張景華 王碩

認(rèn)知障礙問(wèn)題隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,診斷有輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的患者隨壽命延長(zhǎng)日漸增多。目前識(shí)別認(rèn)知障礙的常規(guī)方法主要依靠神經(jīng)心理測(cè)試和臨床經(jīng)驗(yàn)判斷,這可能導(dǎo)致假陽(yáng)性診斷。功能性核磁共振成像雖然有助于提高M(jìn)CI和AD診斷的敏感性和特異性,但由于其檢查費(fèi)用高,臨床應(yīng)用具有一定的局限性。腦脊液檢查、致病基因檢測(cè)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像的應(yīng)用也有報(bào)道,但由于有創(chuàng)、價(jià)格昂貴等原因,臨床應(yīng)用更加受限。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)潛伏期聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(the long-latency auditory evoked potential,LAEP)在認(rèn)知障礙的早期識(shí)別上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),有可能成為識(shí)別早期認(rèn)知障礙的一種經(jīng)濟(jì)、可行的客觀評(píng)估方法。

LAEP產(chǎn)生于聽(tīng)覺(jué)皮層的不同區(qū)域,受到聲音刺激后,在頭皮記錄到的一系列與刺激有時(shí)間鎖相的波形,潛伏期50～500 ms,主要為能形成開(kāi)放電場(chǎng)的大腦皮層錐形細(xì)胞電活動(dòng)的綜合反應(yīng)。LAEP由一系列正波和負(fù)波組成,分為內(nèi)源性成分和外源性成分,外源性成分與聽(tīng)覺(jué)感知密切相關(guān),反映大腦對(duì)聲音信號(hào)的被動(dòng)感覺(jué)處理過(guò)程,主要包含皮層聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(cortical auditory evoked potential,CAEP)中的P1、N1、P2三個(gè)主要成分。內(nèi)源性成分與注意力、學(xué)習(xí)、記憶等相關(guān),反應(yīng)大腦在不同任務(wù)模式下的主動(dòng)認(rèn)知處理過(guò)程,主要包含事件相關(guān)電位(event related potiential,ERP)中的失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)/N2a、N2b、P3a、P3b成分。LAEP各成分的主要分析指標(biāo)是振幅和潛伏期,潛伏期與神經(jīng)傳導(dǎo)時(shí)間和反應(yīng)源的位置有關(guān)(圖1)[1]。本文就LAEP中的內(nèi)源性和外源性成分在MCI和AD患者中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

圖1 注意和非注意狀態(tài)下的CAEP

1 CAEP各成分在MCI和AD中的研究現(xiàn)狀

CAEP也稱P1-N1-P2復(fù)合體,產(chǎn)生于特定的初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層顳橫回。P1起源于初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層,海馬回、平顳皮層和側(cè)顳皮層可能對(duì)P1的成分也有貢獻(xiàn)[2];N1起源于額中央?yún)^(qū)和顳上回的聽(tīng)覺(jué)關(guān)聯(lián)皮層等;P2的發(fā)生源在初級(jí)聽(tīng)皮層和它的聯(lián)合區(qū)域第二皮層,以及中腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)[3,4]。P1-N1-P2成分一直都受到聽(tīng)力學(xué)家的極大關(guān)注,早期用于評(píng)估聽(tīng)力閾值,反應(yīng)被動(dòng)的感覺(jué)處理過(guò)程。相較于ABR,它能更多的評(píng)估皮層水平對(duì)聲音和言語(yǔ)聲的處理能力,同時(shí)P1-N1-P2的觀察指標(biāo)也與受試者意識(shí)狀態(tài)、年齡和聽(tīng)覺(jué)經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。

1.1P1成分 P1是LAEP的早期成分,典型的P1成分為在聽(tīng)力正常成人中顱頂記錄到的,約50 ms處出現(xiàn)的一個(gè)波幅較小但較為穩(wěn)定的正波,它參與聽(tīng)覺(jué)皮層的早期處理過(guò)程[5]。P1與感官門(mén)控機(jī)制密切相關(guān),即從外部環(huán)境中過(guò)濾掉無(wú)關(guān)刺激的能力[6]。研究發(fā)現(xiàn),MCI患者與健康老年人的P1潛伏期相似,但振幅更大(Thomas等,2010;Golob等,2007;Irimajiri等,2005),特別是遺忘型-多領(lǐng)域MCI(MD-MCI)患者和后期發(fā)展為AD的患者更明顯,提示認(rèn)知障礙患者從外部環(huán)境中過(guò)濾掉無(wú)關(guān)聲音的能力減弱。Cancelli等(2006)比較了18例AD患者與15例健康老年人,發(fā)現(xiàn)AD患者P1振幅較健康老年人高,潛伏期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明AD患者過(guò)濾多余信息的能力存在缺陷。李曉裔等[7]比較了37例遺忘型-單領(lǐng)域MCI(SD-MCI)患者、19例MD-MCI患者及50例健康老年人的P1波,發(fā)現(xiàn)SD-MCI組較對(duì)照組P1波幅增高,MD-MCI組較SD-MCI組P1波幅增高,隨訪2年后發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)化為可能AD患者的P1振幅在入組時(shí)明顯高于穩(wěn)定型MCI患者,提示P1波幅可作為診斷不同亞型MCI的重要指標(biāo),也可作為預(yù)測(cè)不同亞型MCI轉(zhuǎn)歸的重要參考依據(jù)。Golob等(2007)通過(guò)對(duì)41例MCI患者為期5年的縱向研究,也發(fā)現(xiàn)P1波幅增大可能與MCI臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān),轉(zhuǎn)為AD的MCI患者其P1波幅增大程度明顯大于病情穩(wěn)定的MCI患者,而AD患者與健康老年人P1振幅無(wú)明顯差異,P1振幅的變化似乎反映了MCI到AD之間過(guò)渡時(shí)期神經(jīng)活動(dòng)的變化,P1振幅在MCI到AD的過(guò)渡期間異常增加,然后在癡呆的早期階段回到接近正常水平。P1的變化可能反映了其他受MCI病理影響的皮層和皮層下區(qū)域?qū)β?tīng)覺(jué)皮層反應(yīng)的調(diào)控,也可能與AD早期大腦皮層短暫的過(guò)度興奮狀態(tài)有關(guān),這種皮質(zhì)興奮性的暫時(shí)增加可能是一種代償機(jī)制。

1.2N1成分 N1是波峰出現(xiàn)在70～130 ms間的負(fù)波,反應(yīng)了聽(tīng)覺(jué)皮層被激活,與注意捕捉能力有關(guān),易受刺激的物理屬性影響,但不代表對(duì)內(nèi)容的主觀認(rèn)知和辨別能力,為刺激到達(dá)皮層提供了生理證據(jù)。N1的研究結(jié)果在報(bào)道中并不一致,Irimajiri等(2005)對(duì)17例MCI患者和16例健康老年人的研究發(fā)現(xiàn)MCI患者N1振幅較對(duì)照組增高,但潛伏期無(wú)差異。Muscoso等(2006)發(fā)現(xiàn)AD患者的N1潛伏期較正常人延長(zhǎng)。Schiff等(2008)對(duì)72例20～80歲的無(wú)聽(tīng)力損失的正常人在不同注意狀態(tài)下進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位的比較研究,發(fā)現(xiàn)N1振幅在非注意狀態(tài)下隨年齡增長(zhǎng)而降低,而非注意狀態(tài)下N1潛伏期和注意狀態(tài)下N1的振幅、潛伏期均與年齡無(wú)關(guān)。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)N1的振幅和潛伏期在MCI和AD患者中無(wú)顯著差異[8～10]。

1.3P2成分 P2是波峰出現(xiàn)在150～250 ms間的正波,N1、P2成分結(jié)合,也被稱為N1-P2,代表感覺(jué)門(mén)控的晚期階段,是注意力和抑制過(guò)程在早期分配處理中的關(guān)鍵因素[8]。有的研究報(bào)道MCI患者P2振幅下降[9],有的研究發(fā)現(xiàn)AD患者P2潛伏期延長(zhǎng),但更多的研究發(fā)現(xiàn)健康老年人與MCI[10]和AD患者之間P2的振幅和潛伏期沒(méi)有差異。Buján等[11]用言語(yǔ)聲/ba/及1 000 Hz純音刺激,發(fā)現(xiàn)言語(yǔ)聲刺激時(shí)P2潛伏期與MoCA評(píng)分有顯著相關(guān)性,但純音刺激時(shí)未發(fā)現(xiàn)。Bidelman等[12]的研究用到了合成的言語(yǔ)聲刺激,發(fā)現(xiàn)MCI患者P2振幅增大。Oliveira等[13]用言語(yǔ)聲/ba/、/da/和1 000 Hz及2 000 Hz純音刺激,發(fā)現(xiàn)2 000 Hz純音刺激時(shí)老年組P2潛伏期延長(zhǎng),言語(yǔ)聲刺激時(shí)異常MoCA分?jǐn)?shù)和P2增大振幅之間有中等相關(guān)性。

2 ERP各成分在MCI和AD中的研究現(xiàn)狀

2.1非注意狀態(tài)下的MMN/N2a和P3a成分 MMN源自聽(tīng)皮層的外顳平面和側(cè)后顳回,由標(biāo)準(zhǔn)刺激和具有辨別差異的偏差刺激所誘發(fā)(oddball范式),有的文獻(xiàn)中MMN也被認(rèn)為是N2a。通常是標(biāo)準(zhǔn)刺激與偏差刺激的波形相減以后才更容易看出,潛伏期在100～250 ms之間[3]。MMN與選擇性注意無(wú)關(guān),是大腦對(duì)感覺(jué)信息自動(dòng)加工的電生理指標(biāo),反應(yīng)中樞對(duì)刺激變化的編碼,其幅度和潛伏期取決于標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激之間的相對(duì)差異,是研究前注意加工的常用指標(biāo),其產(chǎn)生機(jī)制目前傾向于“記憶痕跡假說(shuō)”[14]。MMN可通過(guò)聽(tīng)覺(jué)刺激的任何可辨認(rèn)的變化誘發(fā),反映有別于標(biāo)準(zhǔn)刺激的感官記憶痕跡的偏差刺激。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激很大時(shí),非注意狀態(tài)下在200～300 ms還會(huì)出現(xiàn)一個(gè)正波,在額正中電極最明顯,被命名為P3a,與偏差刺激引起的注意重定向有關(guān)。P3a的發(fā)生源位于背內(nèi)側(cè)額區(qū)和腦島(Polich等,2007),目前在精神分裂癥患者中研究較多,發(fā)現(xiàn)其振幅下降,在MCI和AD中研究較少。

MMN在MCI和AD患者中的研究結(jié)果也存在一定差異。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MCI和AD患者較健康老年人MMN的潛伏期延長(zhǎng)[15],振幅降低[16],但大多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)差異[17～19]。因延長(zhǎng)刺激間隔(interstimulus interval,ISI)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致MMN幅度漸小,甚至不能引出,故對(duì)MMN的研究大多采用了短ISI。Laptinskaya等[20]比較了長(zhǎng)、短ISI時(shí)間誘發(fā)的MMN,發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)ISI誘發(fā)的MMN對(duì)癡呆患者的發(fā)作性記憶下降更具應(yīng)用價(jià)值,提示短ISI(≤2 s)誘發(fā)的MMN與前注意聽(tīng)覺(jué)辨別能力相關(guān),長(zhǎng)ISI(>2 s)與前注意聽(tīng)覺(jué)記憶相關(guān)。該研究也證實(shí)了聽(tīng)覺(jué)記憶痕跡衰減和情景記憶之間的顯著正相關(guān)。其機(jī)制可能為:用MMN測(cè)試注意前聽(tīng)覺(jué)記憶痕跡時(shí),尤其在長(zhǎng)ISI之后及情景記憶都與N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體的功能有關(guān),NMDA受體在神經(jīng)元可塑性、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)以及學(xué)習(xí)和情景記憶中起重要作用,而健康老年人及AD患者NMDA受體亞基的表達(dá)及功能受損。大多研究者采用了短ISI未發(fā)現(xiàn)AD患者M(jìn)MN振幅較健康老年人降低,可能因?yàn)檩p度AD患者保留了聽(tīng)覺(jué)辨別能力,聽(tīng)覺(jué)記憶痕跡減弱未被發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)關(guān)于AD患者聽(tīng)覺(jué)后處理的研究中記錄了P3a,發(fā)現(xiàn)P3a振幅在AD組與健康老年人間無(wú)差異,此項(xiàng)研究中未記錄P3a的潛伏期[21]。Correa-Jaraba等[22]研究了不同類型MCI患者的P3a成分,在oddball范式兩種刺激的基礎(chǔ)上引入了第三種新奇刺激,在不同的電極上記錄了早期和晚期P3a成分,發(fā)現(xiàn)P3a在區(qū)別MCI亞型上有較高的靈敏度和特異度。

2.2注意狀態(tài)下的N2b和P3b成分 在經(jīng)典的oddball范式下,當(dāng)受試者注意偏差刺激時(shí),還能誘發(fā)出一個(gè)負(fù)波N2b和一個(gè)大正波P3b。有的文獻(xiàn)中N2b也稱為N2、N200(Patel等,2005)。N2b出現(xiàn)在偏差刺激后180～350 ms,是一種前額-中樞負(fù)性信號(hào),通常在245～290 ms之間達(dá)到峰值,發(fā)生源位于大腦額葉區(qū)域,特別是與人類情緒、認(rèn)知及執(zhí)行等腦功能活動(dòng)密切相關(guān)的前扣帶回區(qū)。記錄電極通常用額中點(diǎn)(Fz)、中央點(diǎn)(Cz)、頂點(diǎn)(Pz)電極,兩兩電極之間的潛伏期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[23]。隨著年齡增長(zhǎng),N2b的潛伏期延長(zhǎng),振幅下降;隨著任務(wù)難度提高,N2b振幅增大。一般認(rèn)為N2b參與了選擇性前注意評(píng)估和感覺(jué)辨別過(guò)程。P3b也稱為P3、P300,是在N2b之后出現(xiàn)的明顯正波,與標(biāo)準(zhǔn)刺激瞬時(shí)記憶的改變有關(guān),發(fā)生源主要集中在海馬、特異性感覺(jué)皮層、頂葉皮層的正中及額皮層,其潛伏期揭示大腦在識(shí)別刺激記憶時(shí)對(duì)刺激事件進(jìn)行編碼、分類、識(shí)別的速度,振幅反映大腦信息加工時(shí)資源動(dòng)用的程度(Polich等,2007)。與N2b一樣,隨著年齡增長(zhǎng),P3b的潛伏期延長(zhǎng),振幅下降。

N2b在MCI和AD患者中的研究結(jié)果報(bào)道也不一致。大多數(shù)研究報(bào)道N2b的潛伏期在MCI組[24]和AD組[25,26]與健康老年人之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有部分研究報(bào)道MCI患者N2b潛伏期延長(zhǎng),部分研究報(bào)道AD患者中N2b潛伏期延長(zhǎng)。Bennys等通過(guò)隨訪1年,研究了41例進(jìn)展型MCI和30例穩(wěn)定型MCI患者,發(fā)現(xiàn)進(jìn)展型MCI患者的N2b潛伏期較穩(wěn)定型MCI患者延長(zhǎng),Fz電極記錄的N2b潛伏期首次區(qū)分進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MC1的靈敏度為70.7%,特異度為46.7%,1年后的靈敏度為80.5%,特異度為63.3%。Papaliagkas等(2008)也對(duì)54例MCI患者進(jìn)行了1年多的隨訪,發(fā)現(xiàn)N2b潛伏期在預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)換為AD時(shí)的靈敏度為100%,特異度為91%。這些研究表明,N2b的潛伏期在MCI進(jìn)展到AD的過(guò)程中可能成為很好的預(yù)測(cè)因子。但基于目前縱向研究報(bào)道較少,該結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)。大多數(shù)研究報(bào)道MCI和AD患者與健康老年人之間N2b的振幅無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25,26]。有研究報(bào)道了MCI患者N2b的振幅較健康老年人增大(Papaliagkas等,2008,2011),另有研究報(bào)道了MCI患者N2b的振幅較健康老年人減小(Bennys等,2007,2011)。

P3b是目前在認(rèn)知障礙中研究最多的成分,P3b潛伏期的研究結(jié)果國(guó)內(nèi)外報(bào)道都較一致。絕大部分研究報(bào)道MCI和/或AD患者的P3b潛伏期較健康老年人延長(zhǎng)[25,26],部分研究報(bào)道AD組P3b潛伏期較MCI組延長(zhǎng)[18]。Gungor等(2005)發(fā)現(xiàn)更長(zhǎng)的P3b潛伏期與AD患者更重的認(rèn)知損害相關(guān)。Bennys等(2007)發(fā)現(xiàn)P3b潛伏期在區(qū)別AD組和健康老年人時(shí),Fz電極記錄的靈敏度為100%,特異度為90%;Pz電極記錄的靈敏度為91%,特異度為100%;區(qū)別AD組和MCI組時(shí),Fz電極記錄的靈敏度為87%,特異度為100%;Pz電極記錄的靈敏度為86%,特異度為100%。P3b潛伏期延長(zhǎng)反映了神經(jīng)退行性變的進(jìn)展,還與神經(jīng)心理測(cè)試中注意力及執(zhí)行功能下降有關(guān),可能反映了MCI和AD患者與工作記憶相關(guān)的注意過(guò)程缺陷和額葉加工功能障礙。但關(guān)于P3b振幅的報(bào)道,結(jié)果有較大差異。有研究報(bào)道MCI和/或AD患者的P3b振幅與健康老年人無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25,26],也有研究報(bào)道MCI和/或AD患者的P3b振幅較健康老年人降低[27]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,目前研究結(jié)果指向LAEP中的P1振幅和N2b、P3b潛伏期在MCI和AD患者的診斷以及MCI進(jìn)展的預(yù)測(cè)中具有較高的靈敏度和特異度,但LAEP各成分的確切起源部位和神經(jīng)生理機(jī)制尚不十分清楚。P1-N1-P2是LAEP的外源性成分,受聆聽(tīng)強(qiáng)度影響,而多數(shù)老年患者伴有聽(tīng)力損失;N2b、P3b的數(shù)據(jù)采集需要患者集中注意力完成任務(wù),部分AD患者配合困難;而MMN及P3a為非注意狀態(tài)下采集數(shù)據(jù),無(wú)需患者完成任務(wù),在認(rèn)知障礙的老年患者中顯得更加客觀、可行。目前研究結(jié)果不一致,可能與受試者例數(shù)、受試者狀態(tài)(年齡、注意力狀況、心理狀況)、應(yīng)用范式、刺激聲(刺激聲類型、持續(xù)時(shí)間、間隔時(shí)間、強(qiáng)度、頻率)等有關(guān),例如選擇純音刺激或言語(yǔ)聲刺激,不同的刺激間隔時(shí)間會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果。

本文僅闡述了LAEP在MCI和AD中的研究現(xiàn)狀,目前對(duì)LAEP的探索涉及腦功能相關(guān)的各個(gè)領(lǐng)域。耳科學(xué)中LAEP主要用于評(píng)估聽(tīng)覺(jué)通路功能狀態(tài),包括嬰幼兒聽(tīng)覺(jué)發(fā)育程度評(píng)估、助聽(tīng)器佩戴效果評(píng)估、人工耳蝸植入效果評(píng)估、聽(tīng)覺(jué)中樞處理障礙疾病,如聽(tīng)神經(jīng)病患者聽(tīng)閾及言語(yǔ)感知能力評(píng)估、老年性聾的評(píng)估等[28,29]。神經(jīng)科、精神心理科、康復(fù)科等對(duì)LAEP的研究,除了MCI和AD,在精神分裂癥、抑郁癥、睡眠障礙、癲癇、自閉癥、卒中后認(rèn)知障礙、意識(shí)障礙、帕金森病、失語(yǔ)癥等的診斷及治療評(píng)估中都有應(yīng)用。研究者對(duì)LAEP的范式及刺激聲的探索及創(chuàng)新從未停止。LAEP涉及的相關(guān)學(xué)科較多,對(duì)LAEP的深入研究,還需要進(jìn)一步在橫向、縱向上更細(xì)化,對(duì)于不同疾病獲得最大臨床意義的范式、電極位點(diǎn)及具體刺激聲的選擇也需要明確及標(biāo)準(zhǔn)化。LAEP真正應(yīng)用于臨床解決實(shí)際問(wèn)題還有一段路程,隨著研究深入,相信LAEP未來(lái)能成為可靠的、無(wú)創(chuàng)的、經(jīng)濟(jì)的評(píng)估方法進(jìn)行廣泛應(yīng)用,使更多的人從中受益。