黃明珠,王景龍,崔曉萍,肖新春

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽(yáng) 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽(yáng) 712000)

菟絲子是一種傳統(tǒng)的補(bǔ)益肝腎類(lèi)中藥,具有補(bǔ)益肝腎、固精縮尿、安胎、明目、止瀉之功,臨床廣泛用于治療腎虛不孕、陽(yáng)痿遺精、脂質(zhì)代謝紊亂、心血管疾病以及骨質(zhì)疏松等病證[1]。藥理研究[2-3]證實(shí),菟絲子藥理作用豐富,能有效調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素水平、抑制顆粒細(xì)胞凋亡和自噬失衡、抑制氧化應(yīng)激、改善線粒體功能以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等。目前,已有較多研究涉及菟絲子的化學(xué)成分和藥理作用。筆者將近年來(lái)有關(guān)菟絲子的藥理研究成果綜述如下。

1 菟絲子的研究概述

菟絲子為旋花科植物菟絲子的干燥成熟種子,作為傳統(tǒng)中藥在臨床應(yīng)用歷史悠久。其名最早見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》。《藥性論》認(rèn)為菟絲子“能治男子女人虛冷,添精益髓,去腰痛膝冷”。《景岳全書(shū)·本草正》對(duì)于其性味歸經(jīng)亦有描述:“味甘辛,氣微溫。其性能固,入肝脾腎三經(jīng)。”現(xiàn)代醫(yī)家在臨證時(shí)多應(yīng)用菟絲子治療肝腎虛弱類(lèi)疾病滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血補(bǔ)精[4]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,菟絲子包含多種活性成分,如黃酮類(lèi)、酚酸類(lèi)、多糖類(lèi)、生物堿類(lèi)、甾醇類(lèi)、氨基酸及微量元素等,其中發(fā)揮擬雌激素作用的物質(zhì)主要為菟絲子總黃酮(total flavonoids from Semen cuscutae,TFSC)[5]、槲皮素、金絲桃苷和山柰酚等,這些可作為質(zhì)量標(biāo)志物,發(fā)揮調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌、抗炎、增強(qiáng)免疫力以及抑制氧化應(yīng)激等作用[6]。

2 菟絲子的藥理作用

2.1 調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素水平 生殖內(nèi)分泌激素水平與女性的卵巢功能密切相關(guān)[7]。喻琴等[2]通過(guò)肌肉注射氫化可的松復(fù)制腎陽(yáng)虛大鼠模型,并予以菟絲子治療,發(fā)現(xiàn)菟絲子能顯著提高大鼠的促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和雌二醇(estradiol,E2)的分泌水平,并不同程度地提高大鼠卵巢中LH受體和FSH受體的基因表達(dá)水平。研究證實(shí),TFSC能夠有效降低卵巢功能減退大鼠FSH水平和FSH/LH[8-9],TFSC通過(guò)調(diào)節(jié)FSH-環(huán)磷酸腺苷信號(hào)軸提高卵巢濕質(zhì)量和卵巢指數(shù)[9]。王永霞等[10]將低、中、高劑量的TFSC分組灌胃治療卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)模型大鼠,發(fā)現(xiàn)TFSC可增加卵巢質(zhì)量及卵泡數(shù)量,上調(diào)雌激素水平,并且發(fā)現(xiàn)相比于模型組和低、中劑量組,高劑量組大鼠的總卵泡和生長(zhǎng)卵泡明顯增多,大鼠體質(zhì)量和卵巢指數(shù)顯著提升,這表明隨著TFSC劑量的增加,療效更加明顯,呈現(xiàn)出劑量依賴性。此外,菟絲子通過(guò)配伍形成多種核心藥對(duì)與經(jīng)典方劑,在卵巢功能減退性疾病的治療中,其配伍使用頻率高居第2位[11]。

2.2 抑制卵巢顆粒細(xì)胞(granulosa cells,GCs)凋亡和自噬失衡 GCs作為卵巢的最小功能單位,其過(guò)度凋亡可引起卵泡閉鎖過(guò)多,導(dǎo)致卵巢功能減退[12]。馬蔚蓉等[3]研究了金絲桃苷對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全小鼠的治療作用,證實(shí)金絲桃苷能有效抑制促凋亡因子Caspase-3和Bax的表達(dá)并上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2水平,進(jìn)而抑制GCs凋亡,增加各級(jí)卵泡數(shù)量,增強(qiáng)卵巢儲(chǔ)備功能,并推測(cè)該機(jī)制是通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)抗凋亡途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的。李錦英等[13]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究菟絲子-枸杞子藥對(duì)治療POF的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)藥對(duì)的主要活性成分有菟絲子中的黃酮類(lèi)及醇類(lèi),涉及AKT1、腫瘤抑癌基因p53和CASP3等細(xì)胞凋亡相關(guān)靶點(diǎn),通過(guò)PI3K/AKT和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)等多條通路調(diào)控以上主要靶點(diǎn)可抑制GCs凋亡,延緩POF的進(jìn)展。激活的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)在自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene,Atg)3和Atg7泛素化作用下,與自噬體結(jié)合形成LC3-Ⅱ,自噬受體P62為連接LC3-Ⅱ與待降解的泛素化底物的重要蛋白,因此自噬受體P62和自噬因子LC3-Ⅱ水平可作為判斷自噬激活程度的重要指標(biāo)[14]。金絲桃苷能通過(guò)下調(diào)LC3-Ⅱ和P62的水平,減少自噬小體的形成,逆轉(zhuǎn)GCs自噬過(guò)度激活的狀態(tài)[15]。

2.3 抑制氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激主要由細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)過(guò)度蓄積所致,與多種常見(jiàn)的疾病關(guān)系密切,如糖尿病、癌癥、心腦血管疾病等[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn),菟絲子多糖能有效清除羥自由基和超氧陰離子自由基等ROS成分,其清除能力與維生素C接近,并呈現(xiàn)量效關(guān)系。李利娟[18]研究發(fā)現(xiàn),TFSC可以通過(guò)激活細(xì)胞外信息調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)/核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)信號(hào)通路,上調(diào)Nrf2、醌氧化還原酶1以及血紅素加氧酶1等抗氧化相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,緩解睪丸的氧化損傷。將菟絲子提取物應(yīng)用于失眠大鼠模型后發(fā)現(xiàn),菟絲子提取物通過(guò)增強(qiáng)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性并降低脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量增強(qiáng)大鼠的抗氧化應(yīng)激能力,顯著改善失眠癥狀[19]。孫晶晶等[20]研究發(fā)現(xiàn),TFSC能降低MDA的含量、提高谷胱甘肽和SOD水平,并下調(diào)凋亡基因Fas與FasL的表達(dá)水平,進(jìn)而治療少弱精子癥。此外,菟絲子常用于治療白癜風(fēng),菟絲子的活性成分金絲桃苷可以有效升高黑素細(xì)胞線粒體膜電位的氧化應(yīng)激水平,通過(guò)激活A(yù)KT并抑制p38磷酸化保護(hù)人原代黑素細(xì)胞免受氧化損傷[21]。

2.4 改善線粒體功能 線粒體在能量代謝中發(fā)揮了不可替代的作用,線粒體功能活動(dòng)正常是生命活動(dòng)有序進(jìn)行的基礎(chǔ),線粒體調(diào)控機(jī)制異常會(huì)導(dǎo)致功能障礙,如三磷酸腺苷合成能力降低、氧化應(yīng)激以及細(xì)胞增殖凋亡穩(wěn)態(tài)失衡等,進(jìn)而引發(fā)多種疾病[22]。王繼升等[23]發(fā)現(xiàn),菟絲子-枸杞子藥對(duì)能有效降低線粒體的膜電位,進(jìn)而調(diào)節(jié)精原細(xì)胞的生精功能。此外,菟絲子水提物能通過(guò)線粒體通路抑制叔丁基過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的MC3T3-E1細(xì)胞凋亡[24]。胡小芳[25]研究TFSC抗大鼠心肌梗死的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其能顯著提升線粒體膜上Na+/K+-ATPase、Mg2+-ATPase、Ca2+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase酶活性,維持心肌細(xì)胞內(nèi)外離子濃度平衡和細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,并能增加能量的產(chǎn)出和利用率。

2.5 調(diào)節(jié)免疫功能,抑制炎癥反應(yīng) 免疫系統(tǒng)是機(jī)體的重要組成部分,發(fā)揮著防御、監(jiān)視以及調(diào)控等重要功能,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。張堃等[26]發(fā)現(xiàn),TFSC通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干擾素-γ的表達(dá),并上調(diào)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4和IL-10水平,進(jìn)而恢復(fù)先兆流產(chǎn)大鼠的免疫功能。黃長(zhǎng)盛等[27]發(fā)現(xiàn),菟絲子總提物以及菟絲子多糖能有效糾正妊娠期糖尿病大鼠Th1/Th2炎癥因子的失衡,抑制促炎因子TNF-α的分泌,上調(diào)抗炎因子IL-10的水平,從而改善妊娠結(jié)局。雷偉等[28]發(fā)現(xiàn),菟絲子水提物可降低TNF-α和IL-1β含量,并上調(diào)IL-10水平,從而改善炎癥反應(yīng),緩解大鼠腹瀉癥狀。在一定濃度范圍內(nèi),菟絲子多酚能促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的增殖并增強(qiáng)其功能,進(jìn)而有效調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫[29]。菟絲子生品、鹽炙品的黃酮提取物和多糖提取物能提高大鼠巨噬細(xì)胞吞噬能力,降低外周白細(xì)胞數(shù)量,降低T淋巴細(xì)胞中CD3+、CD8+T細(xì)胞比例,提高(CD3++CD4+)/(CD3++CD8+)比值,顯著降低免疫球蛋白M和免疫球蛋白G水平,說(shuō)明菟絲子具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用[30]。

2.6 降低胰島素抵抗(insulin resistance,IR) IR主要表現(xiàn)為靶組織對(duì)胰島素的敏感性降低,胰島素正常生理效應(yīng)的發(fā)揮受到限制,進(jìn)而引發(fā)糖脂代謝紊亂[31]。歐余航等[32]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),菟絲子通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)以及多途徑調(diào)控多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)伴IR,推測(cè)其主要藥效物質(zhì)是槲皮素、山柰酚以及金絲桃苷等,涉及多條信號(hào)通路,如PI3K-AKT和JAK/STAT信號(hào)通路等。趙千影等[33]應(yīng)用TFSC治療PCOS模型大鼠,發(fā)現(xiàn)TFSC能降低TSH和LH水平,升高FSH和E2水平及排卵率,同時(shí)顯著下調(diào)血清空腹胰島素水平和IR指數(shù),表明TFSC可改善PCOS大鼠IR,推測(cè)其作用機(jī)制可能與抑制MAPK/ERK通路有關(guān)。

2.7 改善認(rèn)知功能,提高學(xué)習(xí)能力 菟絲子在改善認(rèn)知功能,恢復(fù)受損記憶方面發(fā)揮作用。趙倩等[34]發(fā)現(xiàn),菟絲子不僅能促進(jìn)PI3K、p-AKT及糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)的表達(dá),還可降低Tau蛋白的表達(dá)及其磷酸化水平,上調(diào)突觸相關(guān)蛋白和抗凋亡蛋白的水平,增加阿爾茨海默病模型大鼠海馬樹(shù)突的復(fù)雜性,恢復(fù)神經(jīng)元功能,改善認(rèn)知功能障礙。此外,菟絲子對(duì)于GSK-3β的磷酸化亦有抑制作用,加之通過(guò)抑制活化的Caspase-3表達(dá),延緩小鼠海馬中突觸功能的退化,有效緩解記憶損傷[35]。劉海云等[36]發(fā)現(xiàn),菟絲子提取物能顯著升高血清5-羥色胺含量,降低多巴胺水平,在明顯改善失眠的同時(shí)提升學(xué)習(xí)記憶能力。

3 展望

綜上所述,菟絲子是治療生殖系統(tǒng)疾病的核心藥物之一。菟絲子的活性成分,如TFSC和金絲桃苷,具有調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素水平,抑制GCs凋亡與自噬失衡,抗氧化應(yīng)激,改善線粒體功能,降低IR以及改善認(rèn)知功能等作用,參與調(diào)節(jié)性腺激素、Caspases死亡蛋白酶家族、Bcl-2家族以及相關(guān)信號(hào)通路,可以多成分、多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮防治疾病的作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)中藥的深入挖掘,菟絲子的藥理作用也得到了拓展,但目前菟絲子治療疾病的作用機(jī)制研究多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,相關(guān)臨床試驗(yàn)較少;并且有效成分及藥理機(jī)制研究多集中于菟絲子黃酮類(lèi)成分,缺乏對(duì)菟絲子其他活性成分的研究。