趙 琳,平瑞月,劉俊峰,3,莫秀梅,3,陳達燦,3△

(1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,廣州 510006;2.廣東省中醫(yī)院,廣州 510120;3.省部共建中醫(yī)濕證國家重點實驗室,廣州 510120)

特應性皮炎是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病,屬中醫(yī)“四彎風”“浸淫瘡”“奶癬”等范疇,目前國內(nèi)總體患病率呈增高趨勢。近年來流行病學調(diào)查提示,國內(nèi)兒童群體中特應性皮炎患病率高達12.94 %,而12個月以內(nèi)嬰兒AD患病率達30.48%[1-2]。盡管特應性皮炎的發(fā)病通常在兒童早期,但其更是一種持續(xù)到或開始于成年期的疾病,病程長且易反復。黃楚君等[3]基于古代文獻條文對特應性皮炎的中醫(yī)病因病機進行探討,發(fā)現(xiàn)脾虛與濕阻是特應性皮炎的核心病機。溫曉文[4]通過文獻研究歸納了特應性皮炎證候與證素分布,提出脾虛濕蘊證是臨床最常見、也是特應性皮炎最典型的中醫(yī)證型之一。

在特應性皮炎證候研究方面,縱觀現(xiàn)行標準、指南以及教材,發(fā)現(xiàn)目前中醫(yī)藥治療特應性皮炎的相關標準及臨床實踐指南僅在辨證論治部分簡單羅列了脾虛濕蘊證的臨床常見證候,其中軀體表現(xiàn)及舌脈證候較一致,在脾虛濕蘊證的皮損表現(xiàn)方面則存在一定分歧,見表1,如部分教材認為脾虛濕蘊證皮損以“丘疹”“水皰”“丘皰疹”為主,而部分則認為以“滲出”“糜爛”“鱗屑”為主。此外,目前現(xiàn)行特應性皮炎的臨床指南及標準中,缺乏定量化病證結(jié)合診斷標準,因此在臨床實踐與臨床研究的應用上受到掣肘[5-6]。本研究通過現(xiàn)代文獻數(shù)據(jù)挖掘與臨床橫斷面研究結(jié)合的方式,進一步綜合分析特應性皮炎脾虛濕蘊證的皮損表現(xiàn)特征,為建立特應性皮炎脾虛濕蘊證病證結(jié)合診斷標準作鋪墊,以促進特應性皮炎臨床診斷的規(guī)范化、標準化。

1 資料與方法

1.1 文獻研究

1.1.1 數(shù)據(jù)庫與檢索詞 選擇中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP),中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM),檢索其中建庫以來至2021年10月31日收錄的特應性皮炎相關文獻。主要檢索詞為“特應性濕疹”“特應性皮炎”“異位性皮炎”“先天性皮炎”“異位性濕疹”“過敏性濕疹”“嬰兒濕疹”“嬰幼兒濕疹”“四彎風”“奶癬”“浸淫瘡”以及“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“傳統(tǒng)醫(yī)學”“辨證”“針灸”“中藥”等。

1.1.2 文獻納入標準 建庫至今發(fā)表的期刊論文、學位論文;符合特應性皮炎或四彎風或奶癬臨床診斷的文獻(包括臨床研究、經(jīng)驗、病案報告等);有明確的中醫(yī)辨證分型(包括臟腑辨證、八綱辨證、三焦辨證、六經(jīng)辨證)。

1.1.3 文獻排除標準 重復發(fā)表的文獻;動物實驗、會議論文、基礎實驗、綜述等文獻;無法獲取全文的文獻。

1.1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 通過NoteExpressV3.2軟件對檢索得到的文獻進行管理,進一步查重、閱讀標題、摘要及全文后,建立EXCEL 2010數(shù)據(jù)表提取標題、發(fā)表年份、文獻類型、主編或作者以及涉及的皮損表現(xiàn)。

1.1.5 術語規(guī)范 參考《中醫(yī)臨床診療術語: 證候部分(修訂版)》[7]以及《中醫(yī)診斷學》[8]教材對納入文獻中提及的證型名稱進行規(guī)范整理,將“脾虛夾濕”“脾虛濕戀”“脾虛濕困”“脾虛濕盛”等合并為“脾虛濕蘊”。其次,對皮損表現(xiàn)根據(jù)《中醫(yī)皮膚性病學》[9]進行規(guī)范整理,如“脫屑”統(tǒng)一為“鱗屑”,“滲液”統(tǒng)一為“滲出”等。

1.1.6 數(shù)據(jù)分析 運用EXCEL 2017函數(shù)功能對所納入文獻及皮損表現(xiàn)進行頻數(shù)、百分比分析;關聯(lián)分析用SPSS moderler18.0軟件Apriori算法計算支持度、置信度、規(guī)則支持度、提升度,從而模擬皮損特征與脾虛濕蘊證的關聯(lián)關系,運用Gephi 9.0.2進行數(shù)據(jù)挖掘可視化繪圖。

1.2 臨床橫斷面研究

采用門診招募的方式,收集2021年9月至2022年12月期間于廣東省中醫(yī)院皮膚科就診的特應性皮炎患者,通過橫斷面診斷性試驗,分析特應性皮炎脾虛濕蘊證與非脾虛濕蘊證患者皮損表現(xiàn)差異及皮損表現(xiàn)對診斷脾虛濕蘊證的影響。

1.2.1 診斷標準 疾病診斷標準:參考《中國特應性皮炎診療指南(2020版)》[10],采用Hanifin-Rajka標準診斷特應性皮炎。

證候診斷標準:由2名皮膚科主治以上執(zhí)業(yè)中醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗辨證,2名醫(yī)師辨證均為脾虛濕蘊證則納入試驗組,2名醫(yī)師辨證均不符合脾虛濕蘊證則納入對照組。

1.2.2 納入標準 符合診斷標準的特應性皮炎脾虛濕蘊證及非脾虛濕蘊證患者;中醫(yī)四診信息完整;能夠充分理解研究內(nèi)容及量表內(nèi)容,自愿參加本研究并簽署知情同意書(18歲以下患者需要監(jiān)護人同時簽署)。

1.2.3 排除標準 合并內(nèi)分泌、心腦血管疾病、帕金森病、惡性腫瘤、肝腎疾病等其他重大疾病或有重大手術史;妊娠期或哺乳期婦女、精神病患者等;合并其他慢性炎癥性皮膚病患者;不能配合采集完整四診信息或不配合接受調(diào)查者。

1.2.4 樣本量計算 根據(jù)診斷性試驗樣本量計算公式n=u_α2×ρ(1-ρ)/δ2,u_α2為檢驗水準所對應的雙側(cè)正態(tài)分布界值,ρ為試驗的敏感度或特異度預期值,δ為允許誤差。一般取α=0.05,δ=0.05,u_α2=1.96。估計被評價診斷試驗敏感度為80%,則共需病例數(shù)125例。

1.2.5 資料收集 人口學資料:收集受試者性別、年齡、過敏史、病程、家族史、血清IgE水平、用藥情況等基本資料。

皮損特征收集:由皮膚科臨床醫(yī)師通過濕疹面積和嚴重程度指數(shù)(eczema area and severity index, EASI)、特應性皮炎積分指數(shù)(scoring atopicdermatitis index, SCORAD)、研究者整體評價法(the investigator's global assessment, IGA)等量表對患者皮損情況進行評分;再采集符合納入標準患者的臨床皮損表現(xiàn),以問答的方式填寫基于數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果制作的《特應性皮炎脾虛濕蘊證皮損特征采集表》,采用李克特量表五分法進行評分,其中0分=無,1分=輕度,2分=中度,3分=嚴重,4分=非常嚴重。

2 結(jié)果

2.1 文獻研究結(jié)果

2.1.1 頻次分析結(jié)果 通過檢索條件共檢索到中文文獻2 550篇,刪除重復后納入1 416篇,根據(jù)納入及排除標準閱讀摘要與標題后納入563篇,進一步閱讀全文后最終納入文獻288篇。通過規(guī)范化及合并后共得到不同皮損表現(xiàn)67個,其中丘疹、鱗屑、瘙癢、糜爛及滲出等是特應性皮炎脾虛濕蘊證中最常見的皮損表現(xiàn),見圖1。

圖1 現(xiàn)代文獻中特應性皮炎脾虛濕蘊患者皮損表現(xiàn)柱狀圖(頻次≥10)

2.1.2 關聯(lián)分析結(jié)果 對所納入文獻中的皮損表現(xiàn)與脾虛濕蘊證進行關聯(lián)規(guī)則分析,設置支持度≥20%,置信度≥80%,最大前項數(shù)為2。結(jié)果顯示,丘疹、瘙癢、糜爛、滲出、干燥的置信度、支持度、提升度最高,見表2、圖2,提示以上皮損表現(xiàn)與脾虛濕蘊證的關聯(lián)性較強。

注:圖中紫色代表皮損類型,綠色代表皮疹顏色,藍色代表皮損部位,線條粗細反映關聯(lián)強度,節(jié)點大小反映皮損出現(xiàn)頻次圖2 現(xiàn)代文獻中特應性皮炎脾虛濕蘊證皮損表現(xiàn)關聯(lián)網(wǎng)絡圖(頻數(shù)≥5)

表2 現(xiàn)代文獻中特應性皮炎脾虛濕蘊證皮損表現(xiàn)關聯(lián)分析

2.2 臨床試驗結(jié)果

2.2.1 人口學資料 152例門診招募的特應性皮炎患者中男性84例,女性68例,平均年齡20.79歲,平均病程8.14年,其中脾虛濕蘊證76例,非脾虛濕蘊證76例。采用Mann-WhitneyU 檢驗及卡方檢驗,結(jié)果提示2組患者在人口學資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表3。

表3 152例特應性皮炎患者人口學資料M(P25,P75)

2.2.2 描述性分析結(jié)果 運用EXCEL對76例特應性皮炎脾虛濕蘊證患者的皮損表現(xiàn)進行描述性分析,結(jié)果提示臨床脾虛濕蘊證患者最常見的皮損表現(xiàn)為瘙癢(69)、干燥(66)、粗糙(60)、紅斑(55)、肥厚(48)和丘疹(47),而以往診斷標準中出現(xiàn)頻率較高的滲出(14)、丘皰疹(13)、水皰(7)、糜爛(5)等皮損表現(xiàn)在臨床較少見,見表4。

表4 76例特應性皮炎脾虛濕蘊證患者皮損表現(xiàn)頻數(shù)統(tǒng)計

2.2.3 差異分析結(jié)果 采用Mann-WhitneyU 檢驗分析特應性皮炎脾虛濕蘊證與非脾虛濕蘊證皮損表現(xiàn)差異,結(jié)果提示2組患者在粗糙、鱗屑與潮紅癥狀方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其他皮損表現(xiàn)2組間差異均未見統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表5 152例特應性皮炎患者臨床皮損得分差異M(P25,P75)

2.2.4 Logistic回歸分析結(jié)果 先通過單因素二元Logistic回歸分析篩選出對特應性皮炎脾虛濕蘊證有影響的皮損表現(xiàn),再對篩選條目進行多因素Logistic回歸分析。霍斯默檢驗提示各協(xié)變量擬合度良好,單因素回歸結(jié)果提示粗糙、鱗屑與潮紅會顯著影響患者是否診斷為脾虛濕蘊證(P<0.05),見圖3。 多因素回歸結(jié)果提示,僅潮紅為非脾虛濕蘊證的顯著影響因素(P<0.05),見表6。

圖3 特應性皮炎脾虛濕蘊證皮損特征單因素Logistic回歸森林圖

表6 特應性皮炎脾虛濕蘊證皮損特征多因素Logistic回歸分析

3 討論

特應性皮炎是一種遺傳相關的慢性復發(fā)性皮膚病,屬中醫(yī)“四彎風”“奶癬”范疇。四彎風的病因病機較為復雜,《醫(yī)宗金鑒》形容其“每月一發(fā),形如風癬,屬風邪襲入腠理而成……搔破津水,形如濕癬”[11],陳實功曰“……母食五辛,父喜飧炙,遺熱與兒”[12],因而特應性皮炎的發(fā)病多與胎毒、風濕外邪有關。相關文獻研究結(jié)果提示特應性皮炎的病因多與脾胃相關,其中脾虛濕蘊證是臨床最常見的中醫(yī)證型之一[13]?？v觀目前的臨床指南與標準發(fā)現(xiàn),特應性皮炎脾虛濕蘊證的皮損表現(xiàn)多以滲出、丘皰疹、水皰等濕性皮損為主,然而臨床脾虛濕蘊證多見于慢性期、亞急性期患者,主要皮損表現(xiàn)為干燥、脫屑、肥厚及苔蘚樣變等干性皮損[14]。本文旨在通過現(xiàn)代文獻數(shù)據(jù)挖掘與臨床橫斷面調(diào)查進一步探討特應性皮炎脾虛濕蘊證的皮損特征。

文獻研究部分共納入288篇文獻,結(jié)果顯示丘疹、鱗屑、瘙癢、糜爛及滲出是脾虛濕蘊證出現(xiàn)頻次最高的5種皮損表現(xiàn),關聯(lián)分析提示丘疹、瘙癢、糜爛、滲出、干燥5種皮損與脾虛濕蘊證關聯(lián)較強,說明糜爛、滲出等濕性皮損表現(xiàn)與干燥、丘疹、鱗屑等干性皮損表現(xiàn)與脾虛濕蘊證關聯(lián)性均較強。另一方面,通過臨床橫斷面調(diào)查了152例臨床患者的皮損特征,發(fā)現(xiàn)脾虛濕蘊證患者出現(xiàn)瘙癢、丘疹、鱗屑、紅斑、肥厚等干性皮損表現(xiàn)的頻次明顯高于滲出、糜爛等濕性皮損,與亞急性期、慢性期的皮損表現(xiàn)較符合。盡管仍有較多臨床醫(yī)師認為滲出、糜爛是AD脾虛濕蘊證特異性皮損表現(xiàn),但本研究差異分析及多因素logistic回歸分析結(jié)果提示臨床脾虛濕蘊與非脾虛濕蘊證患者在丘疹、水皰、滲出、鱗屑、肥厚等皮損表現(xiàn)方面差異均無統(tǒng)計學意義。因此,脾虛濕蘊證患者更傾向于出現(xiàn)干燥、粗糙、丘疹、肥厚等亞急性期、慢性期的皮損表現(xiàn),而糜爛、滲出等濕性皮損臨床可能多見于急性加重期患者,此類患者臨床辨證多屬風濕熱證,糜爛、滲出并非脾虛濕蘊證的特異性皮損表現(xiàn)。

隨著對特應性皮炎認識的不斷加深,近現(xiàn)代多名醫(yī)家也對脾虛濕蘊證皮損“濕”與“燥”的表現(xiàn)展開了一系列論述?！度彘T事親》記載“自髀至足,生濕瘡……癢則搔破,水到則淫……由水濕而得,故多在足下”[15],說明外濕致病多以水皰、滲出、糜爛為主,且濕性重濁,下肢皮損較為嚴重,而脾虛導致的內(nèi)濕,多因濕郁肌表,多見四肢軀干泛發(fā)散在水皰、滲出、糜爛等。但近現(xiàn)代趙炳南、陳達燦教授等認為特應性皮炎脾虛濕蘊證是一種燥濕互化的狀態(tài),患者多為慢性期,病程遷延,久而脾虛濕滯,繼而阻遏氣機,導致津液不能輸布至皮膚而導致干燥、脫屑,因此脾虛濕蘊證皮損多呈現(xiàn)“內(nèi)濕外燥”狀態(tài)[16-17]。艾儒棣教授認為“濕”是特應性皮炎的主要病因,而濕郁日久,亦可傷陰化燥,表現(xiàn)為皮膚干燥、肥厚等[18]。李丹陽等[19]認為久病脾土不足,則氣血生化乏源,導致肌膚失養(yǎng)。因此,脾虛濕蘊證患者的皮損可不表現(xiàn)為 “濕”,反而以“燥”為主,其仍符合脾虛濕滯、津液氣血生化失司不能濡養(yǎng)肌膚的病機。

綜上所述,特應性皮炎脾虛濕蘊證患者的皮損表現(xiàn)以干燥、鱗屑、肥厚等干性皮損為主,符合亞急性、慢性期皮損表現(xiàn);而滲出、水皰、糜爛等濕性皮損臨床較少見于脾虛濕蘊證,且并非脾虛濕蘊證特異性皮損表現(xiàn)。本研究結(jié)果可為下一步修訂特異性皮炎中醫(yī)相關診斷標準提供臨床依據(jù)。此外,本研究的不足之處有二,其一是臨床病例收集局限在南方地區(qū),因氣候差異南北皮損表現(xiàn)可能存在一定差距;其次是由于特應性皮炎不同階段的皮損情況存在差異[20-21],而近年來隨著中醫(yī)證候研究的不斷深入,對不同人群的證候表現(xiàn)、證候演變規(guī)律研究等均有所突破[22],但本文由于篇幅有限未對兒童期、成人期不同階段的患者加以區(qū)分。后續(xù)將就不同年齡、不同分型的特應性皮炎患者的中醫(yī)證候特點開展更深入的臨床研究。