沈介發(fā)，陳代祥，馬曉明，辜順林

(常州大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 常州 213164)

0 引言

4-氯乙酰乙酸乙酯是重要的醫(yī)藥農(nóng)藥中間體，是合成氨噻肟酸乙酯的重要原料，是合成頭孢菌類藥物的中間體，也是抗炎藥物第四代頭孢卡品酯側(cè)鏈、抗心腦血管藥物奧拉西坦、抗血脂藥物阿伐他汀類、抗痛風(fēng)藥物非布索坦藥物、降壓藥物氨氯地平、抗流感病毒阿比朵爾等藥物及保健食品中左旋肉堿系列非常關(guān)鍵的中間體[1-2]，還是醫(yī)治艾滋病的最新藥物特韋的關(guān)鍵中間體[3]。

目前4-氯乙酰乙酸乙酯的合成技術(shù)均為間歇反應(yīng)，由于反應(yīng)過程中存在返混，導(dǎo)致氯化反應(yīng)副產(chǎn)物較多，對(duì)后續(xù)精餾造成很大壓力，因此其收率較低，一般為80% 左右，產(chǎn)品品質(zhì)也較差[4]，另外因反應(yīng)釜換熱面積小，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間也較長。因此本文以雙乙烯酮為原料、以氯氣為氯化劑，并采用微通道反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)了4- 氯乙酰乙酸乙酯的連續(xù)化反應(yīng)，大大提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量，又因?yàn)槲⑼ǖ婪磻?yīng)器的換熱面積比普通反應(yīng)釜的換熱面積大1 000 倍左右，因此大幅縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了生產(chǎn)能力，實(shí)現(xiàn)了綠色連續(xù)化生產(chǎn)[5-6]。

4-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)方程式[7]如圖1 所示。

圖1 4-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)方程式

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

試劑規(guī)格：雙乙烯酮(98%工業(yè)級(jí)，南通醋酸化工股份有限公司)；氯氣(99% 工業(yè)級(jí)，中鹽常州化工股份有限公司)；二氯甲烷(99% 分析純，國藥控股股份有限公司)；氯化鈉(99.5%分析純，國藥控股股份有限公司)。

儀器規(guī)格：5 000 mL 四口燒瓶、5 000 mL 尾氣吸收瓶 (重慶欣維爾玻璃有限公司)；SUNDI-255 制冷加熱控溫系統(tǒng)(無錫冠亞制冷設(shè)備有限公司)；Diyuan-10 微通道反應(yīng)器(迪源微通道反應(yīng)器廠)；star機(jī)械攪拌(上海標(biāo)本模型廠)；32 mm 精餾塔(常州克里蒂娜有限公司)；2XZF-2 真空泵(上海真空泵廠)；JJRF-100 四氟柱塞計(jì)量泵(浙江精進(jìn)科技有限公司)；10 L 氯氣鋼瓶(常州飛機(jī)制造廠)；9890B 氣相色譜儀(美國安捷倫儀器有限公司)。

微通道反應(yīng)器如圖2 所示。

圖2 微通道反應(yīng)器

1.2 分析方法

采用安捷倫氣相色譜和se54 色譜柱，規(guī)格為30 m×0.32 mm×0.5 μm，進(jìn)樣溫度為 150 ℃，檢測(cè)器溫度為250 ℃，升溫程序?yàn)樵?00 ℃保持2 min 后，以10 ℃/min 的速率升溫至200 ℃，再保持3 min，柱流速為1.8 mL/min，分流比為20∶1，進(jìn)樣量為0.2 μL[8]。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 工藝流程圖

4-氯乙酰乙酸乙酯連續(xù)合成工藝的工藝流程圖[9]如圖3 所示。

圖3 4-氯乙酰乙酸乙酯連續(xù)合成工藝流程圖

1.3.2 反應(yīng)步驟

(1)雙乙烯酮和氯氣分別與二氯甲烷按一定比例配制成混合液后，用計(jì)量泵按一定比例和流量連續(xù)泵入微通道反應(yīng)器中，并控制反應(yīng)器出料溫度，反應(yīng)一定時(shí)間后將定量乙醇用計(jì)量泵泵入微通道反應(yīng)器進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)產(chǎn)生的酯化液加入分層釜，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH 為中性后，再用配制好的飽和食鹽水洗滌反應(yīng)液。

(2)在常壓條件下分層，下層為反應(yīng)液，上層為食鹽水。對(duì)洗滌后的反應(yīng)液再進(jìn)行緩慢升溫，當(dāng)釜底溫度達(dá)到40 ℃時(shí)，開始有二氯甲烷蒸出，直至釜溫達(dá)到65 ℃后(保證溶劑完全蒸出)，停止加熱，冷卻收集蒸餾出的溶劑。

(3)回收溶劑后，在真空度大致為-30 Pa 的條件下，進(jìn)行減壓精餾、緩慢升溫，當(dāng)釜溫達(dá)到85 ～90 ℃時(shí)，控制回流比為5∶1，當(dāng)釜溫到85 ℃時(shí)開始有產(chǎn)品蒸出，當(dāng)釜溫升至 95 ℃時(shí)，停止加熱并關(guān)掉真空泵，可得到合格成品，并用氣相色譜檢測(cè)其含量[10]。

2 結(jié)果與討論

2.1 氯氣在二氯甲烷中的溶解度實(shí)驗(yàn)

(1)在溫度為-5～0 ℃時(shí)，氯氣在二氯甲烷中的溶解度為4% ～5%，并相對(duì)穩(wěn)定。但在室溫下放置2 h 后溫度升高并發(fā)生劇烈反應(yīng)。

(2)在溫度為-10 ～-5 ℃時(shí)，氯氣在二氯甲烷中的溶解度為7%～8%，穩(wěn)定性一般。

(3)在溫度為-15 ～-10 ℃時(shí)，氯氣在二氯甲烷中的溶解度為10%，保存在冷井中時(shí)基本穩(wěn)定。

從氯氣溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，當(dāng)氯氣在二氯甲烷中的溶解度為10%時(shí)較為適宜。

2.2 雙乙烯酮在二氯甲烷中的濃度對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

在氯氣與雙乙烯酮摩爾比為1.05∶1.00、反應(yīng)溫度為-10 ℃、氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速為60 mL/min、在微通道反應(yīng)器中停留1 min 后泵入乙醇的條件下，選取雙乙烯酮在二氯甲烷中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%、40%、30%、20%、10%，制備4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和雙乙烯酮的轉(zhuǎn)化率如圖4 所示。

圖4 雙乙烯酮在二氯甲烷中的濃度對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

從圖4 中可以看出，當(dāng)雙乙烯酮含量較高時(shí)，氯化選擇性較低，因?yàn)楹枯^高時(shí)，氯氣氯化時(shí)與4-氯乙酰乙酸乙酯碰撞幾率加大，反應(yīng)熱增高，因此生成的副產(chǎn)物2,4-二氯乙酰乙酸乙酯含量較高。當(dāng)雙乙烯酮稀釋到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%時(shí)，4-氯乙酰乙酸乙酯有較好收率，再稀釋至10% 時(shí)，收率趨于平緩，考慮到溶劑回收能耗較高，因此選擇20%濃度較為適宜。

2.3 氯氣與雙乙烯酮摩爾比對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

在雙乙烯酮二氯甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%、反應(yīng)溫度為-10 ℃、氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速為60 mL/min、在微通道反應(yīng)器中停留1 min 后泵入乙醇的條件下，選取氯氣與雙乙烯酮的摩爾比為0.85∶1.00、0.95∶1.00、1.05∶1.00、1.15∶1.00、1.25∶1.00，制備4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和雙乙烯酮的轉(zhuǎn)化率如圖5 所示。從圖5 可以看出，氯氣與雙乙烯酮摩爾比對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率影響較大，當(dāng)摩爾比小于1.05∶1.00 時(shí)，雙乙烯酮無法完全轉(zhuǎn)化，剩余的雙乙烯酮與乙醇會(huì)生成乙酰乙酸乙酯和雙乙烯酮聚合副產(chǎn)物，同時(shí)有少量2,4-二氯乙酰乙酸乙酯和4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯產(chǎn)生，造成分離困難。當(dāng)摩爾比大于1.05∶1.00 時(shí)，雙乙烯酮轉(zhuǎn)化完全，但有2,4-二氯乙酰乙酸乙酯和少量4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯產(chǎn)生。因此當(dāng)氯氣與雙乙烯酮摩爾比為1.05∶1.00 時(shí)，4-氯乙酰乙酸乙酯有較好收率。

圖5 氯氣與雙乙烯酮摩爾比對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

2.4 不同反應(yīng)溫度對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

在雙乙烯酮二氯甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%、氯氣與雙乙烯酮的摩爾比為1.05∶1.00、氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速為60 mL/min、在微通道反應(yīng)器中停留1 min 后泵入乙醇的條件下，選取10、5、-5、-10、-15 ℃的不同反應(yīng)溫度，制備4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和雙乙烯酮的轉(zhuǎn)化率如圖6 所示。

圖6 不同反應(yīng)溫度對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

從圖6 可以看出，當(dāng)反應(yīng)溫度較高時(shí)，4-氯乙酰乙酸乙酯的選擇性較低，這是因?yàn)闇囟容^高，氯氣反應(yīng)速度加快，氯氣與剛生成的4- 氯乙酰乙酸乙酯繼續(xù)反應(yīng)生成2,4-二氯乙酰乙酸乙酯的幾率加大。而當(dāng)反應(yīng)溫度下降至-10 ℃時(shí)，4-氯乙酰乙酸乙酯有較好的選擇性，再下降至-15 ℃時(shí)，選擇性趨于穩(wěn)定，考慮到能耗問題，選擇反應(yīng)溫度為-10 ℃較為適宜。

2.5 雙乙烯酮和氯氣在微通道中的停留時(shí)間對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

在雙乙烯酮二氯甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%、氯氣與雙乙烯酮的摩爾比為1.05∶1.00、反應(yīng)溫度為-10 ℃、氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速為60 mL/min 的條件下，選取在微通道中停留2.5、2.0、1.5、1.0、0.5 min 后再泵入乙醇，制備4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和雙乙烯酮的轉(zhuǎn)化率如圖7 所示。

圖7 雙乙烯酮和氯氣在微通道中的停留時(shí)間對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

從圖7 可以看出，氯氣與雙乙烯酮在微通道中停留時(shí)間小于1 min 時(shí)，有較多原料未完全反應(yīng)，造成4-氯乙酰乙酸乙酯收率較低，且剩余的雙乙烯酮會(huì)與乙醇反應(yīng)生成乙酰乙酸乙酯，造成分離困難。當(dāng)停留時(shí)間大于1 min 時(shí)，氯氣已基本反應(yīng)完全，只在微通道反應(yīng)器中繼續(xù)保溫一段時(shí)間，由于在微通道中基本沒有返混，所以對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率沒有太大影響。但4-氯乙酰乙酸乙酯收率也有少許下降，這是因?yàn)樯傻漠a(chǎn)物4-氯乙酰乙酸乙酯通過烯醇式轉(zhuǎn)化后會(huì)與乙醇發(fā)生醚化，還會(huì)生成4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯。因此停留時(shí)間不宜過長。

2.6 氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中的流速對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

在雙乙烯酮二氯甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%、氯氣與雙乙烯酮的摩爾比為1.05∶1.00、反應(yīng)溫度為-10 ℃、在微通道中停留1 min 后泵入乙醇的條件下，選取氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中30、40、50、60、70、80 mL/min 的不同流速，制備4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和雙乙烯酮的轉(zhuǎn)化率如圖8 所示。

圖8 氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中的流速對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影響

從圖8 可以看出，氯氣與雙乙烯酮溶液流速對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯收率有較大影響。當(dāng)流速過低時(shí)，傳質(zhì)效率低，造成局部氯氣濃度過高，但相對(duì)于釜式反應(yīng)較好，因?yàn)槲⑼ǖ婪磻?yīng)是平推流反應(yīng)，因此沒有返混現(xiàn)象，而釜式反應(yīng)有返混現(xiàn)象。當(dāng)流速過高時(shí)，選擇性降低是因?yàn)閱挝粫r(shí)間內(nèi)微通道中反應(yīng)物質(zhì)的摩爾量較高，使得熱量在內(nèi)部交換不及時(shí)，內(nèi)部溫度明顯增高，從而使得反應(yīng)副產(chǎn)物增多，且反應(yīng)區(qū)壓力也明顯升高。雖然微通道傳質(zhì)傳熱能力強(qiáng)，但對(duì)放熱量較大的反應(yīng)需要選擇適宜的流速，因?yàn)槲⑼ǖ婪磻?yīng)器的換熱面積是釜式反應(yīng)器換熱面積的1 000 倍左右，因此微通道反應(yīng)的適宜流速比釜式反應(yīng)更快，使得微通道反應(yīng)器具有生產(chǎn)能力更強(qiáng)和產(chǎn)品質(zhì)量更好的優(yōu)勢(shì)。

2.7 連續(xù)反應(yīng)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

連續(xù)反應(yīng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)可以通過檢測(cè)任何時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證連續(xù)反應(yīng)的可靠性。在最佳反應(yīng)條件下，每隔1 h 取1 min 連續(xù)反應(yīng)制得的4-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)液進(jìn)行分析，分別取8 個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)，得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如圖9 所示。

圖9 連續(xù)反應(yīng)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

從圖9 可知，在連續(xù)實(shí)驗(yàn)中4-氯乙酰乙酸乙酯的收率保持穩(wěn)定。

2.8 溶劑回收

在最佳反應(yīng)條件下，每隔5 min 取一次連續(xù)反應(yīng)制得的4- 氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)液，進(jìn)行二氯甲烷溶劑回收實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)如表1 所示。

表1 溶劑回收數(shù)據(jù)

由表1 可知，二氯甲烷的平均回收率為91.8%，由于溶劑易揮發(fā)，因此有一定量的損失；二氯甲烷平均含量為99.6%，達(dá)到原料規(guī)格。

3 結(jié)果表征

3.1 4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物質(zhì)譜圖

4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物質(zhì)譜圖如圖10 所示。主產(chǎn)物質(zhì)譜圖與4-氯乙酰乙酸乙酯的分子量相符合(ms,m/z:164.0)，質(zhì)譜碎片也一致，因此推斷產(chǎn)品為4-氯乙酰乙酸乙酯[11]。

圖10 4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物質(zhì)譜圖

3.2 4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)

4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)為：

13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.5, 166.5,61.7, 48.2, 46.2, 14.1

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (s, 2H), 4.22 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

從核磁數(shù)據(jù)可以看出，主產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)與4- 氯乙酰乙酸乙酯結(jié)構(gòu)式相符合，因此推斷產(chǎn)品為4- 氯乙酰乙酸乙酯[12]。

3.3 4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物氣相色譜數(shù)據(jù)

4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物氣相色譜圖如圖11 所示。4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物氣相色譜數(shù)據(jù)如表2 所示。由氣相色譜圖數(shù)據(jù)可知，產(chǎn)物含量達(dá)98.65%，其中，峰1 為少量溶劑乙醇，峰2 為精餾時(shí)分解的一氯丙酮，峰3 為乙酸乙酰乙酯，峰4 為產(chǎn)物4-氯乙酰乙酸乙酯，峰5 為2,4-二氯乙酰乙酸乙酯，峰6 為4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯，峰7 為雙乙烯酮原料中的雜質(zhì)。

表2 4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物氣相色譜數(shù)據(jù)

圖11 4-氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)物氣相色譜圖

4 結(jié)論

(1)本實(shí)驗(yàn)將雙乙烯酮和氯氣分別溶于二氯甲烷中，再采用微通道反應(yīng)器在低溫和正壓條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到最佳的連續(xù)反應(yīng)條件為：氯氣與雙乙烯酮摩爾比1.05∶1.00，雙乙烯酮在二氯甲烷中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%，反應(yīng)溫度5 ～10 ℃，氯氣和雙乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速60 mL/min，反應(yīng)停留時(shí)間1 min 后泵入乙醇，反應(yīng)后得到4- 氯乙酰乙酸乙酯產(chǎn)品，該產(chǎn)品收率達(dá)96.7%，產(chǎn)品提純后含量達(dá)98%以上。

(2)由于微通道反應(yīng)器比普通釜式反應(yīng)器換熱面積大1 000 倍左右，因此其生產(chǎn)能力更好。

(3)將雙乙烯酮和氯氣分別溶于二氯甲烷中，可以避免氣液相反應(yīng)，使傳質(zhì)更均勻，又因?yàn)槭褂梦⑼ǖ婪磻?yīng)器后反應(yīng)物之間沒有返混現(xiàn)象，所以反應(yīng)副產(chǎn)物較少，更有利于精餾提純。