【摘 要】視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種自身免疫介導(dǎo)的主要以視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NMOSD的發(fā)病主要由水通道蛋白４（aquaporin-4，AQP4）抗體引起，具有高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，每次復(fù)發(fā)都可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷和殘疾逐步累積，因此應(yīng)盡早使用有效的預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物，從而減少復(fù)發(fā)率、改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。目前，隨著對(duì)NMOSD致病機(jī)制的研究不斷深入，新興治療靶點(diǎn)單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn)。本文主要就AQP4抗體陽性的NMOSD的慢性期防復(fù)發(fā)治療展開綜述。

【關(guān)鍵詞】視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；水通道蛋白４；靶向藥物

【中圖分類號(hào)】R741.05 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-02-07

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrumdisorders，NMOSD）是一種自身免疫介導(dǎo)的主要以視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要有６組核心臨床癥候：視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。NMOSD的發(fā)病主要由水通道蛋白４（aquaporin-4，AQP4）抗體引起。AQP4-IgG主要聚集于脊髓灰質(zhì)、中腦導(dǎo)水管腦室周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中，與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的AQP4 通道結(jié)合后，可首先導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷，隨后引起少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，然后引起脫髓鞘和神經(jīng)元的丟失[1]。NMOSD具有高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，常遺留嚴(yán)重甚至永久性的神經(jīng)功能障礙，因此，NMOSD疾病管理的主要目標(biāo)是減少復(fù)發(fā)率從而改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的深入研究，新興治療靶點(diǎn)單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn)，NMOSD患者的用藥范圍逐漸擴(kuò)大。使用抗CD20+B 細(xì)胞抗體如利妥昔單抗（rituximab，RTX）及奧法木單抗（ofatumumab，OFA）、白細(xì)胞介素6受體（interleukin-6 receptor，IL-6R）抑制劑薩特利珠單抗（satralizumab）、抗CD19+B細(xì)胞抗體依奈利珠單抗（inebilizumab，MEDI-551）和終端補(bǔ)體蛋白C5抑制劑依庫珠單抗（eculizumab）等靶向藥物治療的AQP4-IgG 陽性NMOSD患者的復(fù)發(fā)率明顯降低?，F(xiàn)就AQP4-IgG陽性NMOSD患者的靶向治療藥物的作用機(jī)制、臨床療效及安全性等進(jìn)行綜述。

1 NMOSD的發(fā)病機(jī)制

1.1 固有免疫

補(bǔ)體系統(tǒng)在固有免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。AQP4抗體與AQP4 結(jié)合后可通過補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）和抗體依賴細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）引起星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷。在CDC中，除了可以通過形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）而產(chǎn)生細(xì)胞損傷，補(bǔ)體的激活還產(chǎn)生C3a和C5a因子，這些因子可以增加血管通透性，導(dǎo)致免疫效應(yīng)細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等通過血腦屏障[1]。補(bǔ)體成分C5a既有促炎作用，還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用，破壞血腦屏障，刺激補(bǔ)體激活[2]。補(bǔ)體成分C5b可促進(jìn)膜攻擊復(fù)合物形成從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。在ADCC中，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞通過Fcγ受體與AQP4抗體的Fc區(qū)結(jié)合，導(dǎo)致相應(yīng)的病理損害。NMOSD患者血清及腦脊液中的IL-6水平升高，急性期尤其明顯[3]。IL-6可與IL-6受體結(jié)合，通過與B細(xì)胞相互作用促進(jìn)炎癥進(jìn)展，誘導(dǎo)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，維持外周漿細(xì)胞存活及漿母細(xì)胞分泌AQP4抗體[4]，還能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。托珠單抗是一種重組的人源化抗IL-6R單克隆抗體，可通過特異性結(jié)合IL-6R，阻斷IL-6信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮治療作用。

1.2 B細(xì)胞和T細(xì)胞

B細(xì)胞在NMOSD的發(fā)病中主要發(fā)揮產(chǎn)生抗體、抗原提呈以及分泌促炎因子等多種作用。B細(xì)胞被抗原激活后可分化為漿母細(xì)胞及漿細(xì)胞，從而產(chǎn)生AQP4抗體，AQP4抗體作為NMOSD的特異性標(biāo)志物，可誘導(dǎo)NMOSD產(chǎn)生特征性病理性改變。AQP4-Ab可與AQP4通道結(jié)合從而觸發(fā)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞病變、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、脫髓鞘、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)變性。有研究表明，血清AQP4-IgG 滴度與NMOSD的疾病活動(dòng)性無關(guān)，但血清抗體滴度可反映NMOSD患者發(fā)作期的神經(jīng)功能損害程度或病情嚴(yán)重程度[5]，這體現(xiàn)了B細(xì)胞和漿細(xì)胞在NMOSD發(fā)病中的重要性。B細(xì)胞的作用不僅局限于產(chǎn)生致病抗體，還可以作為抗原提呈細(xì)胞在效應(yīng)T細(xì)胞的發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，促炎性記憶B細(xì)胞可分泌IL-6，從而通過促進(jìn)漿細(xì)胞存活、刺激AQP4抗體的產(chǎn)生、破壞BBB 的完整性以及促進(jìn)Th17 細(xì)胞的分化增加NMOSD的疾病活動(dòng)性。而IL-6以及Th17細(xì)胞產(chǎn)生的B細(xì)胞活化因子和增殖誘導(dǎo)配體又能促進(jìn)B 細(xì)胞的激活和分化[6]。因此，通過使用靶向藥物耗竭B細(xì)胞可有效抑制神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)，從而降低NMOSD的疾病活動(dòng)性。

2 NMOSD的治療進(jìn)展

2.1 B細(xì)胞耗竭劑

RTX是一種抗CD20+的單克隆嵌合抗體，與CD20有高度親和力，與CD20結(jié)合后可以通過ADCC、CDC及誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡等方式清除B細(xì)胞。CD20在初始B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞上表達(dá)，RTX可選擇性清除這些細(xì)胞從而降低復(fù)發(fā)率[7]。目前RTX治療NMOSD有多種用藥方案。國內(nèi)多項(xiàng)研究采用小劑量RTX治療NMOSD。其中減量RTX治療方案為靜脈滴注100 mg（第1 天）+500 mg（第２天），簡(jiǎn)稱“１+５”方案，定期隨訪患者外周血CD19+B細(xì)胞占比，比值gt;1%時(shí)給予追加500 mg RTX治療[8]。1項(xiàng)大型觀察性單中心隊(duì)列納入了111例AQP4-IgG陽性的接受RTX治療的NMOSD患者，結(jié)果顯示在接受中位療程為3.7年的治療后，患者中位數(shù)年化復(fù)發(fā)率由1.1降低為0（Plt;0.001）。這提示RTX治療可明顯降低患者的復(fù)發(fā)率[9]。2018年開展的1項(xiàng)薈萃分析中，共研究了577例NMOSD患者，其中包括AQP4抗體陽性患者435例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RTX治療使平均年化復(fù)發(fā)率降低了1.56%，平均擴(kuò)展殘疾狀況（expanded disability status scale，EDSS）評(píng)分降低了1.16分[10]，這提示RTX能夠明顯降低患者的復(fù)發(fā)率并改善殘疾狀況。有研究中觀察到部分患者對(duì)RTX治療反應(yīng)不佳，一些患者需要增加補(bǔ)充RTX輸注的頻率來將CD19+B細(xì)胞水平維持在1%以下。這可能與抗RTX抗體的生成有關(guān)。增加RTX的回輸頻率是維持抗RTX抗體陽性患者的治療反應(yīng)的必要手段[11]。

靶向B細(xì)胞清除治療的藥物還有OFA。OFA是一種完全人源化的針對(duì)CD20的單抗。與RTX相比，OFA完全人性化的設(shè)計(jì)可以降低產(chǎn)生抗藥抗體的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于OFA的給藥方式主要為皮下注射，因此，OFA輸液相關(guān)的全身反應(yīng)的發(fā)生率更低。對(duì)于對(duì)RTX不耐受或產(chǎn)生抗RTX抗體的患者，應(yīng)用OFA 可能是一種耐受性良好的有效替代方案。在1例病例報(bào)道中，1例難治性的NMOSD患者，在應(yīng)用靜脈注射糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及RTX后仍不能有效控制復(fù)發(fā)，在應(yīng)用OFA后，患者的癥狀得到有效控制，CD19+B 細(xì)胞也被控制在較低水平[12]。這個(gè)病例表明對(duì)于對(duì)其他現(xiàn)有免疫療法有抵抗力的NMOSD患者，OFA可能是一種有效且安全的替代療法，OFA在治療NMOSD方面有很大的潛力，未來需要大規(guī)模的研究來進(jìn)一步評(píng)估OFA的安全性和有效性。

伊奈利珠單抗是糖基化修飾的人源化抗CD19單克隆抗體。CD20主要存在于前B細(xì)胞、幼稚B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞或記憶性B細(xì)胞以及部分T細(xì)胞上，而CD19還存在于漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞表面。與CD20相比，CD19在B細(xì)胞中的表達(dá)更廣泛，因此相對(duì)于RTX及OFA，伊奈利珠單抗能夠更廣泛地耗竭B細(xì)胞。在1項(xiàng)多中心的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照2/3期研究中，納入了230例EDSS≤8分的成年NMOSD患者，這些患者在１年內(nèi)有過至少１次復(fù)發(fā)或2年內(nèi)有過至少2次復(fù)發(fā)。230例患者按照3∶1隨機(jī)分為伊奈利珠單抗治療組和對(duì)照組，最終結(jié)果提示在接受伊奈利珠單抗的患者中有12%患者復(fù)發(fā)，接受安慰劑的患者中有39%的患者復(fù)發(fā)。因此，與安慰劑相比，伊奈利珠單抗能有效降低NMOSD患者復(fù)發(fā)率[13]。依奈利珠單抗最常見的不良反應(yīng)主要有尿路感染、鼻咽炎、輸液反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛等[14]。

2.2 IL-6R抑制劑

托珠單抗（tocilizumab）是一種人源化的抗IL-6R單抗。IL-6信號(hào)的阻斷可通過減少AQP-4抗體的產(chǎn)生、抑制促炎T細(xì)胞的分化、降低血腦屏障的通透性影響NMOSD的活動(dòng)。國內(nèi)開展的1項(xiàng)多中心研究共納入118例臨床高度復(fù)發(fā)的確診為NMOSD的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為隨機(jī)前1年至少有2次復(fù)發(fā)，或者隨機(jī)前2年至少有3次復(fù)發(fā)。所有患者按照1∶1的比例隨機(jī)分為托珠單抗組和硫唑嘌呤組。研究結(jié)果提示與硫唑嘌呤相比，托珠單抗明顯延長(zhǎng)了疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間并降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]。研究結(jié)果提示對(duì)于高度復(fù)發(fā)或難治性NMOSD患者，尤其是合并自身免疫性疾病的患者，托珠單抗可作為NMOSD的首選。托珠單抗引起的不良反應(yīng)大多為輕至中度，如上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、高血壓和肝功能異常等[14]。

薩特利珠單抗是一種新型重組人源化IgG2 單克隆抗體。在外周血中，薩特利珠單抗可抑制T/B淋巴細(xì)胞異?；罨瑴p少CD4+ T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并降低漿母細(xì)胞的數(shù)量及存活率，從而減少AQP4-IgG的產(chǎn)生。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，薩特利珠單抗可通過減輕IL-6介導(dǎo)的血腦屏障破壞，阻止炎性介質(zhì)及AQP4-IgG進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，從而減少神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘損傷[16]，適用于12歲及以上的AQP4抗體陽性的NMOSD患者。兩項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SAkuraSky、SAkuraStar）探討了薩特利珠單抗單藥治療NMOSD患者的有效性，結(jié)果顯示，薩特利珠單抗單藥治療或基線聯(lián)合免疫抑制劑可明顯降低NMOSD的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17]。此外，由于薩特利珠單抗為皮下注射給藥，有利于提高患者用藥依從性，利于NMOSD的慢病長(zhǎng)程管理。

2.3 終端補(bǔ)體蛋白C5抑制劑

AQP4-IgG與中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的AQP4結(jié)合后可激活補(bǔ)體，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)可造成星形膠質(zhì)細(xì)胞膜溶解而使細(xì)胞死亡。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)是NMOSD患者病變的明顯病理特征。伊庫珠單抗的主要機(jī)制為抑制補(bǔ)體C5裂解為活性形式[18]。PREVENT試驗(yàn)納入了143例成年患者，以2∶1隨機(jī)分組，分別接受依庫珠單抗靜脈注射或安慰劑治療，結(jié)果證實(shí)，與安慰劑組比較，接受依庫珠單抗治療的患者生活質(zhì)量改善更高，證明了依庫珠單抗長(zhǎng)期治療NMOSD的安全性和有效性[19]。在依庫珠單抗治療中，上呼吸道感染和頭痛為較常見的不良反應(yīng)[14]。

2.4 嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T 細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法作為一種新型靶向療法，在多種血液腫瘤的治療中取得了明顯療效，由于其具有精準(zhǔn)、高效的特點(diǎn)，目前也被應(yīng)用于許多自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、尋常性天皰瘡、重癥肌無力等。CAR-T細(xì)胞療法的主要過程為從患者身上分離特定的T細(xì)胞亞群后，將其進(jìn)行基因修飾，從而得到可表達(dá)CAR 基因的CAR-T 細(xì)胞，然后在體外大量擴(kuò)增CAR-T 細(xì)胞，最后將擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)靶向治療。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院王偉教授團(tuán)隊(duì)開展的1項(xiàng)開放標(biāo)簽的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中共納入12 例接受CAR-T 細(xì)胞療法的AQP4-IgG 陽性的NMOSD患者，隨訪時(shí)間中位數(shù)為5.5個(gè)月，最終結(jié)果顯示11例（92%）患者沒有復(fù)發(fā)，且所有患者均觀察到殘疾和生活質(zhì)量的改善[20]。CAR-T細(xì)胞療法有望成為治療復(fù)發(fā)或難治性AQP4-IgG陽性的NMOSD新方法。

2.5 造血干細(xì)胞移植

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植對(duì)NMOSD 的神經(jīng)保護(hù)作用是通過對(duì)濾泡輔助性T細(xì)胞和IL-6、IL-21等細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的[21]。自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的效果已經(jīng)在多發(fā)性硬化患者中進(jìn)行了研究并證明可明顯改善一些繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化患者的視覺損害。1項(xiàng)在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院開展的研究評(píng)估了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為NMOSD的潛在治療方法的安全性和有效性，研究共納入15例NMOSD 患者。研究觀察到，患者在接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植12個(gè)月后，復(fù)發(fā)率及殘疾程度均降低，且沒有發(fā)現(xiàn)任何與MSC相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[21]。因此，在NMOSD患者中，MSC輸注是安全的，并且可有效減少復(fù)發(fā)頻率、減輕神經(jīng)功能障礙。未來仍需要開展更多研究為造血干細(xì)胞移植治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的有效性及安全性提供更多有力證據(jù)。

3 結(jié)語

NMOSD是一組以自身免疫異常引起的以髓鞘損傷為特征的疾病，隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的深入研究以及對(duì)該疾病的更加深入的了解，新興治療靶點(diǎn)單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn)，NMOSD患者的用藥范圍逐漸擴(kuò)大，不同靶點(diǎn)的靶向藥物也逐步進(jìn)入臨床實(shí)踐當(dāng)中。目前，需要進(jìn)一步開展更多針對(duì)NMOSD的靶向治療的臨床研究，為NMOSD的治療提供更多的指導(dǎo)及建議。此外，其他新的靶點(diǎn)及靶向藥物仍需進(jìn)一步地研究與驗(yàn)證。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：82072079）。