)已上市的DMT藥物

目前我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的DMT藥物共7種，包含口服（5種：特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、奧扎莫德、富馬酸二甲酯）和皮下（2種：奧法妥木單抗、醋酸格拉替雷）制劑，作用機(jī)制包括DNA合成抑制劑、鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受體調(diào)節(jié)劑、核因子-E2 相關(guān)因子2（nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）通路調(diào)節(jié)劑、CD20單克隆抗體和合成多肽類免疫調(diào)節(jié)劑。這些藥物在中國(guó)可用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（relapsing MS，RMS），包括臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（relapsing-remitting MS，RRMS）以及活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（secondary progressiveMS，SPMS）。

1.1 特立氟胺

特立氟胺為嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶，阻礙淋巴細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)。特立氟胺于2018年7月在我國(guó)獲批上市，為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的口服DMT，屬于中效DMT[6-7]，適用于10歲及以上RMS患者。特立氟胺的Ⅲ期臨床試驗(yàn)TEMSO顯示，與安慰劑相比，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d口服治療降低年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為31.2%和31.5%[8]。包含中國(guó)32家醫(yī)院參與的TOWER研究顯示，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d對(duì)比安慰劑可降低年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為22.3%和36.3%，且14 mg/d治療可延遲3個(gè)月確認(rèn)殘疾進(jìn)展的發(fā)生時(shí)間[9]。特立氟胺的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)TOPIC顯示，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d口服治療均可降低CIS發(fā)展至臨床確診MS 的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.628 和0.574[10]。TERIKIDS研究共納入166例兒童患者，研究結(jié)果顯示在兒童患者中特立氟胺治療組年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低34%，且安全性特征與成人相似[11]。特立氟胺的治療劑量推薦14 mg每日口服1次。該藥常見(jiàn)不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少、肝酶異常、脫發(fā)、胃腸道癥狀（腹瀉、惡心、嘔吐）、周圍神經(jīng)病變以及急性腎衰竭等。治療前需檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、感染及妊娠篩查。起始治療后半年內(nèi)需每月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及轉(zhuǎn)氨酶水平，此后每2～3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。由于對(duì)胎兒具有潛在致畸性，應(yīng)避免在計(jì)劃妊娠或妊娠期間使用。

1.2 S1P 受體調(diào)節(jié)劑

目前國(guó)內(nèi)上市的S1P受體調(diào)節(jié)劑類藥物包括芬戈莫德、西尼莫德和奧扎莫德。這一類藥物通過(guò)與外周S1P受體結(jié)合并誘導(dǎo)其內(nèi)化而達(dá)到抑制淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)遷出、減少淋巴細(xì)胞的中樞浸潤(rùn)的作用，屬于高效DMT藥物[6-7]。

芬戈莫德于2019年7月國(guó)內(nèi)獲批上市，為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的S1P受體調(diào)節(jié)劑，用于治療10歲及以上的RMS。該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)TRANSFORMS研究顯示，對(duì)比干擾素β-1a，芬戈莫德（劑量：0.50 mg/d和1.25 mg/d）治療1年后患者年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別下降52%和39%[12]。FREEDOMS研究顯示治療2年后芬戈莫德治療組患者血清NfL濃度較安慰劑組明顯下降[13]。該藥治療劑量推薦0.5 mg每日口服1次。

西尼莫德是以芬戈莫德作為先導(dǎo)化合物經(jīng)優(yōu)化合成的S1P受體調(diào)節(jié)劑，在2020年5月于國(guó)內(nèi)獲批上市，適用于成人RMS。其治療RRMS患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)BOLD研究顯示，西尼莫德（2 mg/d）治療6個(gè)月后，治療組較安慰劑組的年復(fù)發(fā)率明顯下降[14]。同時(shí)，西尼莫德治療SPMS的Ⅲ期臨床試驗(yàn)EXPAND研究表明，西尼莫德對(duì)于SPMS患者的3個(gè)月和6個(gè)月確認(rèn)殘疾進(jìn)展具有一定降低作用，且具有認(rèn)知改善作用而獲批用于治療SPMS[15]。西尼莫德的治療劑量與CYP2C9基因型有關(guān)，因此用藥前需進(jìn)行基因型篩查，且需要?jiǎng)┝康味?。?duì)于CYP2C9*1*1、* 1*2、* 2*2基因型，推薦第1～2天口服0.25 mg/d，第3天0.5 mg/d，第4天0.75 mg/d，第5天1.25 mg/d，此后維持2 mg/d。對(duì)于CYP2C9*2*3 或*1*3 基因型，推薦第1～2 天口服0.25 mg/d，第3 天0.5 mg/d，第4 天0.75 mg/d，此后維持1 mg/d。西尼莫德禁用于CYP2C9*3*3基因型患者。

奧扎莫德是新一代的S1P受體調(diào)節(jié)劑，可高選擇性作用于S1P1和S1P5受體，同時(shí)通過(guò)免疫依賴機(jī)制和非免疫依賴機(jī)制在外周和中樞發(fā)揮雙重調(diào)節(jié)作用[16]。該藥于2023 年1月在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療成人RMS患者。奧扎莫德的2 項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SUNBEAM 和 RADIANCE）共納入2 600余例患者，結(jié)果顯示與干擾素β-1a相比，奧扎莫德治療組患者12個(gè)月及24個(gè)月的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別降低48%和38%；同時(shí)奧扎莫德可減少M(fèi)RI活動(dòng)性病灶數(shù)，減少NfL水平，在延緩腦容量丟失方面也具有良好效果（包括延緩全腦容量、皮層灰質(zhì)容量和丘腦容量的丟失）[17-19]。長(zhǎng)期擴(kuò)展研究顯示，奧扎莫德持續(xù)治療3年后77%患者的認(rèn)知功能得到改善或保護(hù)[20]。奧扎莫德重定基線后2年NEDA-4達(dá)標(biāo)率可達(dá)33.5%[21]。匹配調(diào)整間接比較（matching-adjusted indirectcomparison，MAIC）分析表明，奧扎莫德對(duì)比芬戈莫德、特立氟胺、富馬酸二甲酯和ponesimod 均具有更優(yōu)的獲益風(fēng)險(xiǎn)比[22-25]?？傮w上，該藥不僅可有效控制疾病復(fù)發(fā)、延緩殘疾進(jìn)展，在改善患者認(rèn)知功能及延緩腦萎縮方面具有優(yōu)勢(shì)。治療推薦采用每日1次口服遞增方案，第1～4天0.23 mg/d，第5～7天0.46 mg/d，此后維持0.92 mg/d。

S1P 受體調(diào)節(jié)劑需要關(guān)注的不良反應(yīng)為感染、黃斑水腫、緩慢型心律失常和、肝損傷等，并可能有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）的風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生與一些風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)（例如免疫力受損的患者、多種免疫抑制劑治療）。建議用藥前檢查心電圖、血常規(guī)、肝功能、血壓和妊娠篩查。所有患者首次使用芬戈莫德用藥后6 h內(nèi)均需觀察有無(wú)心動(dòng)過(guò)緩的癥狀和體征，每小時(shí)檢測(cè)脈搏、血壓；西尼莫德及奧扎莫德僅需在已有心臟疾病患者首次使用時(shí)監(jiān)測(cè)心動(dòng)過(guò)緩的癥狀和體征。此外，所有患者在使用芬戈莫德和西尼莫德前均需眼科檢查，奧扎莫德僅在有糖尿病、葡萄膜炎或視網(wǎng)膜病史的患者治療前接受眼科檢查。用藥后均需監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、血壓及視力變化等。

1.3 富馬酸二甲酯

富馬酸二甲酯可通過(guò)激活Nrf2通路達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用從而減輕神經(jīng)元和髓鞘的炎性損傷。2021年4月該藥獲批在國(guó)內(nèi)上市，屬于中效DMT[6-7]，適應(yīng)證為成人RMS。DEFINE研究顯示，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可明顯降低53%的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及38% 的殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[26]。CONFIRM 研究顯示，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可明顯降低44%的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[27]。2項(xiàng)研究同時(shí)也表明富馬酸二甲酯可降低影像學(xué)的疾病活動(dòng)表現(xiàn)[26-27]。推薦劑量為起始每日兩次，每次120 mg口服給藥，根據(jù)耐受情況7 d 后增加至每日2 次，每次240mg。該藥常見(jiàn)的副作用為胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）、淋巴細(xì)胞減少和潮紅，以及潛在的PML風(fēng)險(xiǎn)增加。建議用藥前查血常規(guī)、肝功能、感染及妊娠（女性）篩查，用藥后監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能，并需關(guān)注感染事件。Diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，該藥在制劑上進(jìn)行了緩釋優(yōu)化以降低胃腸道刺激的不良反應(yīng)，安全性優(yōu)于富馬酸二甲酯[28]，目前僅在國(guó)外上市。

1.4 CD20單克隆抗體

奧法妥木單抗是一種全人源化CD20單克隆抗體（IgG1型）。2021年12月于國(guó)內(nèi)上市，用于治療成人RMS，屬于高效DMT [7]。ASCLEPIOSⅠ/Ⅱ這2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)比特立氟胺，奧法妥木單抗可明顯降低50%和60%的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且在延緩殘疾進(jìn)展、減少活動(dòng)性MRI病灶、降低血清NfL濃度、改善認(rèn)知方面均優(yōu)于對(duì)照組[29]。推薦的使用方法為第1、2、3周各20 mg皮下注射給藥，從第5周開(kāi)始每月給藥1次。由于特異性清除CD20陽(yáng)性B細(xì)胞，奧法妥木單抗可能導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥、機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生或感染的再激活以及PML的風(fēng)險(xiǎn)增加，需在有條件監(jiān)測(cè)B細(xì)胞及血清免疫球蛋白水平的中心開(kāi)展使用。建議用藥前查血常規(guī)、血清免疫球蛋白水平、感染（至少包含乙肝病毒）、尿常規(guī)及妊娠篩查，起始治療后3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血清免疫球蛋白、肝腎功能，此后每6～12個(gè)月復(fù)查1次。

另一種具有MS適應(yīng)證的CD20單克隆抗體奧瑞珠單抗目前已用于臨床，但國(guó)內(nèi)尚未上市[30-31]。新型糖工程化抗CD20 單克隆抗體Ublituximab 可靶向成熟B 淋巴細(xì)胞上CD20 的獨(dú)特表位，目前已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但尚未上市[32]。

1.5 醋酸格拉替雷

醋酸格拉替雷是由4種天然氨基酸（L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸）按一定比例組成的多肽復(fù)合物。于2023 年6 月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于成人RMS，屬于中效DMT[6-7]。醋酸格拉替雷的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示該藥與安慰劑相比可使RRMS患者的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低29%[33]。在CIS患者中的研究顯示，與對(duì)照組相比，醋酸格拉替雷可將可能的MS轉(zhuǎn)化為確診MS的風(fēng)險(xiǎn)降低45%[34]。推薦的使用方法為每日20 mg或每周3次40 mg皮下注射治療。醋酸格拉替雷安全性較好，可用于妊娠和哺乳期的女性患者[35]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射后不適、局部皮膚脂肪萎縮、肝損傷。

2 在研DMT藥物

2.1 BTK抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）屬于Tec激酶家族中的一類酪氨酸激酶[36]。已有研究表明BTK在B淋巴細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、活化和遷移中發(fā)揮重要作用[37]。近年來(lái)，BTK抑制劑在數(shù)種自身免疫性疾病中已開(kāi)展臨床試驗(yàn)[37]。在MS治療領(lǐng)域，目前有5種BTK抑制劑在MS患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

Evobrutinib由默克公司開(kāi)發(fā)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示Evobrutinib與安慰劑相比，接受每天2次75 mg口服劑量的患者在第12～24周的隨訪期間表現(xiàn)出顱內(nèi)釓增強(qiáng)病灶明顯減少，且以劑量依賴性方式降低血清神經(jīng)絲輕鏈水平[38]。但該藥的2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)EVOLUTION RMS 1和2近期已公布試驗(yàn)結(jié)果，顯示與對(duì)照藥物特立氟胺相比，Evobrutinib未達(dá)到降低ARR這一主要終點(diǎn)。

Tolebrutinib由賽諾菲開(kāi)發(fā)，其Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示Tolebrutinib治療48周后疾病活動(dòng)性降低，釓增強(qiáng)病灶的數(shù)量呈劑量依賴性減少，經(jīng)過(guò)1年隨訪患者耐受性良好[39]。該藥的優(yōu)勢(shì)為可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，通過(guò)作用于小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮對(duì)神經(jīng)炎癥的直接調(diào)節(jié)作用。該藥的多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括針對(duì)RMS（GEMINI 1 和2）、非活動(dòng)性SPMS（HERCULES）和原發(fā)進(jìn)展型MS（PERSEUS）正在進(jìn)行中。

Fenebrutinib由羅氏公司開(kāi)發(fā)，是一種具有雙重作用機(jī)制的新型可逆非共價(jià)第3代BTK抑制劑，可同時(shí)抑制B細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。該藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)（FENopta）顯示，與安慰劑相比，F(xiàn)enebrutinib明顯減少新增釓增強(qiáng)病灶及新增或擴(kuò)大的T2病灶數(shù)量[40]。以特立氟胺作為對(duì)照藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)FENhance正在進(jìn)行中。

Remibrutinib 是由諾華公司開(kāi)發(fā)的一種高選擇性共價(jià)BTK抑制劑。包含國(guó)內(nèi)研究單位在內(nèi)的Ⅲ期（REMODEL Ⅰ和Ⅱ）臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，對(duì)照藥物為特立氟胺。

奧布替尼是繼澤布替尼后的第二種國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑，由諾誠(chéng)健華開(kāi)發(fā)。奧布替尼具有高度靶向選擇性和血腦屏障透過(guò)能力。在該藥目前正在開(kāi)展的全球多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期分析顯示該藥較安慰劑可明顯降低MS的疾病活動(dòng)。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)尚未開(kāi)展。

雖然BTK抑制被認(rèn)為具有較好的治療前景，但多項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)部分患者用藥后存在肝功能損傷，可能會(huì)限制該藥的應(yīng)用。如何平衡療效與安全性問(wèn)題是未來(lái)BTK抑制劑需要解決的問(wèn)題。同時(shí)BTK抑制劑的效果與目前已臨床應(yīng)用的B細(xì)胞清除療法的有效性和安全性對(duì)比尚缺乏證據(jù)，其中樞作用機(jī)制也有待進(jìn)一步闡明。

2.2 CD40L單抗

Frexalimab（SAR-441344）是ImmuNext和賽諾菲共同開(kāi)發(fā)的一種針對(duì)CD40L的第二代單克隆抗體[41]，可通過(guò)抑制共刺激分子和配體CD40/CD40L相互作用而減輕自身免疫性炎癥反應(yīng)。該藥的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)須清除特定淋巴細(xì)胞亞群而達(dá)到治療目的。目前已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示經(jīng)過(guò)12周的治療，F(xiàn)rexalimab 與安慰劑相比可明顯降低RMS 的疾病活動(dòng)，且安全性和耐受性良好[41]。基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該藥針對(duì)成人RRMS和非復(fù)發(fā)性SPMS的Ⅲ期臨床試驗(yàn)即將開(kāi)展。

2.3 選擇性二氫乳清酸脫氫酶免疫調(diào)節(jié)劑

Vidofludimus calcium（IMU-838）是由Immunic公司開(kāi)發(fā)的下一代選擇性口服免疫調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)阻斷活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞中的二氫乳清酸脫氫酶而抑制淋巴細(xì)胞代謝。由于該藥具有高選擇性，不影響其他免疫細(xì)胞及機(jī)體抗感染功能而具有更好的安全性[42]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示該藥較對(duì)照組可減少RMS患者顱內(nèi)新發(fā)病灶，且可延緩確認(rèn)的殘疾進(jìn)展，與安慰劑相比未增加感染發(fā)生率 [43]。目前該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ENSURE-1和ENSURE-2）正在進(jìn)行中。

2.4 酪氨酸激酶抑制劑

馬賽替尼（Masitinib，AB1010）是由AB Science開(kāi)發(fā)的一種口服酪氨酸激酶抑制劑，被認(rèn)為可通過(guò)抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性以及抑制1型巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體而減輕外周和中樞的炎癥反應(yīng)。目前該藥已在成人PPMS和非復(fù)發(fā)性SPMS患者中開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)（MAXIMS）。

2.5 RIPK1調(diào)節(jié)劑

受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-1（receptorinteractingprotein kinase 1，RIPK1）參與調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡通路，在細(xì)胞死亡信號(hào)調(diào)控中扮演“雙向角色”[44]。由于RIPK1在驅(qū)動(dòng)細(xì)胞死亡和炎癥中具有重要作用，同時(shí)抑制RIPK1可能具有較好的安全性，且RIPK1的蛋白結(jié)構(gòu)特征便于設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)小分子抑制劑，使得RIPK1成為神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病治療的新型靶點(diǎn)[45]。DNL758（SAR443820）是賽諾菲與Denali Therapeutics合作開(kāi)發(fā)的能夠透過(guò)血腦屏障的RIPK1小分子抑制劑。該藥已在成人MS患者中開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前尚未公布結(jié)果。

3 總結(jié)與展望

多種DMT藥物的問(wèn)世為MS的治療帶來(lái)更多選擇。由于藥物具有不同的作用機(jī)制、療效及不良反應(yīng)特征，治療策略應(yīng)基于患者疾病活動(dòng)程度、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)、耐受程度、對(duì)劑型的偏好而制定。DMT的藥物選擇還受到個(gè)體特征、年齡、性別、合并癥、妊娠、職業(yè)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況等多種因素的影響，因此，所有治療決策均需經(jīng)醫(yī)患充分溝通達(dá)成共識(shí)，以提高依從性，達(dá)到最佳長(zhǎng)期療效。隨著對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)深入以及藥物研發(fā)技術(shù)的迭代，相信未來(lái)仍將不斷出現(xiàn)新的DMT 藥物，這些DMT 藥物將追求更加全面的治療目標(biāo)、更好的安全性以及用藥便捷性以改善MS 患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] Cree BAC，Oksenberg JR，Hauser SL. Multiple sclerosis：two decadesof progress[J]. Lancet Neurol，2022，21（3）：211-214．

[2] Giovannoni G，Popescu V，Wuerfel J，et al. Smouldering multiplesclerosis：the ‘real MS’[J]. Ther Adv Neurol Disord，2022，15：17562864211066751．

[3] Oh J，Bar-Or A. Emerging therapies to target CNS pathophysiologyin multiple sclerosis[J]. Nat Rev Neurol，2022，18（8）：466-475．

[4] Kappos L，de Stefano N，F(xiàn)reedman MS，et al. Inclusion of brain volumeloss in a revised measure of ‘no evidence of disease activity’（NEDA-4） in relapsing-remitting multiple sclerosis[J]. Mult Scler，2016，22（10）：1297-1305．

[5] Giovannoni G，Tomic D，Bright JR，et al.“ No evident disease activity”：the use of combined assessments in the management of patientswith multiple sclerosis[J]. Mult Scler，2017，23（9）：1179-1187．

[6] Rotstein D，Montalban X. Reaching an evidence-based prognosisfor personalized treatment of multiple sclerosis[J]. Nat Rev Neurol，2019，15（5）：287-300．

[7] Filippi M，Danesi R，Derfuss T，et al. Early and unrestricted accessto high-efficacy disease-modifying therapies：a consensus to optimizebenefits for people living with multiple sclerosis[J]. J Neurol，2022，269（3）：1670-1677．

[8] O'Connor P，Wolinsky JS，Confavreux C，et al. Randomized trial oforal teriflunomide for relapsing multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2011，365（14）：1293-1303．

[9] Confavreux C，O'Connor P，Comi G，et al. Oral teriflunomide forpatients with relapsing multiple sclerosis （TOWER）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet Neurol，2014，13（3）：247-256．

[10] Miller AE，Wolinsky JS，Kappos L，et al. Oral teriflunomide forpatients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis（TOPIC）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet Neurol，2014，13（10）：977-986．

[11] Chitnis T，Banwell B，Kappos L，et al. Safety and efficacy of teriflunomidein paediatric multiple sclerosis （TERIKIDS）：a multicentre，double-blind，phase 3，randomised，placebo-controlled trial[J]. LancetNeurol，2021，20（12）：1001-1011．

[12] Cohen JA，Barkhof F，Comi G，et al. Oral fingolimod or intramuscularinterferon for relapsing multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2010，362（5）：402-415．

[13] Kuhle J，Kropshofer H，Haering DA，et al. Blood neurofilamentlight chain as a biomarker of MS disease activity and treatment response[J]. Neurology，2019，92（10）：e1007-e1015．

[14] Selmaj K，Li DK，Hartung HP，et al. Siponimod for patients withrelapsing-remitting multiple sclerosis （BOLD）：an adaptive，doseranging，randomised，phase 2 study[J]. Lancet Neurol，2013，12（8）：756-767．

[15] Kappos L，Bar-Or A，Cree BAC，et al. Siponimod versus placeboin secondary progressive multiple sclerosis （EXPAND）：a doubleblind，randomised，phase 3 study[J]. Lancet，2018，391（10127）：1263-1273．

[16] Musella A，Gentile A，Guadalupi L，et al. Central modulation ofselective sphingosine-1-phosphate receptor 1 ameliorates experimentalmultiple sclerosis[J]. Cells，2020，9（5）：1290．

[17] Comi G，Kappos L，Selmaj KW，et al. Safety and efficacy of ozani‐mod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis（SUNBEAM）：a multicentre，randomised，minimum 12-month，phase 3trial[J]. Lancet Neurol，2019，18（11）：1009-1020．

[18] Cohen JA，Comi G，Selmaj KW，et al. Safety and efficacy of ozanimodversus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis（RADIANCE）：a multicentre，randomised，24-month，phase 3 trial[J].Lancet Neurol，2019，18（11）：1021-1033．

[19] Harris S，Comi G，Cree BAC，et al. Plasma neurofilament lightchain concentrations as a biomarker of clinical and radiologic outcomesin relapsing multiple sclerosis：post hoc analysis of phase 3 ozanimodtrials[J]. Eur J Neurol，2021，28（11）：3722-3730．

[20] DeLuca J，Schippling S，Montalban X，et al. Effect of ozanimod onsymbol digit modalities test performance in relapsing MS[J]. Mult SclerRelat Disord，2021，48：102673．

[21] Kappos L，Comi G，Selmaj K，et al. Evaluating no evidence of diseaseactivity in patients with relapsing multiple sclerosis：post hoc analysisof the phase 3 RADIANCE and open-label extension studies of ozanimod（P7-4.012）[J]. Neurology，2022，98（18_supplement）：12．

[22] Swallow E，Patterson-Lomba O，Yin L，et al. Comparative safetyand efficacy of ozanimod versus fingolimod for relapsing multiple sclerosis[J]. J Comp Eff Res，2020，9（4）：275-285．

[23] Cohan S，Tencer T，Arndorfer S，et al. Matching-adjusted indirecttreatment comparison of ozanimod versus teriflunomide for relapsingmultiple sclerosis[J]. Mult Scler Relat Disord，2021，52：102972．

[24] Cohan S，Kumar J，Arndorfer S，et al. Comparative efficacy andsafety of ozanimod and dimethyl fumarate for relapsing-remitting multiplesclerosis using matching-adjusted indirect comparison[J]. CNSDrugs，2021，35（7）：795-804．

[25] Swallow E，Pham T，Patterson-Lomba O，et al. Comparative efficacyand safety of ozanimod and ponesimod for relapsing multiple sclerosis：a matching-adjusted indirect comparison[J]. Mult Scler Relat Disord，2023，71：104551．

[26] Gold R，Kappos L，Arnold DL，et al. Placebo-controlled phase 3study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2012，367（12）：1098-1107．

[27] Fox RJ，Miller DH，Phillips JT，et al. Placebo-controlled phase 3study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2012，367（12）：1087-1097．

[28] Paik J. Diroximel fumarate in relapsing forms of multiple sclerosis：a profile of its use[J]. CNS Drugs，2021，35（6）：691-700．

[29] Hauser SL，Bar-Or A，Cohen JA，et al. Ofatumumab versus teriflunomidein multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2020，383（6）：546-557．

[30] Hauser SL，Bar-Or A，Comi G，et al. Ocrelizumab versus interferonbeta-1a in relapsing multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2017，376（3）：221-234．

[31] Montalban X，Hauser SL，Kappos L，et al. Ocrelizumab versusplacebo in primary progressive multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2017，376（3）：209-220．

[32] Steinman L，F(xiàn)ox E，Hartung HP，et al. Ublituximab versus teriflunomidein relapsing multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2022，387（8）：704-714．

[33] Johnson KP，Brooks BR，Cohen JA，et al. Copolymer 1 reduces relapserate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis：results of a phase Ⅲ multicenter，double-blind placebo-controlledtrial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group[J]. Neurology，1995，45（7）：1268-1276．

[34] Comi G，Martinelli V，Rodegher M，et al. Effect of glatiramer acetateon conversion to clinically definite multiple sclerosis in patientswith clinically isolated syndrome （PreCISe study）：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2009，374（9700）：1503-1511．

[35] Kaplan S，Zeygarnik M，Stern T. Pregnancy，fetal，and infant outcomesfollowing maternal exposure to glatiramer acetate during pregnancyand breastfeeding[J]. Drug Saf，2022，45（4）：345-357．

[36] Rozkiewicz D，Hermanowicz JM，Kwiatkowska I，et al. Bruton'styrosine kinase inhibitors（BTKIs）：review of preclinical studies andevaluation of clinical trials[J]. Molecules，2023，28（5）：2400．

[37] Kr?mer J，Bar-Or A，Turner TJ，et al. Bruton tyrosine kinase inhibitorsfor multiple sclerosis[J]. Nat Rev Neurol，2023，19（5）：289-304．

[38] Montalban X，Arnold DL，Weber MS，et al. Placebo-controlledtrial of an oral BTK inhibitor in multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2019，380（25）：2406-2417．

[39] Reich DS，Arnold DL，Vermersch P，et al. Safety and efficacy oftolebrutinib，an oral brain-penetrant BTK inhibitor，in relapsing multiplesclerosis：a phase 2b，randomised，double-blind，placebocontrolledtrial[J]. Lancet Neurol，2021，20（9）：729-738．

[40] MSMilan2023-late breaking oral presentations[J]. Mult Scler，2023，29（3 Suppl）：1045-1050．

[41] Vermersch P，Granziera C，Mao-Draayer Y，et al. Inhibition ofCD40L with frexalimab in multiple sclerosis[J]. N Engl J Med，2024，390（7）：589-600．

[42] Muehler A，Peelen E，Kohlhof H，et al. Vidofludimus calcium，anext generation DHODH inhibitor for the Treatment of relapsingremittingmultiple sclerosis[J]. Mult Scler Relat Disord，2020，43：102129．

[43] Fox RJ，Wiendl H，Wolf C，et al. A double-blind，randomized，placebo-controlled phase 2 trial evaluating the selective dihydroorotatedehydrogenase inhibitor vidofludimus calcium in relapsing-remittingmultiple sclerosis[J]. Ann Clin Transl Neurol，2022，9（7）：977-987．

[44] Yuan JY，Amin P，Ofengeim D. Necroptosis and RIPK1-mediatedneuroinflammation in CNS diseases[J]. Nat Rev Neurosci，2019，20（1）：19-33．

[45] Mifflin L，Ofengeim D，Yuan JY. Receptor-interacting protein kinase1（RIPK1） as a therapeutic target[J]. Nat Rev Drug Discov，2020，19（8）：553-571．

（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：82171341）。