高俊智, 羅銀利, 皮龍泉, 金哲虎

延邊大學附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000

瘢痕疙瘩是一種常見的皮膚良性腫瘤[1-2],常見于前胸壁、肩背及下頜部等部位[3-4],影響外觀的同時常伴有瘙癢和疼痛,對患者造成巨大的心理負擔,嚴重影響患者的生活質量[5]。瘢痕疙瘩的患病率和復發(fā)率因種族而異,在亞洲或非洲裔人群中相對較高,而在高加索人群中的發(fā)生率報告低于1%[6-7]。瘢痕疙瘩形成的確切原因尚不清楚,目前對其發(fā)生機制的共識是細胞外基質(extracellular matrix, ECM)膠原的過量堆積以及成纖維細胞的過度增殖[8]。有研究已確定一些與瘢痕疙瘩發(fā)病機制相關的因素,如TGF-β/Smad和MAPK/ERK和Akt/PI3K/mTOR 信號通路[9-11]、肥大細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞。此外肥大細胞可以通過釋放 IL-4、血管內皮生長因子刺激成纖維細胞的增殖,導致Ⅰ型膠原蛋白的合成增加[12]。目前瘢痕疙瘩的治療方式有病灶內注射類固醇、維拉帕米、A型肉毒素、5-氟尿嘧啶,以及手術切除、放療、冷凍、激光、硅凝膠等[3,13-14],但在降低復發(fā)率方面并不理想。因此,針對與瘢痕疙瘩發(fā)病機制相關的通路,有越來越多的靶向藥被投入研發(fā)和使用,為瘢痕疙瘩的防治提供新思路。本文就其中幾種主要的信號通路抑制劑展開綜述,以期為研究者提供參考。

1 大分子單克隆抗體

1.1 度普利尤單抗(Dupilumab)

度普利尤單抗在2017年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準上市,目前已在國內上市。度普利尤單抗不僅可用于治療成人中重度特應性皮炎,在瘢痕疙瘩治療方面也有新的研究進展。Diaz等[15]首次報道了度普利尤單抗改善瘢痕疙瘩的病例,該例特應性皮炎(累及體表面積BSA為70%,SCORAD評分為50)合并瘢痕疙瘩的患者,多次(> 6次)病灶內注射曲安奈德,但療效較差,經7個月的度普利尤單抗治療后,特應性皮炎癥狀顯著改善(BSA為8%,SCORAD評分為16),與此同時,患者的瘢痕疙瘩皮疹面積縮小約50%,周圍邊界也較前平整。此外,有1例無法耐受類固醇激素而其他治療方法效果不佳的瘢痕疙瘩患者,改用度普利尤單抗治療,0周皮下注射度普利尤單抗600 mg,第2周開始每2周注射300 mg。12周后瘢痕疙瘩的大小保持不變,但患者主訴疼痛明顯減輕并且對病變內注射類固醇的耐受性提高[16]。此案例給使用激素有禁忌癥或療效不佳者提供了一個新的治療思路。

Th2基因在病變瘢痕疙瘩組織中高表達,特別是IL-4和IL-13[15]。IL-4和IL-13刺激人真皮成纖維細胞,通過骨膜蛋白間接分泌轉化生長因子β(transforming growth factor β, TGF-β)是異常瘢痕形成的核心[17-18]。度普利尤單抗是人源性抗IL-4受體α亞體(IL-4Rα)的單抗,與靶細胞膜表面的IL-4Rα呈高度特異性結合,能抑制IL-4Rα與IL-4和IL-13 結合并阻斷其介導的下游信號轉導,從而減輕Th2細胞免疫應答。因此,期待度普利尤單抗與其他Th2靶向藥物為重度瘢痕疙瘩患者提供新的治療選擇。

2 分子靶向藥

2.1 尼達尼布(Nintedanib)

尼達尼布是一種靶向 VEGF、PDGF、FGF 和 TGF-β受體的受體酪氨酸激酶抑制劑[19],在抗血管生成和治療各種類型的癌癥和腫瘤方面已被證明有效[20]。Zhou等[21]將49例患者體內收集的54個活躍階段的瘢痕疙瘩樣本中提取出瘢痕疙瘩成纖維細胞(keloid fibrob-lasts, KFs),發(fā)現尼達尼布(14 μM)劑量依賴性抑制細胞增殖,誘導G0/G1細胞周期停滯,抑制 KFs的遷移和侵襲,該藥物還顯著抑制了膠原Ⅰ(COL-1)和Ⅲ(COL-3),纖連蛋白(fibronectin,FN)和結締生長因子(connective growth factor,CTGF)的基因和蛋白表達,以及其他病理因素在瘢痕疙瘩成纖維細胞中的基因表達。此外,尼達尼布可抑制p38、JNK、ERK、STAT3和Smad的磷酸化,增強各種生長因子受體的內吞作用。還有研究通過離體組織外植體模型,發(fā)現尼達尼布抑制了細胞增殖、遷移和膠原蛋白的產生,破壞了微血管離體結構[22]?？傊?尼達尼布可通過抑制多種信號通路來發(fā)揮其對瘢痕疙瘩的治療作用。但該藥也存在不足,在特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的治療中,尼達尼布在細胞增殖、α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達以及肌成纖維細胞外觀方面對IPF的正常肺成纖維細胞和成纖維細胞具有相似的抑制作用[23],表明尼達尼布并不是特異性地作用于瘢痕疙瘩細胞,而對正常細胞也會產生某些毒性作用。因此,局部使用尼達尼布治療瘢痕疙瘩可能是一種理想的方法。

2.2 舒尼替尼(Sunitinib)

舒尼替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,能夠抑制腫瘤血管生成和誘導腫瘤細胞凋亡[24],被 FDA 批準用于晚期腎細胞癌的治療,尤其是在腎細胞癌和胃腸道間質瘤中顯示出良好的安全性。有研究表明,磷酸肌醇 3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶 B(AKT)/FoxO/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路是控制細胞生長、增殖和新陳代謝的中樞環(huán)節(jié),瘢痕疙瘩中mTOR總蛋白和磷酸化形式均上調[25]。研究發(fā)現舒尼替尼通過抑制Akt/PI3K/mTOR通路有效地抑制瘢痕疙瘩的發(fā)展[26]。該研究將瘢痕疙瘩衍生的成纖維細胞分離出來后,舒尼替尼顯示出靶向抑制細胞侵襲效應,并誘導KFs的細胞周期停滯和顯著凋亡,同時這些效應伴隨著ECM成分表達的完全抑制,包括膠原Ⅰ(COL-1)和膠原Ⅲ(COL-3)、自噬相關LC3B的上調以及Akt/PI3K/mTOR途徑的顯著抑制。此外,該試驗成功建立瘢痕疙瘩外植體培養(yǎng)模型,并測試舒尼替尼對裸鼠瘢痕疙瘩的治療效果,結果發(fā)現舒尼替尼誘導裸鼠瘢痕疙瘩外植體片段的完全消退,顯示出比最常用的病灶內注射曲安奈德更好的治療效果。表明舒尼替尼通過抑制Akt/PI3K/mTOR通路有效地抑制瘢痕疙瘩的發(fā)展。因此,有望將其開發(fā)為治療瘢痕疙瘩的聯合藥物。

2.3 索拉非尼(Sorafenib)

索拉非尼作為一種有效的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑[27],通過靶向抑制Raf激酶和幾種受體酪氨酸激酶[包括VEGF受體2(VEGFR2)和PDGF受體β(PDGFRβ)]以阻斷腫瘤血管生成和進展[28]。Wang等[29]從30例未接受過任何瘢痕疙瘩治療的患者中獲取36個活動期胸部瘢痕疙瘩標本,分離出原代成纖維細胞,結果發(fā)現5 μM的索拉非尼阻斷了細胞內TGF-β/Smad和MAPK/ERK信號通路,同時有效抑制KFs的增殖、遷移、細胞侵襲和ECM積累,降低了炎性細胞因子的表達,抑制血管生成,此法與傳統方法相比具有許多優(yōu)勢,提示索拉非尼在瘢痕疙瘩臨床環(huán)境中可作為一種有吸引力的治療干預手段。同時,索拉非尼經 FDA上市批準用于治療腫瘤已有近十年的歷史[30],其安全性和耐受性已被充分證實。

3 結語與展望

瘢痕疙瘩的形成機制主要涉及細胞外基質膠原過量堆積和成纖維細胞過度增殖,但具體發(fā)病機制尚不明確,治療效果也因人而異。本文介紹了兩大類新的治療瘢痕疙瘩的藥物：大分子單克隆抗體和分子靶向藥。其中,度普利尤單抗和尼達尼布是重要的代表。度普利尤單抗作為抗IL-4受體α亞體的單抗,通過抑制IL-4/IL-13信號通路,對瘢痕疙瘩治療顯示出顯著效果。尼達尼布通過靶向抑制多個信號通路,包括VEGF、PDGF、FGF和TGF-β受體,對瘢痕疙瘩的細胞增殖、遷移和膠原蛋白產生等方面起到重要作用。

盡管目前有關瘢痕疙瘩治療的研究取得了一些進展,但仍然存在許多挑戰(zhàn)。未來的研究方向可以包括深入解析瘢痕疙瘩的分子機制、發(fā)現更具靶向性的治療方法、提高治療的個體化水平,以及加強長期隨訪研究,評估治療的持久性和安全性。此外,對于新型治療藥物的研發(fā)和臨床驗證也是未來的研究重點,以期為瘢痕疙瘩的治療提供更多選擇和更好的療效。