聶君兒, 歐陽(yáng)東成, 謝琴, 楊細(xì)飛

1.南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,廣東 廣州 510515;2.廣東嶺南職業(yè)技術(shù)學(xué)院,廣東 廣州 510640;3.廣州華夏職業(yè)學(xué)院,廣東 廣州 510935; 4.深圳市疾病預(yù)防控制中心深圳市現(xiàn)代毒理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,深圳市衛(wèi)生毒理學(xué)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科,廣東 深圳 518020

肥胖是一種由于身體脂肪異常累積導(dǎo)致體質(zhì)量過(guò)度增加的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病。肥胖患者主要以脂肪細(xì)胞堆積為主,而脂肪細(xì)胞以三酰甘油酯的形式儲(chǔ)存在脂質(zhì)中,能量密度高,從而造成肥胖而臃腫的體形。而且,肥胖與心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、肝膽疾病、心理疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)[1]。肥胖被認(rèn)為是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題,也是多種疾病發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一,如銀屑病、2型糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等,都與肥胖有關(guān)[2]。

銀屑病是一種常見(jiàn)的以角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為主要病理改變的多基因遺傳背景下的自身免疫性疾病。銀屑病的發(fā)病機(jī)制主要是免疫紊亂導(dǎo)致促炎因子增加,例如T淋巴細(xì)胞增殖活化后導(dǎo)致過(guò)量的促炎因子(IL-6、IL-12、IL-23、IL-17、TNF-α、IFN-γ等)產(chǎn)生,主要臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊性皮損,臨床分型主要包括尋常型銀屑病(占99%以上)、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病、斑塊型銀屑病,好發(fā)于青壯年,影響全世界約2%的人口[3]。

肥胖與銀屑病之間存在密切關(guān)系。在肥胖合并銀屑病患者身上可見(jiàn)足底角化、蜂窩組織炎、毛發(fā)角化、汗腺炎、皮膚感染等癥狀[4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明肥胖是銀屑病發(fā)病的相關(guān)因素之一。有研究表明肥胖與銀屑病之間可能存在密切聯(lián)系：①銀屑病患病率隨著體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)的增加而增加;②銀屑病嚴(yán)重程度和BMI密切相關(guān)[5]。因此,本文從流行病學(xué)、人體測(cè)量指標(biāo)、微生物群、飲食、促炎因子、治療等多角度綜述肥胖與銀屑病之間可能存在的聯(lián)系。

1 肥胖與銀屑病的流行病學(xué)

流行病學(xué)證據(jù)表明,在過(guò)去50年里肥胖患病率的升高與銀屑病的流行病學(xué)行為相關(guān)[6]。與西方國(guó)家相比,亞洲國(guó)家肥胖率明顯較低,肥胖率范圍是4%～7%;在一些中東、北非和大洋洲國(guó)家,肥胖流行率已超過(guò)成人人口的50%,而歐洲國(guó)家的肥胖流行率約為20%[7]。盡管肥胖在一些發(fā)達(dá)國(guó)家(尤其是歐美國(guó)家)流行趨勢(shì)增加,然而目前在許多發(fā)展中國(guó)家也是如此[8]。 目前銀屑病流行的有1.25億人口[9],并且,從1970年到2000年,銀屑病發(fā)病率增加兩倍[10]。根據(jù)2010—2017年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看,全球銀屑病患病率約為2%[3]。肥胖與銀屑病給患者的生活及社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)極大影響。

2 肥胖與銀屑病的人體測(cè)量指標(biāo)

肥胖與銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)隨著B(niǎo)MI的增加而增加。Norden等[11]對(duì)美國(guó)各州150萬(wàn)例銀屑病患者進(jìn)行了為期11年的隨訪,結(jié)果顯示不同的BMI類別銀屑病發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)存在顯著差異,體質(zhì)量正常的銀屑病患者患病率為9.5%,超重患者銀屑病患病率為11.9%;其中肥胖患者分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)肥胖;Ⅰ級(jí)肥胖患者銀屑病患病率為14.2%,Ⅱ～Ⅲ級(jí)肥胖患者銀屑病患病率為17.4%,提示體質(zhì)量指數(shù)增加與銀屑病發(fā)展密切相關(guān)。

Setty等[12]對(duì)78 626例女性進(jìn)行前瞻性縱向研究,每?jī)赡赀M(jìn)行一次對(duì)照,經(jīng)過(guò)14年的隨訪,發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的BMI、腰圍和臀圍的統(tǒng)計(jì)存在顯著差異,證實(shí)肥胖與銀屑病密切相關(guān)。Castaldo等[13]觀察到肥胖患者伴隨著B(niǎo)MI指數(shù)下降時(shí),銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)分?jǐn)?shù)降低50%～75%,提示體質(zhì)量減輕有利于改善銀屑病。

肥胖與銀屑病病情程度隨著B(niǎo)MI的增加而增加,而肥胖會(huì)影響銀屑病患者藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué),使治療反應(yīng)大大降低。研究表明肥胖與銀屑病之間存在雙向關(guān)系,兩者通過(guò)促炎因子(IL-6、IL-12、IL-23、IL-17、TNF-α、IFN-γ等)密切聯(lián)系在一起[14]。與肥胖相關(guān)的銀屑病,是通過(guò)肥胖患者脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子和銀屑病自身產(chǎn)生的促炎因子發(fā)揮作用導(dǎo)致胰島素抵抗、代謝綜合征和心血管疾病的發(fā)展[15](圖1)。肥胖在多種疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展過(guò)程中起著重要影響作用,是導(dǎo)致銀屑病、黑棘皮病、痤瘡、多汗癥、特應(yīng)性皮炎等皮膚病發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[16]。

圖1 肥胖與銀屑病之間的關(guān)系

肥胖與銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但其與多種環(huán)境相互作用,如飲食、情緒、應(yīng)激、壓力等,從而增加肥胖與銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16](圖2)。肥胖與銀屑病的形成進(jìn)而使患者產(chǎn)生自卑心理,導(dǎo)致精神疾病。又因應(yīng)激、壓力增大而暴飲暴食從而引起超重、肥胖,加劇肥胖與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。

圖2 肥胖與銀屑病的環(huán)境因素

3 肥胖與銀屑病的微生物群

肥胖與銀屑病的微生物群脆弱,容易導(dǎo)致紊亂。兩者的一個(gè)關(guān)鍵特征是菌群失調(diào),當(dāng)微生物發(fā)生菌群失調(diào)與紊亂時(shí),如細(xì)菌易位、菌群失調(diào)、益生菌紊亂,導(dǎo)致肥胖與銀屑病[17]。Lv等[18]探索了腸道微生物群與肥胖之間的聯(lián)系,表明微生物群菌落多樣性隨著B(niǎo)MI的增加而減少。Barengolts等[19]在41例肥胖的非裔美國(guó)男性隊(duì)列中研究了微生物群生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)微生物群菌落組成和相關(guān)因素與肥胖有很大的影響。研究顯示,來(lái)自肥胖小鼠腸道微生物群的16S rRNA基因表達(dá)異常,顯示微生物群特別是擬桿菌與厚壁菌在腸道菌群的比例增加,揭示微生物群紊亂加重[20-21]。另一方面,由于微生物菌群失調(diào),肥胖會(huì)改變腸細(xì)胞連接處的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),增加腸道表面的通透性以及細(xì)菌脂多糖的吸收導(dǎo)致促炎因子釋放、C反應(yīng)蛋白釋放,從而加重肥胖與銀屑病患者的炎癥反應(yīng)[22]。

4 肥胖與銀屑病的高脂飲食

肥胖是一種炎癥狀態(tài),其中肥大脂肪細(xì)胞、活化的前脂肪細(xì)胞和浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞都有助于增加脂肪因子和全身游離脂肪酸的水平[23]。脂肪組織中有許多促炎因子(如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α)被稱為脂肪因子。脂肪因子水平異常表達(dá)常與銀屑病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Zhou等[24]研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食會(huì)引起IL-1、IL-6、TNF-α升高,促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展。高脂飲食會(huì)破壞腸道上皮細(xì)胞完整性以及啟動(dòng)脂肪因子的產(chǎn)生,影響肥胖與銀屑病患者的嚴(yán)重程度、病程。Genser等[25]在122例患者的隊(duì)列研究中,結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)和體外研究分析高脂飲食對(duì)患者空腸上皮屏障功能判斷,發(fā)現(xiàn)正常體質(zhì)量者空腸上皮變化沒(méi)有影響,而肥胖與銀屑病患者空腸上皮嚴(yán)重破壞,提示高脂飲食與肥胖及銀屑病密切相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食通過(guò)活化T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,尤其是影響腸道通透性,能夠激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞過(guò)度增殖,甚至誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞活化加重銀屑病發(fā)展[26]。在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠模型中,銀屑病小鼠皮損加劇時(shí),提供高脂肪飲食會(huì)增加IL-17的表達(dá),促進(jìn)IL-17分泌過(guò)多誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞活化,導(dǎo)致銀屑病皮損加劇[27]。盡管目前尚不清楚高脂飲食與肥胖及銀屑病的具體作用機(jī)制,但避免高脂飲食對(duì)改善肥胖與銀屑病有利。

5 肥胖與銀屑病的促炎因子

研究證明促炎因子(IL-6、TNF-α)是影響脂肪沉積、脂質(zhì)代謝障礙的主要因素[28]。脂肪組織、免疫系統(tǒng)被刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子,活化T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞增生、血管生成或組織損害。當(dāng)免疫系統(tǒng)受到病原體入侵后,肥胖與銀屑病患者脂肪因子通過(guò)脂肪組織擴(kuò)張和功能障礙被激活,作用于細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致代謝性疾病發(fā)展;脂肪組織中脂肪因子被激活導(dǎo)致肥胖與銀屑病患者體內(nèi)的促炎因子發(fā)生改變[29]。Zhao等[30]研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食引起肥胖與銀屑病患者脂肪組織的壞死和功能失調(diào),提示肥胖與銀屑病患者的促炎因子與脂肪因子有密切的關(guān)系。肥胖與銀屑病患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,從而誘發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞中的趨化因子發(fā)生炎癥反應(yīng),這一過(guò)程發(fā)生在內(nèi)分泌器官的白色脂肪組織中,并且伴隨著血管內(nèi)皮增生、角質(zhì)細(xì)胞增生、組織損害[9](圖3)。也有研究表明脂肪因子功能失調(diào)會(huì)活化促炎因子進(jìn)入血液循環(huán)引起銀屑病炎癥發(fā)展,造成組織損害,從而形成一個(gè)惡性循環(huán)[31]。由此可見(jiàn),促炎因子與肥胖及銀屑病發(fā)展密切相關(guān)。

圖3 肥胖與銀屑病的炎癥機(jī)制

促炎因子的釋放、脂肪細(xì)胞因子的分泌、腸道微生物群菌群失調(diào)、氧化應(yīng)激狀態(tài)被激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等在肥胖與銀屑病患者中發(fā)揮著重要作用[32]。代謝性疾病如肥胖、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等與銀屑病的發(fā)展密切相關(guān)[33]。有研究在肥胖與銀屑病患者的血清和皮損中發(fā)現(xiàn)TNF-α,而正常人皮膚中卻沒(méi)有TNF-α;另外,TNF-α也在脂肪細(xì)胞中被檢測(cè)到,TNF-α的異常導(dǎo)致血液中游離脂肪酸和甘油三酯的濃度增加,這可能導(dǎo)致高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[34]。

6 肥胖與銀屑病的治療方案

6.1 調(diào)整飲食習(xí)慣

調(diào)整飲食習(xí)慣作為肥胖與銀屑病治療的重要手段,可改善肥胖與銀屑病患者的疾病癥狀,如低熱量飲食、地中海式飲食以及無(wú)麩質(zhì)飲食可能對(duì)肥胖與銀屑病患者有益[35]。對(duì)于低熱量飲食困難患者可選擇間歇性禁食;對(duì)于不能維持低熱量飲食和間歇性禁食的患者,可選擇以水果、蔬菜、谷物以及橄欖油為主的地中海式飲食。對(duì)于肥胖與銀屑病合并乳糜瀉的患者可選擇無(wú)麩質(zhì)飲食,例如不含麩質(zhì)的面包、面條等;同時(shí)建議肥胖與銀屑病患者不要攝入過(guò)量的脂肪和糖類,選擇健康的飲食方案有助于改善肥胖與銀屑病癥狀。

6.2 改變生活方式

研究表明肥胖的根本原因在于熱量攝入過(guò)多和體力活動(dòng)過(guò)少導(dǎo)致的能量失衡。因此,體力活動(dòng)的改變與肥胖發(fā)展密切相關(guān)。研究表明適度體力活動(dòng)可以降低促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平從而減輕慢性炎癥[36]。因此,可通過(guò)改變生活方式,如避免抽煙、酗酒、藥物濫用、吸毒、不良性行為等,并且加強(qiáng)體育鍛煉從而有效減輕銀屑病癥狀[37]。早睡、調(diào)節(jié)心理情緒、保持健康的生活方式,有利于緩解肥胖與銀屑病癥狀[38]。

6.3 調(diào)節(jié)微生物群

微生物群的臨床試驗(yàn)總體上為肥胖與銀屑病患者提供了一種新的治療策略。微生物群有腸道微生物群、皮膚微生物群。目前益生菌已被證明可以通過(guò)調(diào)節(jié)肥胖與銀屑病患者腸道菌群,干擾IL-17信號(hào)通路,減少角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞活化,減輕肥胖與銀屑病患者的臨床癥狀[39]。在咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠研究中也證明了益生菌有利于肥胖與銀屑病患者炎癥的改善[40]。另外,有實(shí)驗(yàn)表明益生菌可以調(diào)節(jié)皮膚炎癥[41]。在誘發(fā)慢性皮膚炎癥小鼠中,經(jīng)益生菌混合物治療后,在宏觀和微觀水平上均顯著限制了其慢性皮膚炎癥。這與抑制促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α)的釋放,以及同時(shí)釋放抗炎標(biāo)志物,如IL-4、IL-10和脂聯(lián)素有關(guān)[42-43]。因此,可選擇用益生菌來(lái)治療肥胖與銀屑病患者。

6.4 減肥手術(shù)

減肥手術(shù)和減肥藥物是目前治療肥胖與銀屑病的新療法。減肥手術(shù)和減肥藥物[胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物]可以直接改善肥胖與銀屑病的炎癥[44]。研究表明,減肥手術(shù)可以使T細(xì)胞炎癥活性顯著降低,直接改善銀屑病患者全身炎癥反應(yīng)[44]。Egeberg等[45]研究顯示,減肥手術(shù)術(shù)后的患者患銀屑病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,但此療法仍需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。另一方面,GLP-1類似物作為減肥藥物,其具有抗炎特性[46],可以改善肥胖與銀屑病相關(guān)的炎癥反應(yīng),從而有助于肥胖與銀屑病的治療。Costanzo等[47]研究表明,GLP-1類似物例如西馬魯肽可改善銀屑病皮損的臨床癥狀,目前已在糖尿病患者中進(jìn)行臨床研究,因此有必要將肥胖與銀屑病患者作為研究人群進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

目前肥胖與銀屑病的治療仍然是一個(gè)世界性的難題,兩者緊密相關(guān)。銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病,肥胖加劇銀屑病的發(fā)展。通過(guò)改變飲食習(xí)慣和生活方式、調(diào)節(jié)微生物群,進(jìn)行減肥手術(shù)以及使用減肥藥等治療方法可以改善肥胖與銀屑病患者的癥狀,但目前仍存在一些問(wèn)題,如尚缺乏肥胖與銀屑病患者的飲食、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)等具體方案,同時(shí)需要考慮相關(guān)并發(fā)癥。益生菌是可調(diào)節(jié)微生物群的一種新興治療策略,但可能會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響,還需密切監(jiān)測(cè)。因此,對(duì)肥胖與銀屑病的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究。