摘" " 要" " 目的" " 基于超聲圖像特征和血清學指標構(gòu)建預測非腫塊型乳腺病變（NML）良惡性的風險模型，探討其臨床應用價值。方法" " 選取我院經(jīng)病理證實的NML患者78例（共78個病灶），其中惡性36例，良性42例；應用二維超聲和彩色多普勒超聲獲取病灶最大徑、生長方位、血流信號及有無結(jié)構(gòu)扭曲、后方回聲衰減、微鈣化；實驗室檢查獲取癌胚抗原（CEA）、糖類抗原15-3（CA15-3）和微小RNA-194（miR-194），查閱病歷獲取臨床資料，比較良惡性NML患者超聲圖像特征、血清學指標及臨床資料的差異。采用多因素Logistic回歸分析篩選預測NML良惡性的獨立影響因素，并基于此構(gòu)建風險模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線和校準曲線分別評估模型的診斷效能和校準度，計算Brier評分。結(jié)果" " 惡性NML患者年齡≥50歲、哺乳史、乳腺癌家族史、CEAgt;2.1 ng/ml、CA15-3gt;18.7 U/ml、miR-194gt;1.60占比，以及結(jié)構(gòu)扭曲、血流分級Ⅱ～Ⅲ級、后方回聲衰減、微鈣化占比均高于良性NML，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；良惡性NML病灶最大徑、生長方位比較差異均無統(tǒng)計學意義。多因素Logistic回歸分析顯示，乳腺癌家族史、CEA、CA15-3、miR-194及病灶結(jié)構(gòu)扭曲、血流分級、后方回聲均為預測NML良惡性的獨立影響因素（均Plt;0.05），基于此構(gòu)建風險模型。ROC曲線分析顯示模型預測NML良惡性的曲線下面積為0.846（95%可信區(qū)間：0.762～0.930），靈敏度和特異度分別為73.50%和77.30%；校準曲線顯示，模型的預測概率與實際概率基本一致（χ2=8.192，P=0.455），Brier 評分為 0.13。結(jié)論" " 基于超聲圖像特征和血清學指標的風險模型在預測NML良惡性中具有較好的臨床應用價值。

關(guān)鍵詞" " 超聲檢查；血清學指標；非腫塊型乳腺病變，良惡性；預測模型

［中圖法分類號］R445.1；R737.9" " " ［文獻標識碼］A

Clinical value of risk model based on ultrasound image features and serological indexes for predicting benign and

malignant non-mass breast lesions

SHEN Rong，WU Yiping

Department of Imaging，Affiliated Hospital of Hubei University of Technology，Huangshi Central Hospital，Hubei 435100，China

ABSTRACT" " Objective" " To construct a risk model based on ultrasound image features and serological indexes for predicting benign and malignant non-mass breast lesions（NML），and to explore its clinical application value.Methods" " Seventy-eight patients（78 lesions） with pathologically confirmed NML in our hospital were selected，including 36 malignant cases and 42 benign cases.The ultrasound image features including the maximum diameter of the lesion，growth orientation，blood flow signal，architectural distortion，posterior echo attenuation，and microcalcification were obtained by two-dimensional ultrasound and color Doppler ultrasound.The carcinoembryonic antigen（CEA），CA15-3 and miR-194 were obtained by laboratory tests，and their clinical data were retrieved.The differences in ultrasound image features，serological indexes and clinical data were compared between benign and malignant NML.Multivariate Logistic regression analysis was used to screen the independent influencing factors for predicting the benign and malignant NML.A risk model was constructed based on the above independent influencing factors.Receiver operating characteristic（ROC） curve and calibration curve were drawn to evaluate the diagnostic efficacy and calibration degree of the model，respectively.Results" " The proportions of age≥50 years，lactation history，family history of breast cancer，CEAgt;2.1 ng/ml，CA15-3gt;18.7 U/ml，miR-194gt;1.60，and architectural distortion，blood flow signal grade Ⅱ～Ⅲ，posterior echo attenuation， microcalcification of malignant NML were higher than those of benign NML，and the differences were statistically significant（all Plt;0.05）.There were no statistically significant differences in maximum diameter and growth orientation of the lesions between benign and malignant NML.Multivariate Logistic regression analysis showed that the family history of breast cancer，CEA，CA15-3，miR-194 and architectural distortion，blood flow signal，posterior echo attenuation were independent influencing factors for predicting the benign and malignant NML（all Plt;0.05）.A risk model was constructed based on the above influencing factors.ROC curve analysis showed that the area under the curve for predicting benign and malignant NML was 0.846（95% confidence interval：0.762～0.930），the sensitivity and specificity were 73.50% and 77.30%，respectively.Calibration curve showed that the predicted probability of the model was basically consistent with the actual probability（χ2=8.192，P=0.455），the Brier score was 0.13.Conclusion" " The risk model based on ultrasound image features and serological indexes has good clinical application value in predicting the benign and malignant NML.

KEY WORDS" " Ultrasonography；Serological index；Non-mass breast lesions，benign and malignant；Predictive model

乳腺癌是危害女性健康的常見惡性腫瘤之一，臨床發(fā)病率較高，目前超聲是其常用的檢查方法［1］。非腫塊型乳腺病變（non-mass breast lesions，NML）是指超聲圖像上顯示為邊界不清晰、在兩個十字交叉掃查方向上無空間占位效應的病變［2-3］。NML超聲圖像特征不典型，其與對側(cè)正常乳腺對應位置的超聲表現(xiàn)相似，鑒別診斷尚存在一定困難，易發(fā)生漏誤診［4-5］。NML超聲圖像的形態(tài)學特征受儀器型號和圖像參數(shù)設置的影響較小，而與病理組織學特征關(guān)系密切，因此分析NML的超聲圖像特征有助于早期判斷其性質(zhì)［6-7］。目前研究［8］主要側(cè)重于分析單一的超聲圖像特征或血清學指標，尚缺乏綜合性預測模型的建立。本研究基于超聲圖像特征和血清學指標構(gòu)建預測NML良惡性的風險模型，旨在探討其臨床應用價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2020年1月至2023年2月我院經(jīng)病理證實的女性NML患者78例（共78個病灶），年齡32～72歲，平均（57.52±3.44）歲，體質(zhì)量指數(shù)19.50～23.40 kg/m2，平均（23.22±2.53）kg/m2；絕經(jīng)者61例，未絕經(jīng)者17例。納入標準：①常規(guī)超聲診斷為NML；②年齡≥18歲；③臨床及影像學檢查資料完整。排除標準：①乳腺內(nèi)有植入物；②合并其他惡性腫瘤；③超聲檢查與病理檢查間隔時間超過2周；④既往有乳腺手術(shù)史或放化療等抗腫瘤治療史。其中惡性36例，包括浸潤性癌22例，導管內(nèi)癌9例，浸潤性小葉癌5例；良性42例，包括纖維囊性乳腺病19例，乳腺增生癥11例，硬化性腺病8例，導管內(nèi)乳頭狀瘤4例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：20191020），所有患者均知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率5～18 MHz?；颊呷⊙雠P位，雙手上舉充分暴露雙側(cè)乳腺及腋窩，先應用二維超聲全面掃查乳腺，定位病灶后行多角度掃查，觀察有無后方回聲衰減、微鈣化、結(jié)構(gòu)扭曲（周邊條索狀高回聲和低回聲相間并向中心匯聚）情況，測量病灶最大徑；然后切換為彩色多普勒超聲，獲取病灶內(nèi)部及周圍血流信號。血流分級采用Adler半定量法［9］分為4級，具體為：①0級，病灶內(nèi)部無明顯血流信號；②Ⅰ級，病灶內(nèi)部可見少量血流信號；③Ⅱ級，病灶內(nèi)部可見1條主要血管或多條小血管；④Ⅲ級，病灶內(nèi)部血流豐富，可見血管相互交錯成網(wǎng)（gt;4條）。上述檢查由兩名具有7年以上乳腺檢查經(jīng)驗的超聲醫(yī)師采用雙盲法完成，意見不一致時協(xié)商解決。

2.血清學指標檢測：采集患者空腹靜脈血5 ml，使用離心機離心后取上清液待檢。采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測癌胚抗原（CEA）和糖類抗原15-3（CA15-3）；根據(jù)miRNA提取試劑盒、miRNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書進行操作，檢測微小RNA-194（miR-194）。

3.臨床資料收集：檢索電子病歷收集患者臨床資料，包括年齡、是否絕經(jīng)、病灶位置、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、哺乳史、雌激素受體（ER）表達情況、孕激素受體（PR）表達情況、人表皮生長因子受體-2（HER2）表達情況、乳腺癌家族史等。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件和R 4.4.2語言，計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析篩選預測NML良惡性的獨立影響因素，基于此構(gòu)建風險模型，并繪制列線圖可視化。繪制受試者工作特征（ROC）曲線、校準曲線分別評估模型的診斷效能和校準度，并進行Hosmer-Lemeshow 檢驗，計算 Brier 評分。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)" 果

一、良惡性NML臨床資料及血清學指標比較

惡性NML患者年齡≥50歲、哺乳史、乳腺癌家族史、CEAgt;2.1 ng/ml、CA15-3gt;18.7 U/ml及miR-194gt;1.60占比均高于良性NML，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；兩者其余臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

二、良惡性NML超聲圖像特征比較

惡性NML結(jié)構(gòu)扭曲、血流分級Ⅱ～Ⅲ級、后方回聲衰減及微鈣化占比均高于良性NML，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；兩者病灶最大徑、生長方位比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表2和圖1。

三、多因素Logistic回歸分析

將表1、2中差異有統(tǒng)計學意義的臨床資料、血清學指標、超聲圖像特征納入多因素Logistic回歸分析，賦值情況見表3。結(jié)果顯示乳腺癌家族史、結(jié)構(gòu)扭曲、血流分級、后方回聲、CEA、CA15-3和miR-194均為預測NML良惡性的獨立影響因素（均Plt;0.05）。見表4。

四、風險模型的構(gòu)建及效能驗證

基于上述獨立影響因素構(gòu)建預測NML良惡性的風險模型，并繪制列線圖可視化，見圖2。ROC曲線分析顯示，模型預測NML 良惡性的曲線下面積為0.846（95%可信區(qū)間：0.762～0.930），靈敏度和特異度分別為73.50%和77.30%；校準曲線顯示，模型的預測概率與實際概率基本一致（χ2=8.192，P=0.455），Brier 評分為 0.13。見圖3，4。

討" 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，早期準確診斷并治療對提高患者生存率至關(guān)重要。然而，NML的超聲征象不典型，與正常乳腺組織或良性病變的鑒別存在困難［10］。研究［11］表明NML是乳腺癌的早期表現(xiàn)，若未能早期準確診斷并及時干預可能導致病情進展，增加治療難度，甚至危及患者生命。本研究中NML惡性病變占46%（36/78），且以浸潤性癌為主，這與乳腺導管上皮病理性增生有關(guān)［12］。而良性病變?nèi)缋w維囊性乳腺病、乳腺增生癥等均為乳腺癌的風險因素，特別是乳腺硬化性腺病極易誤診［13］。鑒于此，本研究通過結(jié)合超聲圖像特征、血清學指標和臨床資料構(gòu)建預測NML良惡性的風險模型，旨在為臨床提供更準確的診斷依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，惡性NML患者年齡≥50歲占比高于良性NML患者（Plt;0.05）。分析原因可能為女性隨著年齡增長，雌激素水平顯著降低，乳腺腺體及脂肪成分均發(fā)生改變［14］，lt;50歲女性乳腺多為致密性，腺體分布較為均勻，皮下脂肪層菲薄均勻，組織彈性形變較為一致；≥50歲女性乳腺多為腺纖維型，纖維間質(zhì)增多導致乳腺病灶硬度及彈性不均勻，易發(fā)生惡變［15］。本研究中惡性NML患者哺乳史占比低于良性NML患者（Plt;0.05），與既往研究［16］結(jié)果相符。提示哺乳史可能是抑制病灶惡變的保護因素。哺乳可降低雌激素水平，從而抑制病灶的惡性轉(zhuǎn)化。惡性腫瘤家族史是臨床采集病史信息的重要組成部分，腫瘤家族史代表了一定程度的遺傳傾向。本研究發(fā)現(xiàn)惡性NML患者乳腺癌家族史占比高于良性NML患者（Plt;0.05），且多因素Logistic分析顯示，乳腺癌家族史為預測NML良惡性的獨立影響因素（OR=2.697，Plt;0.001）。與研究［17］認為乳腺癌家族史是乳腺癌發(fā)病的危險因素這一結(jié)論相符。

此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)惡性NML患者CEAgt;2.1 ng/ml、CA15-3gt;18.7 U/ml和miR-194gt;1.60占比均高于良性NML患者（均Plt;0.05）；且多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CEA、CA15-3和miR-194均為預測NML良惡性的獨立影響因素（OR=2.416、2.694、3.010，均Plt;0.001）。表明上述血清學指標的異常升高與NML的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。CEA升高表明腫瘤細胞具有更高的增殖和代謝活性，其是惡性病變的標志。CEA與細胞黏附和遷移相關(guān)，其高表達可能促進腫瘤細胞的擴散和轉(zhuǎn)移，從而增加NML惡變的風險。CA15-3高表達通常與乳腺癌進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)［18］。在NML中，CA15-3升高表明腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化和侵襲性增強，促使惡性細胞的生長和擴散，加劇NML的惡變過程。研究［19］發(fā)現(xiàn)，miR-194在乳腺癌發(fā)病和進展中具有重要作用，當其在NML中的表達增加時，可通過調(diào)控與細胞增殖、遷移和侵襲相關(guān)的基因表達，促進病變細胞惡性轉(zhuǎn)化。因此，上述血清學指標的變化有助于準確鑒別NML良惡性，為制定臨床干預策略提供參考依據(jù)。

研究［20］發(fā)現(xiàn)，NML的超聲圖像特征復雜，包括形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、回聲不均勻等，這些特征在良惡性病變中可能出現(xiàn)重疊，導致準確診斷具有一定困難。本研究結(jié)果顯示，惡性NML微鈣化占比高于良性NML患者（Plt;0.05），與既往研究［21］結(jié)論一致。分析原因可能與伴微鈣化的NML細胞局部營養(yǎng)不良及新陳代謝較快有關(guān)。本研究惡性NML血流分級Ⅱ～Ⅲ級、后方回聲衰減占比均高于良性NML，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。分析原因為惡性病灶可產(chǎn)生血管生長因子，促進新生毛細血管的形成及血管數(shù)量增加，導致血流信號增多。后方回聲衰減反映了組織吸收超聲聲能的改變，其與組織結(jié)構(gòu)和密度有關(guān)。當腫瘤增殖及惡變時會產(chǎn)生較多的纖維蛋白及膠原蛋白，超聲圖像表現(xiàn)為后方回聲衰減。與既往研究［22］結(jié)論不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)扭曲也是NML的可疑惡性征象，分析原因可能與納入病理類型有關(guān)。乳腺結(jié)構(gòu)扭曲受腺體重疊影響相對較小，結(jié)構(gòu)扭曲聲像圖表現(xiàn)為病變區(qū)腺體結(jié)構(gòu)紊亂，邊界不清晰，脂肪層、腺體層未見明顯腫塊，回聲可稍強。部分良性病變?nèi)缋w維化、硬化性腺病等也會造成乳腺實質(zhì)結(jié)構(gòu)扭曲，但該征象更多地出現(xiàn)在惡性NML中。本研究多因素Logistic回歸分析顯示結(jié)構(gòu)扭曲、血流分級、后方回聲衰減均為預測NML良惡性的獨立影響因素（OR=2.748、4.276、2.807，均Plt;0.05），提示上述超聲圖像特征可為NML的良惡性鑒別提供有力依據(jù)。

既往臨床多參照乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)分級對NML的聲像圖進行分類，進而對腫瘤惡性風險進行分層管理。但由于NML良惡性病變的超聲圖像特征部分重疊，其定性診斷仍依賴病理結(jié)果，但是該方法有創(chuàng)，患者接受度不高。本研究基于多因素Logistic回歸分析篩選的獨立影響因素構(gòu)建預測NML良惡性的風險模型，并繪制列線圖可視化。列線圖是一種直觀、量化的工具，能夠輔助臨床醫(yī)師快速評估NML良惡性，提高診斷的便捷性和準確性。本研究ROC曲線分析顯示模型預測NML良惡性的曲線下面積為0.846（95%可信區(qū)間：0.762～0.930），靈敏度和特異度分別為73.50%和77.30%；校準曲線顯示，模型的預測概率與實際概率基本一致，Brier 評分為 0.13，表明該模型具有一定準確性和可靠性，為臨床醫(yī)師定性診斷NML提供了一種可靠的工具。

綜上所述，基于超聲圖像特征和血清學指標構(gòu)建的風險模型在預測NML良惡性中具有較好的臨床應用價值。但本研究為回顧性、單中心研究，存在一定的選擇偏倚，且未進行外部驗證，未來可結(jié)合多中心數(shù)據(jù)進行前瞻性研究，進一步驗證其臨床價值。

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（收稿日期：2024-02-01）