嚴妍,舒向榮

作者單位: 300350 天津市環(huán)湖醫(yī)院(嚴妍、舒向榮) 300070 天津市,天津醫(yī)科大學神經內外科及神經康復臨床學院(舒向榮)

失眠指盡管有合適的睡眠機會和睡眠環(huán)境,依然對睡眠時間和(或)質量感到不滿足,并且影響日間社會功能的一種主觀體驗,是臨床較常見的睡眠障礙類型[1]。第3版國際睡眠障礙分類(ICSD-3)將失眠分為慢性失眠、短期失眠及其他類型失眠,其中慢性失眠診斷需要滿足以下條件:癥狀持續(xù)>3個月,頻度≥3次/周[2]。睡眠是人神經、軀體和心理健康所必需的復雜狀態(tài)[3]。因此,無論慢性失眠還是短期失眠,均會對患者的日常生活和身體健康產生負面影響。有研究表明,失眠是造成心理障礙、藥物濫用、酗酒、自殺行為的危險因素,并與機體免疫力下降及心血管疾病發(fā)病率、病死率升高相關[4-5]。因此,失眠會增加患者的治療成本,造成社會醫(yī)療資源的消耗[6]。2006年中國睡眠研究會在6個城市進行的一項研究表明,中國內地成年人失眠癥發(fā)生率高達57%,遠高于歐美等發(fā)達國家[7]?，F就既往治療藥物及已上市的3種雙重食欲素受體拮抗劑(DORAs)的有效性及安全性進行討論,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 既往治療藥物及不足

2 新型治療靶點食欲素受體及作用機制

近年來,隨著臨床對神經肽類物質的探索,發(fā)現了許多具有大腦信號傳遞功能的肽類物質,其中下丘腦分泌素是僅在下丘腦外側產生的2種由同一前體產生的神經肽—食欲素A和B[14-15],其可作用于2種特定受體OX1R、OX2R,該受體廣泛分布在大腦中,并參與多種神經生理功能,包括睡眠、喚醒、焦慮等[14],且這2種受體與G蛋白相關,屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族[16]。已有大量研究表明,食欲素在中樞神經系統(tǒng)中的主要作用是調節(jié)覺醒[17-18]。因此,基于阻斷食欲素誘導的喚醒將促進睡眠的機制,開發(fā)了一類對抗失眠新藥—DORAs。2007年,即發(fā)現食欲素9年后,來自瑞士生物技術公司Actelion首次報告了其研發(fā)的DORAs阿莫倫特[19]。然而,由于藥物導致與食欲素受體無關的肝酶變化,導致阿莫倫特未上市,但臨床研究表明,阿莫倫特可增加臨床前物種和人類的總睡眠時間,不會損傷人體記憶功能,且與酒精或其他濫用藥物的相互作用或增強效應有限,保留了日間覺醒能力,這與可能會誘發(fā)“宿醉”效應的BDZs相比更具優(yōu)勢[14]。因此,更多的研究者投向了DORAs類藥物的研發(fā)。

3 已上市DORAs及類別

既往研究表明,食欲素受體OX1R與動機、獎勵和自主神經功能的調節(jié)有關,OX2R與睡眠—覺醒功能控制密切相關,但二者存在協(xié)同作用,同時拮抗OX1R和OX2R或可獲得更好的療效[20-21]。因此,DORAs的研發(fā)成為該領域的研究熱點。基于對化合物的不斷改造,默克公司研發(fā)的DORAs蘇沃雷生于2014年獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準并上市,隨后又在日本獲得批準。默克公司公布的關鍵性Ⅲ期臨床試驗結果顯示,與安慰劑組相比,服用蘇沃雷生(30 mg或 40 mg、每天1次)3個月后,患者入睡時間明顯縮短,睡眠維持也得到顯著改善,且未出現嚴重藥品不良反應,無猝倒等嗜睡癥樣癥狀,無明顯的次日殘余效應,且停藥后未見反跳性失眠[21-23]。衛(wèi)材公司研發(fā)的萊博雷生是第2個在日本和美國獲批注冊的雙食欲素受拮抗劑類藥物,FDA推薦劑量為5 mg和10 mg,其療效與蘇沃雷生相似[24-25]。而后,Idrosia公司研發(fā)的DORAs達利雷生也于2022年在美國獲準,該藥物不僅可改善睡眠,同時能改善失眠患者的日間功能,FDA的推薦劑量為25 mg、50 mg[26]。本文就已上市的蘇沃雷生、萊博雷生和達利雷生等藥物的有效性進行分析如下:

3.1 與安慰劑相比的有效性評價 Kishi等[27]進行的Meta分析結果顯示,采用蘇沃雷生治療(包括批準劑量15 mg、高劑量40 mg)1個月后,患者主觀總睡眠時間[WMD=-20.16,95%CI(-25.01,-15.30)]、主觀入睡時間[WMD=-7.62,95%CI(-11.03,-4.21)]長于安慰劑組(P<0.001),其在其他主觀和客觀療效結局方面均優(yōu)于安慰劑。Khazaie等[28]進行的Meta分析結果顯示,在失眠患者治療前7 d和第1個月測量的主觀入睡潛伏期、主觀睡眠效率和主觀入睡后清醒時間,采用萊博雷生(10 mg)治療后1個月,患者主觀入睡潛伏期[WMD=-13.11,95%CI(-19.37,-6.85)]、主觀睡眠效率[WMD=5.54,95%CI(1.52,9.56)]均優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)。但上述研究均可見,蘇沃雷生與萊博雷生均隨著治療時間推移,療效結果的效應值變小。Jiang等[29]采用Meta分析法分析達利雷生的療效,結果表現出了與前蘇沃雷生、萊博雷生相似的優(yōu)勢,且具有顯著的長期效果。

3.2 與其他類別治療失眠藥物相比的有效性評價 Yue等[30]對不同類型的失眠治療藥物進行配對分析和網狀Meta分析顯示,與安慰劑相比,DORAs、MRAs與non-BZDs在縮短睡眠潛伏期方面具有顯著效果,而DORAs、non-BZDs在改善客觀入睡后覺醒時間、總睡眠時間和睡眠效率方面優(yōu)于安慰劑組,DORAs在改善客觀覺醒時間上優(yōu)于MRAs、non-BZDs,DORAs、non-BZDs在改善總睡眠時間上優(yōu)于MRAs;從累積概率排序圖(SUCRA)看,DORAs在睡眠潛伏時間(0.84)、睡眠覺醒時間(0.93)、總睡眠時間(0.86)和睡眠效率(0.96)的SUCRA值最高,其中達利雷生、萊博雷生在減少入睡潛伏期和客觀入睡后覺醒時間的SUCRA值在所有藥物中分別排名第一、第二。

3.3 不同DORAs的有效性差異 目前尚未有直接比較2種DORAs的臨床試驗,而對不同DORAs進行間接比較的研究通常會將同一種藥物的不同劑量合并,可參考性不強。Xue等[31]對蘇沃雷生、萊博雷生、達利雷生、阿莫倫特和Filorexantd進行網狀Meta分析,結果顯示,5種DORAs的療效無顯著差異,而后Xue等[32]采用貝葉斯法對不同劑量的蘇沃雷生、萊博雷生和達利雷生進行分析,結果顯示,從SUCRA看,達利雷生(50 mg)在增加主觀總睡眠方面優(yōu)于其他DORAs或安慰劑;蘇沃雷生(20 mg、40 mg,非獲批臨床使用劑量)和達利雷生(10 mg,非獲批臨床使用劑量和50 mg)在減少持續(xù)睡眠潛伏時間上最有效;萊博雷生(5 mg、10 mg)在減少主觀入睡時間上最有效,其中5 mg劑量在減少主觀覺醒時間中效果顯著;對于客觀入睡后清醒時間,除達利雷生非獲批臨床使用劑量5 mg外,其他4種藥物的療效均優(yōu)于安慰劑。DORAs在FDA批準劑量下均能表現出較高的有效性。此外,達利雷生臨床研究表明其可改善失眠患者日間功能,并已寫入藥品說明書[33-34]。

4 DORAs的安全性評價

4.1 與安慰劑相比的安全性評價:Zhou等[35]進行的Meta分析結果表明,與安慰劑組相比,DORAs的不良反應發(fā)生率較低,如頭痛(低劑量和中劑量分別增加1.47%和1.33%)、嗜睡(低劑量和中劑量分別增加5.25%和6.17%)和疲勞(低劑量和中劑量分別增加1.26%和1.84%),并可有效提高受試者對睡眠質量的感知。Kishi等[27]進行的Meta分析結果表明,與安慰劑相比,蘇沃雷生引起至少1種不良反應的概率較高,包括異常夢境[RR=2.87,95%CI(1.10,7.52)]、嗜睡[RR=3.16,95%CI(2.18,4.57)]、白天過度嗜睡/鎮(zhèn)靜[RR=3.34,95%CI(1.08,10.32)]、疲倦[RR=2.09,95%CI(1.08,4.03)]、口干[RR=1.99,95%CI(1.10,3.61)],這可能與研究使用較高劑量(40 mg)相關,但蘇沃雷生并無誘發(fā)自殺意念和/或行為、機動車事故/違規(guī)的風險。此外,盡管蘇沃雷生較安慰劑能引起反跳性失眠,但二者在與戒斷癥狀和反跳性失眠相關結局并無差異。

萊博雷生5 mg和10 mg在大多數不良事件中與安慰劑間無顯著差異,但有研究指出除萊博雷生5 mg、10 mg的嗜睡及萊博雷生10 mg的噩夢的發(fā)生率高于安慰劑組外[28]。相比之下,達利雷生未誘發(fā)任何藥物濫用相關事件,如戒斷癥狀或反彈性失眠,也未誘發(fā)第2天嗜睡癥狀,這可能與其半衰期較短有關,引起至少1種不良反應的發(fā)生率與安慰劑相比無明顯差異,最常見的不良反應有鼻咽炎、疲勞和頭痛[29]。然而,即使使用高劑量,與安慰劑相比,蘇沃雷生、萊博雷生和達利雷生也未增加嚴重不良反應發(fā)生風險[32]。

4.2 上市后報道的安全性分析 在FDA不良反應報告系統(tǒng)公眾在線平臺[36]中檢索蘇沃雷生、萊博雷生和達利雷生,蘇沃雷生排名前10位的不良反應為藥物失效、噩夢、嗜睡、不正常夢境、失眠、頭痛、感覺異常、幻覺和劑量遺漏等,萊博雷生排名前10位的不良反應為藥物失效、睡眠麻痹、噩夢、幻覺、頭痛、異常夢境、意識狀態(tài)改變、眩暈、跌倒和惡心,達利雷生排名前10位的不良反應為藥物失效、噩夢、失眠、可獲得性問題、困倦、異常夢境、頭痛、不適當的產品管理時間表、疲勞和感覺異常。與傳統(tǒng)BDZs相比,無需關注嚴重不良反應。

4.3 與其他類別治療失眠藥物相比的安全性評價 Yue等[30]進行的網狀Meta分析結果顯示,DORAs在不良事件(0.63)和因不良事件停藥(0.52)的SUCRA排名為中到高,略低于安慰劑和MRAs,高于BZDs、non-BZDs及抗抑郁藥,表明DORAs具有較高的安全性,相比之下,扎來普隆的不良事件發(fā)生率和因不良反應而停藥的發(fā)生率排較低;與安慰劑相比,不同劑量的DORAs在使用第2天的認知和警覺性評分高于唑吡坦、佐匹克隆,機動車事故/違規(guī)發(fā)生率低于唑吡坦、佐匹克隆[35]。De等[37]進行的網狀Meta分析結果表明,與使用安慰劑、多塞平、賽托雷生、扎來普隆的患者相比,使用BZDs、艾司佐匹克隆、唑吡坦的患者報告了更多的不良反應,而使用佐匹克隆的患者較使用萊博雷生、褪黑素、雷美替胺和蘇沃雷生的患者有更多的不良反應,與艾司佐匹克隆、奈莫雷生和蘇沃雷生相比,佐匹克隆更可能因不良反應而停藥,但該研究未納入達利雷生的數據。

4.4 不同DORAs的安全性差異 關注不同DORAs安全性差異的研究較少。Xue等[31]包含蘇沃雷生、萊博雷生、達利雷生、阿莫倫特和Filorexant的網狀Meta分析結果顯示,5種DORAs間無顯著差異,僅是接受Filorexant患者比接受其他DORAs或安慰劑的患者更有可能報告嚴重不良事件。Yue等[30]進行網狀Meta分析結果顯示,達利雷生在不良事件方面的SUCRA中等(0.48),與MRAs相當,表明達利雷生具有較高的安全性。根據文獻報道,無論短期和長期研究,達利雷生嗜睡發(fā)生率均較低,波動在2%～4%,而萊博雷生短期和長期的嗜睡發(fā)生率均較高(短期發(fā)生率為4.1～7.1%,長期發(fā)生率9.6%～14.3%)[24,33-39]。此外,有臨床試驗結果表明,老年患者使用達利雷生的風險不會較年輕患者增加,且藥物可長期使用[40]。

5 小 結

根據不同臨床試驗結果來看,已上市的3種DORAs藥物可有效縮短睡眠潛伏時間、睡眠覺醒時間,延長總睡眠時間、提高睡眠效率,但對睡眠結構的研究較少。同時,食欲素受體在下丘腦、杏仁核、內側前額葉皮質、海馬體等位置均有廣泛分布,因此DORAs除對失眠有確切療效外,也是臨床治療抑郁、焦慮、藥物成癮等其他精神疾病的一種治療途徑[41]。除已上市的3種DORAs藥物外,默克公司研發(fā)的化合物Filorexant也顯示出一定的睡眠促進作用,但在2016年發(fā)表了治療失眠的Ⅱ期臨床數據后,近年未再有Ⅲ期臨床研究發(fā)表,這可能與其嚴重不良事件發(fā)生率較高相關[42]。與此同時,選擇性OX2R受體拮抗劑(SORA)Seltorexant也已進入了Ⅲ期臨床,研究結果發(fā)現其同樣具有改善睡眠的療效[43],但在延長睡眠時間和縮短入睡時間方面較DORAs無較大優(yōu)勢,近期研究多集中于其治療失眠合并重度抑郁癥患者的療效[44-46]。此外,有研究表明,除Seltorexant等SORA外,部分OX1R拮抗劑已進入人體試驗研究階段,如ACT-539313[47],期待更加優(yōu)化的DORAs進入研究。

最新研究表明,與non-BZDs相比,未發(fā)現真實世界中自殺相關藥物警戒信號或病例數有意外增加的情況。因此,DORAs可成為臨床治療失眠的優(yōu)選藥物,蘇沃雷生未在我國上市即已入二類精神藥物治療藥物名單。從目前臨床試驗結果來看,與蘇沃雷生和萊博雷生相比,達利雷生可保持長期治療的有效性,藥物耐受性較好;達利雷生因半衰期較短,更少引發(fā)第2天嗜睡問題。綜合來看,達利雷生更符合長期或慢性失眠患者的治療需求。對于DORAs,仍需更多的真實世界數據和循證依據,從而提供更全面的信息。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。