游曉媚, 古甘霖, 江燕云, 王亮春

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,廣東 廣州 510120

白細(xì)胞介素1(interleukin 1, IL-1)是一種在炎癥中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子,主要分為兩種亞型：白細(xì)胞介素1α(IL-1α)和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)。IL-1α在健康狀態(tài)下廣泛表達(dá)于人體多種細(xì)胞,特別是角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,在炎癥狀態(tài)下也表達(dá)于髓系細(xì)胞[1]。IL-1α可表達(dá)于細(xì)胞膜表面,與鄰近細(xì)胞的IL-1受體(interleukin 1 receptor, IL-1R)結(jié)合;或存在于胞質(zhì)內(nèi),當(dāng)細(xì)胞損傷或壞死時釋放至細(xì)胞外發(fā)揮作用[2]。IL-1β則以非活性前體的形式表達(dá)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞中,經(jīng)由含半胱氨酸的天冬氨酸特異性蛋白酶l(caspase-1)裂解活化后,以活性形式分泌到細(xì)胞外與IL-1R結(jié)合發(fā)揮作用[3]。

IL-1R1是IL-1α與IL-1β的共同受體。IL-1α或IL-1β與IL-1R1結(jié)合后募集IL-1R3形成異源三聚體,該復(fù)合物再進(jìn)一步募集髓樣分化因子88,通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng),激活核轉(zhuǎn)錄因子κB和絲裂原活化蛋白激酶等多種轉(zhuǎn)錄因子[4]。這些轉(zhuǎn)錄因子的激活能夠促進(jìn)白細(xì)胞介素6(IL-6)、干擾素(interferon, IFN)等多種細(xì)胞因子、內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá),血管擴(kuò)張以及輔助性T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖活化[5]。而IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)和IL-1R1結(jié)合后不能募集IL-1R3,因此無法激活下游通路,從而抑制IL-1α與IL-1β的功能[4]。

目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)上市的IL-1相關(guān)生物制劑包括阿那白滯素(anakinra)、卡那單抗(canakinumab)和利納西普(rilonacept),其他正在進(jìn)行臨床試驗的生物制劑包括gevokizumab、bermekimab、MEDI8968(AMG 108)和NCT01838499[6]。其中阿那白滯素是上市最早、臨床應(yīng)用報道最多的IL-1拮抗劑類生物制劑。阿那白滯素是重組人IL-1RA,可以阻斷IL-1α和IL-1β與受體結(jié)合,現(xiàn)被FDA批準(zhǔn)用于活動期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA),冷炎素相關(guān)周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)和IL-1受體抑制劑缺陷(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist, DIRA)。除此之外,阿那白滯素還被應(yīng)用于多種炎癥性皮膚病的治療,比如成人Still病、Schnitzler綜合征、化膿性汗腺炎、膿皰型銀屑病、白塞病、壞疽性膿皮病等。本文就阿那白滯素在上述皮膚疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 阿那白滯素與成人Still病

成人Still病(adult onset Still’s Disease, AOSD)是以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛以及炎癥標(biāo)志物升高為臨床表現(xiàn)的非家族性、多基因自身炎癥性疾病。IL-1β、IL-18、IL-6、IFN-γ等促炎因子的過量產(chǎn)生在AOSD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,IL-1β、IL-18可作為疾病活動的監(jiān)測指標(biāo)[7-8]。

阿那白滯素已被歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency, EMA)批準(zhǔn)用于AOSD[6]。一項隨機(jī)對照研究納入22例難治性AOSD,患者接受激素治療的同時聯(lián)用阿那白滯素或改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs),在第4、8、24周隨訪時,阿那白滯素組50%、58%、50%的患者得到完全緩解,表現(xiàn)為體溫正常、無關(guān)節(jié)腫脹和壓痛,血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、鐵蛋白降低,而DMARDs組僅30%、50%、20%完全緩解,但兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。另一項前瞻性非對照試驗納入15例患者,11例患者發(fā)熱、皮疹、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)或CRP水平都有迅速且顯著的改善,其中9例患者在治療3個月時達(dá)到完全緩解,最后一次隨訪(23個月)時仍保持完全緩解[10]。一些回顧性研究以及病例報告顯示,阿那白滯素對激素、DMARDs和非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)不敏感的難治性AOSD患者有效[11-16]。報道表明,阿那白滯素起效較快,數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)即可緩解發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)腫痛等癥狀[11-12,14-15]。在長期效應(yīng)方面,Naumann等[12]報道的8例患者在原治療基礎(chǔ)上加入阿那白滯素后,在隨訪期內(nèi)(6～48個月)內(nèi)可保持完全緩解。Laskari等[15]報道的25例患者中,在最后一次隨訪時(4～20個月)80%的患者完全緩解。2019年,Sebastiaan等[17]匯總了15項研究報道的共444例AOSD患者,應(yīng)用阿那白滯素的緩解率在50%～100%之間,其中一些報道表明阿那白滯素可以減少激素的使用。因此,阿那白滯素可作為AOSD患者對激素、DMARDs或NSAIDs藥物耐受時快速緩解癥狀的選擇。

2 阿那白滯素與Schnitzler綜合征

Schnitzler綜合征(Schnitzler syndrome, SchS)是一種以單克隆性免疫球蛋白血癥及慢性蕁麻疹為特征的罕見性獲得性炎癥性疾病。研究表明SchS患者外周血單個核細(xì)胞和皮膚都表達(dá)過量的IL-1β[18-19]。

2005年,Martinez等[20]首次報道阿那白滯素治療SchS的病例,用藥僅1周后患者的發(fā)熱、風(fēng)團(tuán)、骨痛就完全消失。有研究在2014年對既往報道過的SchS病例進(jìn)行總結(jié),在86例應(yīng)用阿那白滯素的患者中,94%達(dá)到完全緩解[21]。一項前瞻性研究顯示, 20例SchS患者在使用阿那白滯素3～4個月后有95%患者發(fā)熱、風(fēng)團(tuán)、骨痛等癥狀完全消失,CRP水平恢復(fù)至正常,且在治療的15～115個月(中位數(shù)60個月)期間持續(xù)有效[22]。在長期效應(yīng)方面,一項法國多中心回顧性研究分析顯示29例應(yīng)用阿那白滯素的SchS患者在用藥48 h內(nèi)所有癥狀明顯改善,在治療3～79個月(中位數(shù)36個月)后,仍有83%的患者處于完全緩解,其余患者也都處于部分緩解的狀態(tài)[23]。另外一項意大利多中心回顧性研究顯示：14例SchS患者中有50%在阿那白滯素治療19.3～81.0個月(中位數(shù)53.5個月)后依然有效[24]。但阿那白滯素對于血清IgM升高的改善較為限制,一項納入4例的病例報告顯示,在IL-1抑制劑的治療下,血清IgM水平仍然升高[25]。以上研究表明,阿那白滯素能夠迅速且顯著地改善SchS患者,多種癥狀包括發(fā)熱、骨痛、風(fēng)團(tuán)等,但缺乏更多前瞻性的隨機(jī)對照試驗。阿那白滯素對SchS不同癥狀的改善情況、長期效果、耐藥情況和停藥后復(fù)發(fā)等問題尚需要進(jìn)一步探究。

3 阿那白滯素與化膿性汗腺炎

化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS)是指發(fā)生在頂泌汗腺及其周圍結(jié)構(gòu)的慢性炎癥性疾病。其發(fā)病機(jī)制主要與毛囊角化、擴(kuò)張及破裂后引起的IL-1β、TNF等多種細(xì)胞因子釋放相關(guān)[26]。研究表明HS皮損中的IL-1β即使是與銀屑病患者相比也過度表達(dá)[27]。

2013年,Zarchi等[28]第一次報道了用阿那白滯素成功治療的嚴(yán)重HS患者。另一項納入5例患者的開放標(biāo)簽試驗顯示,經(jīng)每日皮下注射阿那白滯素100 mg治療8周,患者的皮損活動情況、疼痛、氣味以及皮膚生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index, DLQI)均顯著改善。但停藥4周后,患者的情況出現(xiàn)反彈[29]。而一項納入20例中重度HS患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗顯示,以疾病活動性評分(disease activity score, DAS)下降和化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)(hidradenitis suppurativa clinical response, HiSCR)陽性的患者數(shù)為療效標(biāo)準(zhǔn),在治療12周后, 阿那白滯素組DAS下降的患者比例(78%比20%,P=0.02)和HiSCR陽性的患者比例(30%比20%,P=0.04)顯著高于安慰劑組;至停藥后12周,前者的HiSCR陽性患者比例仍高于后者(33%比10%,P=0.28);而且阿那白滯素組出現(xiàn)新發(fā)皮損的時間顯著延長(P=0.01)[30]。此外,有研究報道2例HS患者經(jīng)阿那白滯素分別治療3年和7年,期間皮損可控制且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),說明其長期使用的可能性[31]?？傮w而言,對于部分中重度HS患者,阿那白滯素能夠改善其皮損活動,延長新發(fā)皮損時間,但由于樣本量不足,還需要更多證據(jù)。

4 阿那白滯素與膿皰型銀屑病

膿皰型銀屑病是一種多系統(tǒng)炎癥性疾病,伴有播散性膿皰性皮膚受累,根據(jù)其發(fā)生的部位可以分為泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis,GPP)、掌跖膿皰病(palmoplantar pustular psoriasis, PPPP)和Hallopeau持續(xù)性肢端皮炎[32]。IL-1β可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子,也可以刺激γδT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤、表皮增生和角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化[33]。

一項納入64例掌跖膿皰型銀屑病患者的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗表明,阿那白滯素每日皮下注射100 mg治療8周的效果并不優(yōu)于安慰劑[34],而一項納入14例膿皰型銀屑病患者(包括GPP、PPPP)的劑量遞增試驗發(fā)現(xiàn),每4周增加100 mg,共12周的阿那白滯素治療可以使7例患者體表總面積受累降低50%以上,且停藥4周后療效保持不變,此外還可使銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病活動指數(shù)、DLQI分別降低9.7和7.0[35]。而一些病例報道表明,阿那白滯素在GPP中可迅速緩解發(fā)熱,降低CRP,且可明顯緩解軀干部皮損[36-38],但是用藥期間掌跖部膿皰仍然容易復(fù)發(fā)[37]。在PPPP中,阿那白滯素僅展示出部分療效,1例嚴(yán)重PPPP的患者每天應(yīng)用100 mg至第二周時,皮損較前較少,但應(yīng)用至第六周時手掌膿皰復(fù)發(fā),停止治療[39]。因此,目前認(rèn)為阿那白滯素可以迅速緩解膿皰型銀屑病患者的全身癥狀,改善軀干皮損,但對PPP治療效果有限。

5 阿那白滯素與白塞病

白塞病(Bechet disease, BD),也叫做白塞氏綜合征(Bechet syndrome, BS),是一種系統(tǒng)性血管炎,可累及皮膚、黏膜、眼睛、關(guān)節(jié)、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[40]。IL-1、IL-6和TNF-α是白塞病的主要促炎細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子已在BD患者的眼分泌物中發(fā)現(xiàn)超過20年,被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病發(fā)展的主要炎癥介質(zhì)[40]。

有研究展示了IL-1相關(guān)生物制劑在難治性BD中的療效,特別是在累及眼部的BD中的療效[41-43]。一項針對皮膚及黏膜受累的BD臨床試驗納入6例患者,其中2例達(dá)到皮膚黏膜癥狀的完全緩解,2例部分緩解,并且阿那白滯素劑量從每天100 mg增加到200 mg時,患者的口腔和生殖器潰瘍減少,但增加到300 mg時潰瘍無進(jìn)一步改善[44]。另一項多中心回顧性研究中,30例患者接受了阿那白滯素或卡那單抗治療,其中,接受抗IL-1治療達(dá)12個月以上的13例患者均完全緩解,另外有8例因療效欠佳停用IL-1拮抗劑[41]。值得注意的是,阿那白滯素在BD相關(guān)眼炎患者中的療效良好。一項納入19例難治性眼炎患者的研究發(fā)現(xiàn),與給藥前相比,眼部復(fù)發(fā)的發(fā)生率顯著降低(每年100例患者中200次降至48.87次,P<0.000 1),視網(wǎng)膜血管炎發(fā)生率也顯著降低,并且激素劑量顯著減少[43]。另外8例患者的病例報告展示了阿那白滯素在難治性葡萄膜炎中的療效,每天100 mg或更高劑量的阿那白滯素治療可使葡萄膜炎完全緩解,但仍有部分病例有不同程度的復(fù)發(fā)[42,45]。

6 阿那白滯素與壞疽性膿皮病及其相關(guān)綜合征

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum,PG)是以快速發(fā)展的疼痛性潰瘍?yōu)樘攸c的自身炎癥性中性粒細(xì)胞皮膚病, 常常合并炎癥性腸病、RA等其他免疫相關(guān)的疾病[46]。PG的皮損中可測得多種促炎細(xì)胞因子的升高,包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等[47]。

目前阿那白滯素治療已在8例PG患者中報道有效。這些患者全都合并其他的一些免疫異常,包括RA[48]、克羅恩病[49]、銀屑病[50]、抗磷脂綜合征[51]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[48]、單克隆丙種球蛋白病[52]等,在經(jīng)過每日皮下注射阿那白滯素100 mg后,潰瘍有不同程度的改善,最快可在2周內(nèi)見到效果[52],最長可持續(xù)14個月[48]。然而并非所有患者都有效,1例合并高血壓、糖尿病和白癜風(fēng)的患者經(jīng)阿那白滯素治療3個月后仍然沒有效果[53]。另外,PG還可以作為自身炎癥性綜合征的表現(xiàn)之一存在,包括化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征,壞疽性膿皮病、痤瘡、化膿性汗腺炎綜合征,化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡和化膿性汗腺炎綜合征等與編碼脯氨酸絲氨酸蘇氨酸性磷酸酶結(jié)合蛋白1的基因突變相關(guān)的一類PAPA譜系疾病[54]。突變后的PSTPIP1與pyrin結(jié)合增強(qiáng),過度激活炎癥小體,從而促進(jìn)IL-1β產(chǎn)生[55]。有3例PAPA患者[56-58]、3例PASH綜合征[59-61]患者和1例PAPASH患者[61]經(jīng)阿那白滯素治療有效,但也有1例合并克羅恩病[62]和1例MEFV基因雜合突變的患者[63]治療失敗。由于PG的發(fā)病機(jī)制和局部細(xì)胞因子的復(fù)雜性,單獨阻斷IL-1對PG的治療效果不確切,目前阿那白滯素治療PG僅有病例報道,需要更多的研究進(jìn)一步確認(rèn)其作用。

7 安全性

大部分患者在阿那白滯素治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)較輕微,主要是注射部位反應(yīng)[29-30]和輕微感染,后者包括鼻竇炎[30-31]、流感樣癥狀[31]、細(xì)菌性毛囊炎[28]、腹瀉、陰道念珠菌病[30]等。另外有文獻(xiàn)報道患者在治療中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少,但可以在用藥過程中自行恢復(fù)或通過調(diào)整藥物劑量解決[23]。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重感染和嚴(yán)重過敏反應(yīng)：一項報道顯示29例應(yīng)用阿那白滯素的SchS患者中有5例出現(xiàn)了嚴(yán)重肺部感染,但其中4例本身具有嚴(yán)重肺部基礎(chǔ)病[23];Katerina等[15]報道25例應(yīng)用阿那白滯素的AOSD患者中3例出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng),表現(xiàn)為全身性蕁麻疹,停藥后可緩解。其他較少見的還有結(jié)節(jié)病樣肉芽腫病[64]、泛發(fā)性皮炎[65]和銀屑病[66]等。

總體而言,阿那白滯素的安全性可靠,但在治療前應(yīng)注意評估患者活動性感染和潛伏感染的情況,在開始治療后應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)以及定期評估患者中性粒細(xì)胞計數(shù)。

8 結(jié)語及展望

阿那白滯素是上市最早、臨床應(yīng)用最多的IL-1拮抗類生物制劑,能夠阻斷IL-1α和IL-1β與受體結(jié)合,抑制炎癥反應(yīng),從而改善炎癥性皮膚病的癥狀,被批準(zhǔn)用于治療RA、CAPS和DIRA。目前研究表明,阿那白滯素能夠迅速緩解成人Still病和Schnitzler綜合征患者發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或骨痛等癥狀,對中重度化膿性汗腺炎及泛發(fā)膿皰型銀屑病的皮疹有一定改善作用,也能夠用于治療白塞病相關(guān)眼炎和減少壞疽性膿皮病潰瘍活動,是一種安全可靠的潛在治療選擇。然而目前有關(guān)阿那白滯素在炎癥性皮膚病中的前瞻性研究有限且樣本量不足,還需要更多高質(zhì)量、多樣本的前瞻性隨機(jī)對照試驗來驗證該藥的確切療效以及探索其長期應(yīng)用情況。