【摘 要】重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由神經(jīng)肌肉接頭處的特異性自身抗體引起的自身免疫性疾病。MG的傳統(tǒng)免疫治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白等。雖然這些免疫抑制劑對(duì)大多數(shù)MG患者有效，但所帶來的不良反應(yīng)或并發(fā)癥仍為MG治療中的難題。此外，非特異性免疫抑制劑通常起效較慢，且存在骨髓抑制、增加感染及腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。隨著多種新型靶向生物制劑的涌現(xiàn)，MG的治療進(jìn)入分子免疫時(shí)代，為患者和臨床醫(yī)生提供了更多的治療選擇。本文重點(diǎn)綜述了分別作用于MG病理生理過程中不同靶點(diǎn)的3類新型生物制劑，包括B細(xì)胞耗竭劑、末端補(bǔ)體C5抑制劑以及新生兒Fc受體（FcRn）抑制劑等。與傳統(tǒng)的免疫制劑相比，此類靶向藥物在MG治療中的副作用更少，起效更快，而且具有潛在的長期持續(xù)疾病緩解能力。

【關(guān)鍵詞】重癥肌無力；免疫治療；B淋巴細(xì)胞；補(bǔ)體；新生兒Fc受體

【中圖分類號(hào)】R746 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-02-19

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體是最常見的致病性抗體，約占85%，其次為肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosinekinase，MuSK）及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（lowdensitylipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）等抗體[2]。依據(jù)血清抗體的不同，MG 可分為AChR 抗體陽性MG（AChR-MG）、MuSK抗體陽性MG（MuSK-MG）、LRP4抗體陽性MG（LRP4-MG）及血清陰性MG[2]。每種亞型都有不同的抗體和不同的免疫病理機(jī)制，以血清抗體及臨床特點(diǎn)為基礎(chǔ)的亞組分類，對(duì)MG個(gè)體化治療及預(yù)后評(píng)估更具指導(dǎo)意義[1]。

近年來隨著生物制劑的涌現(xiàn)，MG 的治療目標(biāo)也在逐步升級(jí)。依據(jù)美國重癥肌無力基金會(huì)（Myasthenia GravisFoundation of America，MGFA）對(duì)MG 干預(yù)后狀態(tài)（postinterventionstatus）的分級(jí)，當(dāng)前理想的重癥肌無力治療目標(biāo)是“雙達(dá)標(biāo)”狀態(tài)：即達(dá)到微小狀態(tài)（minimal manifestation，MM）或更好，同時(shí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（common terminologycriteria for adverse events，CTCAE）≤１級(jí)[1，3]。因此，基于更高的治療目標(biāo)，尋求新的有效、精準(zhǔn)、安全的靶向生物制劑成為MG藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

當(dāng)前已研發(fā)的生物制劑根據(jù)其作用于MG病理生理過程中的不同靶點(diǎn)可分為以下3類[4]，見表1：①靶向清除B細(xì)胞或抑制B細(xì)胞激活，旨在降低或減少異?？贵w的生成，以利妥昔單抗（rituximab，RTX）為代表；②靶向抑制補(bǔ)體C5激活，旨在阻斷抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，以依庫珠單抗（eculizumab）為代表；③靶向新生兒Fc受體（neonatalFcR，F(xiàn)cRn），旨在加速耗竭病理性抗體（如IgG），以艾加莫德（efgartigimod）為代表。

1 B淋巴細(xì)胞耗竭劑在MG中的應(yīng)用

B淋巴細(xì)胞在多種自身免疫性疾病（尤其抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾?。┲虏C(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要機(jī)制有：①自身抗體產(chǎn)生；②抗原遞呈；③細(xì)胞因子釋放[例如白細(xì)胞介素4（interleukin-4）和白細(xì)胞介素10（interleukin -10）]；④胸腺或異位生發(fā)中心形成等[5]，因此B淋巴細(xì)胞成為多種自身免疫性疾病的首選治療靶點(diǎn)。

目前在MG 治療中，靶向B 淋巴細(xì)胞的生物制劑可分為：①B細(xì)胞耗竭劑，為直接靶向B細(xì)胞表面標(biāo)志物CD20和CD19的抗體（例如RTX及伊奈利珠單抗，inebilizumab）；②B細(xì)胞抑制劑，為間接靶向B 淋巴細(xì)胞刺激因子（Blymphocytestimulator，BLyS）的抗體（貝利木單抗，Belimumab），以及中和BLyS 和增殖誘導(dǎo)配體（aproliferation-inducing ligand，APRIL）的融合蛋白（泰它西普，Telitaciept）。

1.1 RTX

RTX為臨床上目前應(yīng)用最為廣泛的一種人鼠嵌合型單克隆抗體（IgG1，kappa型），包含鼠源輕鏈和重鏈可變區(qū)序列和人恒定區(qū)序列，其Fab段能夠特異性識(shí)別CD20分子，選擇性耗竭循環(huán)中CD20陽性B淋巴細(xì)胞。RTX耗竭CD20陽性B淋巴細(xì)胞的機(jī)制有：①抗體依賴細(xì)胞毒性作用（antibodydependentcellular cytotoxicity，ADCC）和抗體依賴細(xì)胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP），通過NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞表面Fcγ受體（FcγR），誘導(dǎo)B細(xì)胞裂解；②補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（complement dependentcytotoxicity，CDC）；③直接誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡[6]。

RTX在1997年首次被FDA批準(zhǔn)用作非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤的治療，后逐步擴(kuò)展至類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、顯微鏡下多血管炎等[7]。近年來RTX在MG中的臨床超適應(yīng)證（off-label）用藥越來越多，其臨床數(shù)據(jù)多來自各個(gè)單中心經(jīng)驗(yàn)和病例系列研究。Tandan R等[8]系統(tǒng)綜述了169例MG患者（包括99例AChR-MG 和57 例MuSK-MG）應(yīng)用RTX 的療效和安全性。結(jié)果表明，44%的患者應(yīng)用RTX后達(dá)到MGFA干預(yù)后狀態(tài)的最小狀態(tài)或更好，27%的患者達(dá)到了藥物聯(lián)合緩解，其中MuSK-MG患者應(yīng)用RTX的療效明顯優(yōu)于AChR-MG，表現(xiàn)為72% MuSK-MG 達(dá)到最小狀態(tài)或緩解，而僅30%AChR-MG達(dá)到類似狀態(tài)。

2022年P(guān)iehl F等[9]首次報(bào)道了RTX在新發(fā)gMG的3期RCT臨床試驗(yàn)（RINOMAX）結(jié)果。研究納入47例gMG受試者，其中25例接受單一500 mg劑量RTX治療，22例接受安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，RTX組71%（17/24）的受試者在第16周前實(shí)現(xiàn)了微小狀態(tài)，而安慰劑組只有29%（6/21），且需要挽救性治療的患者更常見于安慰劑組。

目前指南推薦RTX 作為MG 的二線治療選擇，但其在MG中的使用劑量以及用藥頻率仍未達(dá)成共識(shí)[10]。在大多數(shù)研究中，治療方案與B 細(xì)胞淋巴瘤的治療方案相似，即375 mg/m2每周1次，共4次或在第1天（D1）和第15天（D15）各1 000 mg 的誘導(dǎo)治療，此后維持每6 個(gè)月輸注1 次（375 mg/m2）。鑒于自身免疫性疾病患者外周血中的淋巴細(xì)胞負(fù)荷少于淋巴瘤患者，有多個(gè)研究嘗試應(yīng)用小劑量RTX（低于上述標(biāo)準(zhǔn)劑量）治療各種自身免疫性疾?。ò∕G等），證實(shí)了小劑量RTX 足以達(dá)到B 細(xì)胞耗竭的效果[10]。2021年國內(nèi)學(xué)者薈萃分析了難治性AChR-MG患者應(yīng)用不同劑量RTX的臨床數(shù)據(jù)[11]，其中171例患者（65.8%）接受了常規(guī)劑量RTX，89例患者（34.2%）接受了較低劑量的RTX。結(jié)果顯示，低劑量組和常規(guī)劑量組之間達(dá)到改善臨床狀態(tài)的AChR-MG患者比例并沒有明顯差異（77.1% vs.76.8%）。

RTX維持治療期間，目前多推薦監(jiān)測CD19+B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（例如超過0.5 或1%）以指導(dǎo)RTX 治療頻率并預(yù)測復(fù)發(fā)。也有研究認(rèn)為監(jiān)測CD27+記憶性B細(xì)胞（超過0.01%）可能具有更大的價(jià)值預(yù)測MG的復(fù)發(fā)（75.8%敏感性和72.8%特異性）[11]。臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)部分患者（尤其是AChR-MG）應(yīng)用RTX過程中外周血CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1%，但仍有復(fù)發(fā)。研究表明，未被RTX 耗竭的抗體分泌細(xì)胞，包括CD20-短壽命漿細(xì)胞和長壽命漿細(xì)胞的持續(xù)存在，是RTX治療后疾病復(fù)發(fā)的主要原因，此外尚包括由于RTX免疫原性而導(dǎo)致的抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）的產(chǎn)生[12]。

1.2 下一代CD20單克隆抗體

繼RTX之后，第二代和第三代CD20單抗陸續(xù)被研發(fā)出來，包括ocrelizumab、ofatumumab、ublituxima 以及obinutuzumab等，最初多是用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。根據(jù)不同的B細(xì)胞耗竭和CD20分子調(diào)節(jié)機(jī)制，可以分為Ⅰ型和Ⅱ型抗體，其中Ⅰ型抗體（包括ocrelizumab、ofatumumab 以及ublituximab）導(dǎo)致CD20重新分布到脂筏中并內(nèi)化。相反，Ⅱ型抗體obinutuzumab沒有或幾乎沒有CD20聚集和CDC活性，但其靶向誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡以及通過ADCC和ADCP耗竭B細(xì)胞的功能非常強(qiáng)大[13]。與RTX相比，新一代CD20單抗多為重組人源化（例如Ocrelizumab）或全人源（例如奧法托木單抗，ofatumumab），其免疫原性低，同時(shí)具有更強(qiáng)的耗竭B細(xì)胞作用以及更少的不良反應(yīng)。有個(gè)案報(bào)道ofatumumab在1例難治性MG患者中顯示出持續(xù)緩解，該患者先前對(duì)RTX有反應(yīng)，但對(duì)重復(fù)輸注RTX產(chǎn)生超敏反應(yīng)[14]。

1.3 CD19單克隆抗體

伊奈利珠單抗（inebilizumab）是一種靶向B 細(xì)胞表面CD19的人源化IgG1κ型單克隆抗體，2022年被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）成人患者的治療。CD19表達(dá)于祖B細(xì)胞、前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞、幼稚B細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、漿母細(xì)胞和部分漿細(xì)胞，而CD20在祖B細(xì)胞以及在漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)[12]。因此，相較于RTX，inebilizumab能更有效耗竭B細(xì)胞、漿母細(xì)胞及漿細(xì)胞。目前正在進(jìn)行1項(xiàng)針對(duì)MG的Ⅲ期多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估inebilizumab對(duì)AChR-MG或MuSK-MG患者的安全性和有效性[7]。

1.4 其他靶向B細(xì)胞的生物制劑

1.4.1 貝利木單抗（Belimumab）

Belimumab是一種人源化IgG1 λ型單克隆抗體，可特異性結(jié)合并阻斷BLyS，也稱為B細(xì)胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）的活性。MG患者的血清BAFF水平升高，且BAFF基因多態(tài)性與MG易感性有關(guān)，因此阻斷BAFF 是MG 一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[15]。BAFF與B細(xì)胞表面受體的結(jié)合可以阻斷B細(xì)胞的凋亡以保障其存活。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明過表達(dá)BAFF的轉(zhuǎn)基因小鼠具有過多的成熟B細(xì)胞和自身抗體，以及自身免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，而BAFF敲除動(dòng)物的B細(xì)胞和丙種球蛋白血癥明顯減少[16]。然而，在1項(xiàng)針對(duì)AChR抗體陽性gMG的Ⅱ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，服用Belimumab的受試者在第24周的定量MG （quantitative MG，QMG）評(píng)分或MG-ADL并沒有明顯差異[17]，試驗(yàn)未能達(dá)到預(yù)期試驗(yàn)終點(diǎn)。

1.4.2 泰它西普（Telitaciept）

Telitaciept為注射用重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白，是通過重組DNA技術(shù)，將人BLyS受體：跨膜激活物、鈣調(diào)節(jié)物、親環(huán)蛋白配體相互作用物（transmembrane activator and calcium modulator andcyclophilin ligand interactor，TACI）的胞外特定的可溶性部分，與人IgG1 的Fc段構(gòu)建而成的全人源融合蛋白，是針對(duì)B細(xì)胞的間接靶向治療藥物。BLyS和APRIL為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族的兩個(gè)成員，是B細(xì)胞和漿細(xì)胞重要的存活因子，由于TACI受體對(duì)BLyS和APRIL具有很高的親和力，Telitaciept可以通過阻斷BLyS或APRIL的生物學(xué)活性，從而有效阻斷B淋巴細(xì)胞的發(fā)育成熟以及抑制漿細(xì)胞分泌自身抗體[18]。2021年該藥物已在我國首次獲批應(yīng)用于活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）治療。雖然目前Telitaciept治療 MG 的 Ⅱ 期和Ⅲ期國內(nèi)多中心RCT臨床研究結(jié)果尚未發(fā)表，但已有Telitaciept成功治療難治性MG的個(gè)案報(bào)道[19]。

2 補(bǔ)體抑制劑在MG中的應(yīng)用

當(dāng)前針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的新藥研發(fā)備受關(guān)注，補(bǔ)體抑制劑的使用為很多自身免疫性疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、非典型溶血尿毒綜合征（atypical haemolytic uraemic syndrome，aHUS）等帶來了里程碑式的進(jìn)步。在其他補(bǔ)體相關(guān)疾病中，例如NMOSD和MG中的應(yīng)用也在逐步開展。與MuSK-MG中的IgG4抗體類型不同，AChR-MG中的主要抗體亞類為IgG1和IgG3，抗體結(jié)合抗原后可激活經(jīng)典補(bǔ)體通路，導(dǎo)致攻膜復(fù)合物C5b-9（membrane attack complex，MAC）的形成，破壞突觸后膜結(jié)構(gòu)，因而應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑阻斷突觸后膜變性以及穩(wěn)定突觸后膜在MG疾病修飾過程中具有明顯的前景[20]。目前在MG領(lǐng)域有臨床證據(jù)支持的主要是聚焦于C5的末端補(bǔ)體抑制劑，包括上市的人源化C5 抑制劑依庫珠單抗（Eculizumab）、Ravulizumab和Zilucoplan[7]。

2.1 依庫珠單抗（Eculizumab）

Eculizumab為最早研發(fā)和上市的補(bǔ)體抑制劑，選擇性抑制補(bǔ)體系統(tǒng)末端共同成分C5蛋白的激活，阻斷C5裂解為C5a和C5b，有效抑制MAC的形成，從而減少神經(jīng)肌肉接頭（尤其是突觸后膜）結(jié)構(gòu)的破壞。該藥最初于2007年被FDA批準(zhǔn)用于治療PNH以及aHUS。

在1 項(xiàng)名為REGAIN 的Eculizumab Ⅲ期MG 臨床試驗(yàn)中[21]，125例難治性gMG的受試者被隨機(jī)分配接受靜脈注射Eculizumab 或安慰劑。雖然該研究采用的worst-rankANCOVA統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將非由于MG加重而脫落的患者計(jì)算為不良預(yù)后，使得主要終點(diǎn)并未達(dá)到，但是多項(xiàng)次要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，包括MG-ADL評(píng)分、QMG評(píng)分和15項(xiàng)MG生活質(zhì)量評(píng)分（Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item revised，MG-CoL15r）的變化，均顯示出與安慰劑相比，Eculizumab組患者臨床改善明顯。此外，在REGAIN 開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中，接受了130周的治療后，88%的受試者獲得了改善，57%達(dá)到了微小狀態(tài)。因此，基于REGAIN研究的結(jié)果，2017年Eculizumab 被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療AChR 抗體陽性gMG[7]。2023 年6 月我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Eculizumab用于治療AChR 抗體陽性的難治性gMG 成人患者，2024年1月1日被納入新版我國國家醫(yī)保目錄。

2.2 Ravulizumab

Ravulizumab是一個(gè)長效C5抑制劑，和Eculizumab具有相同的抗原結(jié)合表位，但其清除半衰期較長，可以維持劑量間隔8周[22]。最初被批準(zhǔn)用于治療PNH和aHUS[7]，2022年被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于成人全身型MG，目前在我國尚未獲批。其臨床證據(jù)來源于CHAMPION 研究[23]，該研究為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，納入了175例受試者，其中86例接受Ravulizumab，89 例為安慰劑組。同安慰劑組相比，26周治療期滿，Ravulizumab組MG-ADL量表評(píng)分和QMG評(píng)分均較基線明顯降低，且療效從第1 周治療開始一直持續(xù)到第26周。

2.3 Zilucoplan

Zilucoplan是一種合成大環(huán)內(nèi)酯類C5補(bǔ)體抑制劑，對(duì)C5蛋白有強(qiáng)親和力，抑制C5蛋白的裂解。該藥物同時(shí)還能夠有效阻斷C5b和C6的相互作用[24]。該藥研發(fā)初衷是用于對(duì)Eculizumab 耐藥的PNH 患者的補(bǔ)救治療措施。該藥物的優(yōu)點(diǎn)包括自我使用，快速起效以及皮下給藥。其臨床證據(jù)主要來源于RAISE 研究[25]，為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共有174例受試者，其中86例接受Zilucoplan（劑量0.3 mg/kg）治療，88例為安慰劑組。與安慰劑組相比，從基線到第12周，Zilucoplan組的MG-ADL評(píng)分下降幅度更大，在治療的第1周內(nèi)，即觀察到MG-ADL評(píng)分的明顯改善，并持續(xù)到第12 周[25]。2023年10月17日美國FDA批準(zhǔn)zilucoplan用于治療AChR抗體陽性的成人gMG。

Zilucoplan作為一種小分子肽，相較于Eculizumab等抗體，具有一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢，即不經(jīng)歷IgG循環(huán)途徑，使其不受FcRn抑制劑的影響。這一特性使得其與FcRn抑制劑的協(xié)同治療MG開辟了新的可能性[7]。

由于補(bǔ)體抑制劑僅作用于抗體產(chǎn)生的下游環(huán)節(jié)，目前沒有證據(jù)表明使用補(bǔ)體抑制劑治療改變了潛在的自身抗體的產(chǎn)生，因此，停止治療后可能會(huì)導(dǎo)致肌無力癥狀的復(fù)發(fā)。另外，對(duì)于大多數(shù)MuSK抗體陽性MG患者，由于其抗體多為IgG4亞型，不能激活補(bǔ)體途徑，因此補(bǔ)體抑制劑預(yù)計(jì)在此類型MG患者中無效，而對(duì)雙陰性MG患者的療效未知。

補(bǔ)體抑制劑（包括Eculizumab、Ravulizumab以及Zilucoplan）由于廣泛抑制了補(bǔ)體活性，使得患者發(fā)生嚴(yán)重感染，尤其是腦膜炎奈瑟菌（N.meningitidis）的感染機(jī)會(huì)增加[26]。建議在使用補(bǔ)體抑制劑之前，應(yīng)接種腦膜炎奈瑟菌疫苗。緊急情況下，如果需要使用補(bǔ)體抑制劑，需持續(xù)使用敏感抗生素，直至疫苗接種2周以上待疫苗發(fā)生作用后。疫苗保護(hù)作用可持續(xù)2年，2年后應(yīng)再次接種疫苗[27]。

3 FcRn拮抗劑在MG中的應(yīng)用

FcRn是一種主要組織相容性復(fù)合物1（major histocompatibilitycomplex I，MHC-I）相關(guān)受體，與MHC-I類分子結(jié)構(gòu)相似，是由40 kDa 的α 重鏈和12 kDa 的β2 微球蛋白（β2m）輕鏈非共價(jià)結(jié)合而成的異源二聚體。1958年Bram‐bell FW[28]首次提出假說，認(rèn)為存在1種特定的受體負(fù)責(zé)將母體IgG通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至新生兒體內(nèi)。1984年Rodewald R和Kraehenbuhl JP[29]證實(shí)上述IgG轉(zhuǎn)運(yùn)存在pH值依賴性。1989年Simister NE和Mostov KE[30]首次在新生大鼠腸道上皮細(xì)胞中首次分離并克隆這種受體。FcRn最初被認(rèn)為僅在胎兒和新生兒期存在于胎盤和腸道組織，因此被命名為新生兒Fc受體。此后發(fā)現(xiàn)FcRn幾乎表達(dá)在全身不同組織中，以內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞中表達(dá)為著。

生理情況下，F(xiàn)cRn通過pH值依賴性機(jī)制，與被胞吞的IgG結(jié)合，避免其被降解，促進(jìn)lgG再回收和再循環(huán)，維持血漿IgG水平穩(wěn)態(tài)。除了參與IgG的再循環(huán)，F(xiàn)cRn還介導(dǎo)了白蛋白的再循環(huán)及血漿穩(wěn)態(tài)，但其與白蛋白結(jié)合位點(diǎn)不同于IgG與FcRn的結(jié)合位點(diǎn)，因此FcRn可以非競爭性地同時(shí)結(jié)合IgG與白蛋白，而且FcRn與白蛋白的結(jié)合也同樣存在pH值依賴性機(jī)制[31]。

病理情況下，F(xiàn)cRn通過延長致病性IgG的半衰期，促進(jìn)了自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，靶向FcRn成為許多抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾?。ɡ鏜G）的治療新選擇。圍繞FcRn的結(jié)構(gòu)和功能特性，目前臨床已研發(fā)的FcRn拮抗劑根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可分為3類：IgG-Fc片段、完整IgG和人工蛋白分子。

3.1 艾加莫德（efgartigimod）

efgartigimod 是1種經(jīng)基因工程改造的人源化IgG1 Fc片段，也是第1個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療AChR抗體陽性gMG的FcRn抑制劑。efgartigimod 可以有效地與IgG 競爭與FcRn的結(jié)合，從而阻斷IgG的內(nèi)循環(huán)，降低致病性IgG抗體的水平。此外，efgartigimod可以在一定程度上被FcRn回收，從而延長其作用時(shí)間[32]。

在Ⅱ期RCT 臨床研究中，24 例AChR 抗體陽性的gMG受試者被隨機(jī)分配接受每周1次（共4次）靜脈輸注10 mg/kg的efgartigimod或安慰劑[32]。結(jié)果顯示，efgartigimod組血清總IgG 水平較基線最大下降70.7%；最后一次輸注后8 周，總IgG水平仍比基線降低20%。而且，所有IgG亞型（1～4型）均顯示出快速、明顯和持續(xù)的減少。抗AChR抗體水平同樣降低約40%～70%。在至少連續(xù)6周接受efgartigimod治療的受試者中，75% MG-ADL評(píng)分明顯改善。

在ADAPT Ⅲ期RCT臨床研究中，167例gMG患者被隨機(jī)分配（1∶1）接受每周輸注1次（每個(gè)周期輸注4次）efgartigimod（10 mg/kg）或匹配的安慰劑。其結(jié)果顯示，首個(gè)治療周期內(nèi)MG-ADL 評(píng)分改善≥2分的患者比例高達(dá)77.8%，且達(dá)到最小狀態(tài)的受試者達(dá)到40%（MG-ADL 0或1），高于安慰劑組的11%（Plt;0.001）[33]。最后一次輸注后1周，efgartigimod組總IgG 和抗AChR 抗體水平的平均最大降幅分別為61.3%和57.6%[33]。

ADAPT亞組分析結(jié)果顯示[33]，無論是AChR抗體陽性或AChR 抗體陰性（含MuSK 抗體陽性和抗體雙陰性人群）的MG 患者，efgartigimod 組臨床量表評(píng)分復(fù)合應(yīng)答（MG-ADL和QMG都應(yīng)答）和達(dá)到最小狀態(tài)的比例同樣優(yōu)于安慰劑組。在AChR抗體陽性人群中，efgartigimod治療后患者的眼肌、球部、肢體和呼吸肌群MG-ADL評(píng)分均得到明顯改善，且改善效果持續(xù)[32]。

efgartigimod 對(duì)gMG患者具有良好的療效和安全性；在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，efgartigimod降低了總IgG和各亞型IgG（1～4型）以及AChR抗體的水平，而不影響其他免疫球蛋白（如IgM、IgA）和白蛋白的水平。efgartigimod 組總AE 或SAE發(fā)生率與安慰劑組類似，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度，其中常見的不良事件是頭痛[32-33]。

3.2 巴托利單抗（Batoclimab）

Batoclimab 是1 種可皮下注射的全人源IgG1 單克隆抗FcRn抗體，其Fc段做了修飾以減輕ADCC的作用，從而減少對(duì)FcRn的破壞。在國內(nèi)進(jìn)行的1項(xiàng)Ⅱ期RCT臨床研究中，共招募30 例gMG 受試者[34]，隨機(jī)分為Batoclimab 組（340 mg，n=10；680 mg，n=11；每周給藥1 次，持續(xù)6 周）或安慰劑組（n=9）；在開放標(biāo)簽治療期間，每2周給藥340 mg，持續(xù)6周。Batoclimab 在用藥第7 天即可迅速降低血清總IgG 水平，340 mg組和680 mg組分別降低23%和44%，而安慰劑組僅為1%；血清總IgG水平在第43天達(dá)到最大降幅，340 mg組和680 mg組分別為57%和74%，而安慰劑組為2%[34]。在該項(xiàng)研究中，同樣沒有觀察到血清IgA、IgM或IgE水平的變化，但Batoclimab組的血清白蛋白含量呈劑量依賴性下降，停止用藥6周后可恢復(fù)到正常水平[34]。Batoclimab表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未觀察到相關(guān)死亡或嚴(yán)重不良事件；最常見的TEAE是高膽固醇血癥。

作為首個(gè)有望獲得我國gMG患者高質(zhì)量臨床循證證據(jù)的FcRn抑制劑，評(píng)價(jià)Batoclimab治療gMG患者有效性、安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、成組序貫設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙呀?jīng)在國內(nèi)完成，研究結(jié)果于今年3月剛剛發(fā)表[35]。該研究首先對(duì)178例中國gMG成年患者進(jìn)行篩查，共納入132例受試者進(jìn)入研究，除1例抗體檢測陰性外，其余131例為抗體陽性gMG（含AchR和Musk抗體）。入組患者平均年齡43.8歲，其中88例為女性（67.2%）。2組受試者除接受標(biāo)準(zhǔn)的治療外，每個(gè)治療周期包括每周1次皮下注射Batoclimab 680 mg或匹配的安慰劑，共6周，隨后進(jìn)行4周的觀察。結(jié)果表明：Batoclimab組抗體陽性gMG在第1個(gè)治療周期中MG-ADL的持續(xù)改善率（58.2%，39/67），明顯高于安慰劑組（31.3%，20/64），2 組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.45；95%CI=1.62～7.35；P=0.001）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，2組之間MGADL評(píng)分的差異最早發(fā)生在治療后第2周。MG-ADL評(píng)分降低的平均最大差異發(fā)生在最后一次給藥1周后（第43天，安慰劑組MG-ADL評(píng)分平均降低1.7，而Batoclimab組平均降低3.6；組間差異為-1.9；95%CI=?2.8～?1.0；Plt;0.001）。安全性方面，與治療相關(guān)不良事件以及嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在安慰劑組分別為36.9%（24/65）和7.7%（5/65），而Batoclimab組分別為70.1%（47/67）和3.0%（2/67）。該研究達(dá)到了預(yù)期的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（即同基線相比，MG-ADL量表評(píng)分下降3分或以上，持續(xù)4周或以上），進(jìn)一步證實(shí)了其在中國gMG人群中的有效性和安全性，未來尚需要擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步了解其安全性和有效性。

3.3 Rozanolixizumab

Rozanolixizumab是一種皮下給藥的人源化抗FcRn IgG4單克隆抗體，在pH 6.0和pH 7.4下對(duì)FcRn具有高親和力[36]。Mycarin G 臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期研究[37]，旨在評(píng)估Rozanolixizumab 治療MG的療效和安全性。共納入200例gMG受試者，隨機(jī)分配接受7 mg/kg或10 mg/kg的Rozanolixizumab或安慰劑，每例受試者每周皮下注射1次藥物。從基線到第43天的MG-ADL評(píng)分（主要終點(diǎn)）在2種劑量的Rozanolixizumab治療后均較安慰劑組明顯降低。此外，觀察到次要終點(diǎn)（包括QMG和MG綜合評(píng)分）在Rozanolixizumab組也有明顯改善。2023年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療AChR-MG和MuSK-MG。

3.4 Nipocalimab

Nipocalimab 是一種糖基化的全人源IgG1 單克隆抗FcRn 抗體，在pH 6.0 和pH 7.6 下對(duì)FcRn 都顯示出高親和力[38]。1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ 期臨床研究（Vivacity-MG）將68例gMG患者（包括64例AchR抗體陽性和4例MuSK抗體陽性MG患者）隨機(jī)分為4個(gè)治療組（5 mg/kgQ4W、30 mg/kg Q4W，60 mg/kg Q2W和60 mg/kg單劑量）和1個(gè)安慰劑組（Q2W）。該研究主要評(píng)估Nipocalimab有效性和安全性，其有效性終點(diǎn)為第57天相較于基線期的MG-ADL量表評(píng)分的變化（與基線相比，至少連續(xù)4周MG-ADL評(píng)分降低≥2分），安全性終點(diǎn)為治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率，包括嚴(yán)重不良事件。研究結(jié)果表明，在4個(gè)給藥組中，52%接受Nipocalimab治療的受試者的MG-ADL評(píng)分呈現(xiàn)快速、明顯和持久改善，而安慰劑組僅15%（P=0.017）。Nipocalimab組治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率和安慰劑組相似（83.3% vs.78.65），未觀察到死亡或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。在Nipocalimab組中，觀察到IgG水平降低與臨床獲益之間存在相關(guān)性（Plt;0.001）[38]。

4 其他：蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors）

長壽命漿細(xì)胞為免疫系統(tǒng)中終末分化的B細(xì)胞群體，多位于骨髓中，在維持適應(yīng)性免疫方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，由于缺乏細(xì)胞表面CD20分子，對(duì)利妥昔單抗在內(nèi)的多種靶向B淋巴細(xì)胞治療表現(xiàn)出耐藥性。由于長壽命漿細(xì)胞需要合成大量免疫球蛋白，并經(jīng)歷蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換，需要通過泛素-蛋白酶體途徑進(jìn)行有效的蛋白降解和清除。而蛋白酶體抑制劑可誘導(dǎo)錯(cuò)誤折疊蛋白的累積，從而誘導(dǎo)高活性漿細(xì)胞的凋亡，間接減少了病理性抗體的產(chǎn)生[7]。

在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性MG的大鼠模型中，硼替佐米（一種被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑）可以導(dǎo)致AChR 抗體滴度降低，并防止突觸后膜的超微結(jié)構(gòu)損傷[39]，提示其在MG中具有潛在應(yīng)用前景。與硼替佐米與蛋白酶體形成可逆性復(fù)合物不同，Carfilzomib是新一代的蛋白酶體抑制劑，與蛋白酶體呈不可逆性的結(jié)合[40]，但到目前為止，還沒有Carfilzomib用于MG的臨床研究。

5 結(jié)語

過去10多年，隨著細(xì)胞表型技術(shù)的進(jìn)步，如質(zhì)譜、光譜流式細(xì)胞術(shù)和單細(xì)胞RNA測序，大大提高了免疫表型的識(shí)別，從而為更深入闡明MG的免疫發(fā)病機(jī)制鋪平了道路。相較于傳統(tǒng)MG免疫治療方法，靶向免疫治療有望更精準(zhǔn)、快速、改善MG患者的臨床癥狀，同時(shí)最大限度減少副作用，提高患者依從性。然而，在現(xiàn)階段靶向免疫治療仍存在一些亟待解決的問題。首先，是靶向藥物的選擇問題，面對(duì)具有相同作用機(jī)制的多種藥物時(shí)，幾個(gè)關(guān)鍵因素將影響決策過程，包括藥物的安全性、疾病修正潛力、類固醇豁免效果、治療起效時(shí)間、治療持續(xù)時(shí)間以及患者對(duì)給藥途徑的依從性，同時(shí)還要考慮藥物的成本效益等。其次，上述藥物大部分缺乏長期有效性和安全性數(shù)據(jù)，尤其是在我國MG人群中，因此需要積累更多的臨床數(shù)據(jù)。最后，臨床實(shí)踐中，新型靶向藥物多作為MG的添加治療，如何聯(lián)合傳統(tǒng)免疫療法，目前尚缺乏相應(yīng)的專家共識(shí)或指南，未來將積累足夠的臨床數(shù)據(jù)以更好指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：82171395）。