王海謙 ,黃思瑞,黃曉強(qiáng) 5 ,樸勝華 ,榮向路,王 超,郭 姣△

(1.廣東藥科大學(xué)中醫(yī)藥研究院,廣州 510006;2.廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心,廣州 510006;3.糖脂代謝病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣州 510006;4. 廣東省代謝性疾病中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 廣州 510006;5.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣州 510006)

糖尿病是由胰島素分泌功能缺陷或胰島素作用缺陷所引起的,以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病,而長期高血糖會(huì)引起心臟、血管損害與病變,進(jìn)而導(dǎo)致或并發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。糖尿病性冠心病是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的主要疾病之一,指糖尿病并發(fā)或合并冠心病,其發(fā)病率較非糖尿病冠心病患者高2～4倍[1-4]。美國國家膽固醇教育計(jì)劃報(bào)告和歐洲的指南認(rèn)為糖尿病是冠心病的等危癥,因而將其歸為最高風(fēng)險(xiǎn)組[5-6],糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因[7]。古代醫(yī)家已經(jīng)對(duì)糖尿病和心臟病密切關(guān)聯(lián)有一定認(rèn)識(shí),《金匱要略》中有言“消渴,氣上沖心,心中疼熱”,《諸病源候論》亦描述“消渴重,心中疼”,提示消渴病遷延日久,終會(huì)累及心臟受病而不治。現(xiàn)代證候特征及病機(jī)演變規(guī)律的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[8-9],除傳統(tǒng)的氣虛、陰虛、痰濁、血瘀外,濕、熱證素在糖尿病性冠心病的病機(jī)轉(zhuǎn)化、演變甚至預(yù)后的發(fā)展過程中具有重要作用,但尚未引起足夠重視。構(gòu)建證候診斷標(biāo)準(zhǔn)模型是臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)性工作和中醫(yī)證候研究的熱點(diǎn)之一,建立明確的濕熱證診斷有助于辨證施治和療效評(píng)價(jià),然而目前臨床中尚缺乏統(tǒng)一的糖尿病性冠心病濕熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8,10],這給相關(guān)領(lǐng)域的臨床及科研工作帶來一定的阻礙,因此,開展糖尿病性冠心病濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究,為臨床及科研工作提供科學(xué)、合理、實(shí)用的辨證依據(jù)具有重要意義。本課題組通過文獻(xiàn)研究、德爾菲法專家問卷調(diào)查和多中心的橫斷面調(diào)查方法,制定了糖尿病性冠心病濕熱證的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)已通過中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布(標(biāo)準(zhǔn)號(hào):T/CACM 1396-2022),以期為指導(dǎo)本病的臨床實(shí)踐以及證候研究提供依據(jù)。

1 研究方法

1.1 建立證候條目池

以“糖尿病”“2型糖尿病”“T2DM”“冠心病”“濕熱證”“證候”“診斷標(biāo)準(zhǔn)”為檢索詞,分別檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed),獲取糖尿病性冠心病濕熱證相關(guān)的文獻(xiàn),同時(shí)檢索讀秀、超星、當(dāng)當(dāng)網(wǎng)(http://book.dangdang.com)、亞馬遜(www.amazon.cn)和京東(book.jd.com),補(bǔ)充以圖書形式出版的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和醫(yī)案專著。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年10月10日,排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、碩博士論文,并對(duì)納入文獻(xiàn)中的證候要素信息進(jìn)行全面提取和分析,篩選出本病濕熱證相關(guān)的癥狀指標(biāo)。

根據(jù)文獻(xiàn)分析結(jié)果,由本團(tuán)隊(duì)核心工作組專家多次交流討論,依據(jù)現(xiàn)有的國內(nèi)國外標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)術(shù)語規(guī)范,將“一形多義”的癥狀條目的證候術(shù)語名詞進(jìn)行拆分,對(duì)“一義多形”的癥狀條目進(jìn)行歸并,使納入診斷標(biāo)準(zhǔn)的條目概念表達(dá)清晰且釋義合理,參考的標(biāo)準(zhǔn)有:《WHO西太平洋地區(qū)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)名詞術(shù)語國際標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)藥學(xué)名詞》《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》。在此基礎(chǔ)上,統(tǒng)計(jì)規(guī)范后的癥狀體征頻數(shù)頻率,建立本標(biāo)準(zhǔn)的診斷條目池。

1.2 德爾菲法專家問卷調(diào)查

德爾菲法專家的選擇需考慮專家的資歷、地域、性別、學(xué)歷等[11]。本課題組在國內(nèi)優(yōu)先遴選從事中醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)10年以上,具有副高級(jí)(含)以上職稱,研究方向?yàn)樘侵x病、心血管疾病相關(guān)的臨床醫(yī)師或教授,同時(shí)包括臨床流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)等方法學(xué)專家。專家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和辨證依據(jù)作答,以提高對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)研究的指導(dǎo)性。

依據(jù)條目池結(jié)果制作德爾菲專家調(diào)查問卷,將頻率≥20%的條目作為推薦條目,低于此頻數(shù)作為備選條目。德爾菲問卷的條目設(shè)計(jì)按照Likert scale量表法賦值[12],將各指標(biāo)按照非常不重要、比較不重要、一般重要、比較重要、非常重要,依次賦分1、2、3、4、5。問卷通過郵件的形式發(fā)送給各位專家,統(tǒng)計(jì)所有回收問卷并進(jìn)行人工審核,剔除答復(fù)嚴(yán)重不完整的問卷,最終保留的有效問卷的數(shù)據(jù)進(jìn)行雙人錄入。記錄均數(shù),標(biāo)準(zhǔn)差(σ),變異系數(shù)(CV),計(jì)算專家積極系數(shù),專家協(xié)調(diào)系數(shù)W和專家權(quán)威程度Cr=(熟悉程度Cs+判斷依據(jù)Ca)/2[13],并由質(zhì)控人員復(fù)核。

1.3 多中心的橫斷面調(diào)查

本研究在廣東、福建、湖北、安徽、北京、陜西多家醫(yī)療科研單位展開多中心的橫斷面臨床調(diào)查。以糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ),患者應(yīng)同時(shí)符合糖尿病及冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn),并且在冠心病發(fā)生前有糖尿病病史的即可診斷為糖尿病性冠心病。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]:(1)出現(xiàn)煩渴多飲、多尿、多食、無明顯原因的體質(zhì)量下降等典型糖尿病癥狀,加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L,或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L,或加上口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L,或加上糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6.5 mmol/L;(2)無典型糖尿病癥狀患者,需非同日兩次血糖測(cè)試達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《缺血性心臟病的命名及標(biāo)準(zhǔn)》[14]:既往有心梗病史,或心電圖檢查顯示病理性Q波,或有心電圖負(fù)荷試驗(yàn)及放射性核素檢查支持,或冠狀動(dòng)脈造影(或 CT 血管造影)證實(shí)至少有一支冠脈血管狹窄≥50%。

本調(diào)查由具有執(zhí)業(yè)資格的臨床醫(yī)師對(duì)糖尿病性冠心病患者進(jìn)行臨床診斷和濕熱證診斷,并根據(jù)患者實(shí)際情況對(duì)癥狀指標(biāo)進(jìn)行0、1、2、3的評(píng)分,癥狀越重,評(píng)分越高。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和專家組意見,并結(jié)合臨床流行病學(xué)診斷性試驗(yàn)樣本量計(jì)算方法[15-17]。

公式:

設(shè)置被評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)的靈敏度和特異度為80.0%,容許誤差δ為0.08,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05(Zα/2=1.96),由此估算出糖尿病性冠心病濕熱證組樣本量為96例,糖尿病性冠心病非濕熱證組樣本量為96例,即本次試驗(yàn)樣本量至少為192例。

2 研究結(jié)果

2.1 條目池構(gòu)建結(jié)果

最終納入各類文獻(xiàn)24篇,其中包括期刊論文7篇,標(biāo)準(zhǔn)指南6篇,醫(yī)案專著8篇,教材3篇,共計(jì)整理出37個(gè)條文。通過對(duì)文獻(xiàn)全面提取和分析,參照國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)術(shù)語規(guī)范進(jìn)行拆分和歸并,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的條目進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)后,共納入癥狀條目65條,包含52個(gè)癥狀體征、7個(gè)舌象、6個(gè)脈象,見表1。

表1 糖尿病性冠心病濕熱證條目統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2 德爾菲法問卷調(diào)查結(jié)果

第一輪發(fā)放30份問卷,收回23份,專家積極系數(shù)為76.67%。本輪咨詢的23名專家,包括男16名,女7名,來自北京、廣州等國內(nèi)9個(gè)地區(qū);年齡36～60歲;工作年限10～38年;正高級(jí)職稱20名,副高級(jí)職稱3名;皆具備中醫(yī)相關(guān)專業(yè)碩士及以上學(xué)歷。專家權(quán)威系數(shù)Cr=1.167,專家協(xié)調(diào)系數(shù)W=0.367,卡方值為151.024,P<0.01,專家的權(quán)威程度和專家對(duì)條目的重要性評(píng)價(jià)一致性較高,調(diào)查結(jié)果見表2。本輪排除均數(shù)<3且變異系數(shù)>0.35的條目,刪除了口干渴、腹?jié)M、失眠/不寐、疲乏、大便艱難、小便不利、頭暈。同時(shí),結(jié)合本團(tuán)隊(duì)工作組專家意見,保留了身重和心悸,并增加備選條目中的身熱不揚(yáng)、口黏膩、舌苔厚、肥胖、口臭、頭重、面垢和目眵多,并對(duì)舌、脈象指標(biāo)進(jìn)行合并處理:將舌苔黃和舌苔膩合并為舌苔黃膩,脈數(shù)和脈滑合并為脈滑或脈滑數(shù)?；谝陨线^程,本輪共篩選出診斷條目18個(gè),并在此基礎(chǔ)上形成第二輪專家咨詢問卷。

表2 糖尿病性冠心病濕熱證診斷條目第一輪專家調(diào)查結(jié)果

第二輪發(fā)放82份問卷,收回48份,專家積極系數(shù)為58.54%。咨詢的48名專家,包括男29名,女19名,來自國內(nèi)多個(gè)省,自治區(qū)和直轄市;年齡 40～71 歲;工作年限12～46 年;正高級(jí)職稱42名,副高級(jí)職稱6名。專家權(quán)威系數(shù)Cr=0.914,專家協(xié)調(diào)系數(shù) W=0.290,卡方值為236.929,P<0.01,本輪調(diào)查顯示專家對(duì)條目的重要性評(píng)價(jià)中等,而權(quán)威程度依然較高,調(diào)查結(jié)果見表3。本輪調(diào)查與第一輪相比增選專家人數(shù)較多,對(duì)專家協(xié)調(diào)系數(shù)的提升具有一定影響。然而,在上一輪剔除了均數(shù)偏低的條目后,篩選后的條目均數(shù)明顯升高,且變異系數(shù)整體下降,說明專家對(duì)條目評(píng)價(jià)的協(xié)調(diào)程度有所提升,對(duì)條目認(rèn)同度的判定基本形成共識(shí),故不再進(jìn)行下一輪專家問卷調(diào)查。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果和專家意見一致認(rèn)為,第一輪德爾菲法增加的“身熱不揚(yáng)”條目,主要為外感濕熱證的表現(xiàn),在濕熱內(nèi)傷疾病中并不適用,故排除。

表3 糖尿病性冠心病濕熱證診斷條目第二輪專家調(diào)查結(jié)果

經(jīng)過2輪德爾菲法專家調(diào)查,最終篩選并確定了17個(gè)核心條目:身重、小便黃赤、大便黏膩不爽、口苦、頭重、口黏膩、口臭、胸悶、心煩、心悸、肥胖、面垢、目眵多、舌苔黃膩、舌質(zhì)紅、舌苔厚、脈滑或脈滑數(shù)。在兩輪德爾菲問卷調(diào)查結(jié)果的基礎(chǔ)上,本工作組按照條目均數(shù)≥4,均數(shù)在3.5～4之間和均數(shù)<3.5的分段,分別賦3分、2分、1分的權(quán)重。同時(shí)結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)條目的重要性評(píng)價(jià)調(diào)整部分指標(biāo)的權(quán)重賦值,將“身重”上調(diào)為3分,“頭重”上調(diào)為2分;“肥胖”降為1分,“舌苔厚”降為2分,由此確定糖尿病性冠心病濕熱證診斷條目的權(quán)重,結(jié)果見表4。

表4 糖尿病性冠心病濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)條目賦值

2.3 多中心的橫斷面調(diào)查結(jié)果

本試驗(yàn)最終納入臨床中糖尿病性冠心病患者376例,其中男性205例,女性171例;年齡分布情況:29～40歲9例,41～60歲105例,61～80歲229例,80歲以上33例;臨床診斷為糖尿病性冠心病濕熱證的患者共209例,非糖尿病性冠心病濕熱證的患者共167例,糖尿病病程在1～50年;濕熱證診斷評(píng)分最高分為43分,最低分為1分。內(nèi)部一致性結(jié)果顯示:克朗巴赫系數(shù)(Cronbach's alpha)為0.885,當(dāng)Cronbach's alpha在0.8～0.9區(qū)間時(shí)表明信度非常好,說明本次診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分一致性較高。

利用診斷試驗(yàn)數(shù)據(jù),以敏感度為縱坐標(biāo),1-特異度為橫坐標(biāo),構(gòu)建 ROC曲線,曲線下面積(Area Under Curve,AUC)為0.943,95%置信區(qū)間(CI)為0.920-0.965,P<0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明該模型的準(zhǔn)確性好,預(yù)測(cè)診斷價(jià)值高,分類效果顯著[16],結(jié)果見表5、圖1。根據(jù)生成的ROC曲線坐標(biāo)計(jì)算診斷界值的靈敏度、特異度和約登指數(shù),可知其最佳界值出現(xiàn)在敏感度為0.809,特異度為0.958(1-特異度為0.042)時(shí),即在該點(diǎn)時(shí),是約登指數(shù)最大值,見表6,此時(shí)與其相對(duì)應(yīng)的臨界值為16.5分,因此推斷診斷標(biāo)準(zhǔn)合適的診斷閾值在16分左右。

圖1 糖尿病性冠心病濕熱證受試者工作特征曲線圖

表5 糖尿病性冠心病濕熱證受試者工作特征曲線下面積

表6 濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同診斷界點(diǎn)的敏感度、特異度及約登指數(shù)

3 討論

濕熱證作為常見的臨床證型之一,具有涉及疾病譜廣,患病人群多和多學(xué)科交叉的特點(diǎn),在糖尿病性冠心病中期的證候病機(jī)演變過程中具有核心樞紐作用。證候的橫斷面調(diào)查顯示,濕熱證在糖尿病性冠心病中占30.1%[18],既往研究也表明,濕熱證與多種重大、慢性疾病有著密切聯(lián)系和共同證候[19],這些臨床病證的共同機(jī)制[20]可能和糖脂代謝、炎癥反應(yīng)等因素相關(guān)。糖尿病性冠心病的常見證型有氣陰兩虛證、血瘀證、痰濁痹阻證、氣陰兩虛夾痰瘀證、氣虛證、陰虛證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證[21],具有以氣虛、陰虛為本,痰、濕、瘀、熱為標(biāo)的證候特點(diǎn)。在糖尿病性冠心病中期,氣虛、陰虛、血瘀等均可轉(zhuǎn)化為濕熱蘊(yùn)結(jié)證,而到冠心病合并糖尿病慢性并發(fā)癥時(shí)期,濕熱蘊(yùn)結(jié)演變?yōu)殛柼撗龅霓D(zhuǎn)變率最高[22-23]。濕熱證應(yīng)是糖尿病性冠心病辨證與治療的重點(diǎn)證型之一,然而,現(xiàn)階段尚無相應(yīng)的糖尿病性冠心病濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)參考,相關(guān)臨床研究較少,證候標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化研究工作也尚不成熟,因此進(jìn)行糖尿病性冠心病的濕熱證診斷研究尤為重要。

中醫(yī)癥狀作為中醫(yī)臨床研究體系的最基本單元,是中醫(yī)診斷疾病和辨證論治過程中的重要依據(jù),中醫(yī)證候術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化,對(duì)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)的制定與傳播具有積極意義[24],在中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立過程中應(yīng)受到足夠重視。證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的癥狀條目應(yīng)具備內(nèi)涵表達(dá)準(zhǔn)確,操作適用性強(qiáng)的特點(diǎn)。本研究在術(shù)語規(guī)范過程進(jìn)行以下操作:對(duì)文獻(xiàn)中存在的具有“一形多義”特點(diǎn)的條目進(jìn)行拆分,如“胸脘痞悶”拆分為“腹?jié)M”“胸悶”“頭暈沉重”拆分為“頭暈”“頭重”;對(duì)具備“一義多形”特點(diǎn)的癥狀條目進(jìn)行歸并處理,如將“咽干”“口燥”歸并為“口干”,“小便色黃”“溲赤”歸并為“小便黃赤”,在保證條目內(nèi)涵表達(dá)準(zhǔn)確的前提下,實(shí)現(xiàn)對(duì)條目的簡化處理。另外,由于臨床中的舌脈象常多種類型并見,本課題組將舌脈癥狀進(jìn)行單一化處理,以方便在專家在問卷調(diào)查過程中選擇代表性的舌脈象特征,進(jìn)而在診斷標(biāo)準(zhǔn)中整合表述。

證候診斷條目的篩選是診斷標(biāo)準(zhǔn)研究的前期工作,也是診斷標(biāo)準(zhǔn)形成的重要基礎(chǔ)。診斷條目的篩選應(yīng)滿足客觀化、實(shí)用性強(qiáng)的科學(xué)研究需求。德爾菲法在中醫(yī)量表的研究和專家共識(shí)形成過程中具有廣泛的應(yīng)用[25],由于中醫(yī)證候具有動(dòng)態(tài)性、復(fù)雜性、普遍性等特點(diǎn)[26],其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”尚且缺乏,專家的經(jīng)驗(yàn)辨證與判斷依然是篩選診斷條目和檢驗(yàn)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)較為可靠的評(píng)價(jià)模式[27]。本研究在專家的遴選方面遵循廣泛性、權(quán)威性和代表性原則基礎(chǔ)上,兩輪調(diào)查結(jié)果顯示專家權(quán)威系數(shù)達(dá)到1.167、0.914,協(xié)調(diào)系數(shù)為0.367、0.290,條目評(píng)價(jià)的均數(shù)較高,變異系數(shù)較低,具有良好的專家權(quán)威性和一致性。德爾菲法亦是一種定性與定量相結(jié)合的判斷預(yù)測(cè)方法,可通過對(duì)定性指標(biāo)進(jìn)行量化并賦予權(quán)重從而建立診斷標(biāo)準(zhǔn)[28],本研究在均數(shù)分段的基礎(chǔ)上結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)的評(píng)價(jià)劃分不同指標(biāo)的權(quán)重,有利于保證條目篩選的真實(shí)性與可靠性。

確定診斷閾值是開展?jié)駸嶙C證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的客觀化和定量化研究的必由之路,亦是中醫(yī)證候研究發(fā)展的重要一環(huán)。ROC曲線是中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)量化研究中,確定診斷閾值重要的分析方法[29],適用于二分類判別效果的分析與評(píng)價(jià),反映了特定條件下不同判斷標(biāo)準(zhǔn)取得的不同結(jié)果。不同于以主、次證劃分診斷條目的方式,本研究在德爾菲法獲得癥狀條目賦權(quán)的基礎(chǔ)上,開展診斷性試驗(yàn),確定診斷閾值,使癥狀描述由定性轉(zhuǎn)為定量,更有利于臨床操作的客觀量化,克服依據(jù)患者主觀描述和醫(yī)生四診經(jīng)驗(yàn)辨證的主觀化問題。此外,多中心的臨床調(diào)查,可以獲得較為豐富的樣本量且納入較廣范圍的研究對(duì)象,保障了本標(biāo)準(zhǔn)具有良好的廣泛性與代表性。然而,本研究適用于對(duì)糖尿病性冠心病的濕熱證定性判斷,尚未對(duì)其濕熱證程度進(jìn)行劃分,因此需要繼續(xù)開展糖尿病性冠心病濕熱證的臨床實(shí)踐與評(píng)價(jià)工作,進(jìn)一步完善診斷分級(jí)工作,同時(shí)進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證,以評(píng)價(jià)其檢驗(yàn)效能。

綜上所述,本標(biāo)準(zhǔn)基于廣泛的文獻(xiàn)研究篩選相關(guān)證候要素,使用德爾菲法確立證候診斷條目與權(quán)重,開展診斷試驗(yàn)確定證候診斷閾值,屬于比較系統(tǒng)的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)量化研究模式[30]。本研究探索建立了首個(gè)量化的糖尿病性冠心病濕熱證的單證標(biāo)準(zhǔn),其研究方法可以為本病的證候判斷提供指導(dǎo),也可為相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的研制提供參考借鑒。