趙冰封,陳紅波,宋勇,孫曉靜

作者單位: 230001 合肥市,安徽省婦幼保健院藥學部(趙冰封、宋勇、孫曉靜),產一科(陳紅波)

產褥期感染是產褥期產道感染及周圍感染癥的總稱,主要病原包括需氧性致病菌(如金黃色葡萄球菌)及革蘭陰性桿菌(如大腸埃希菌屬)等,針對產褥期感染進行積極的抗感染藥物治療極為重要[1]?；撔枣溓蚓刺m斯菲爾德A群鏈球菌(GAS),該菌種類繁多,可侵入性感染正常無菌部位[2]。近年來,GAS引起妊娠期和產褥期感染的發(fā)病率在世界范圍內呈逐年升高趨勢[3],產后鏈球菌引起的感染特別是鏈球菌中毒性休克綜合征(STSS)和壞死性筋膜炎的治療難度較大,嚴重威脅產婦生命。GAS感染雖具有較高的發(fā)病率,但多數(shù)侵入性鏈球菌感染患者并未被及時診斷,導致孕產婦和新生兒死亡。本文報道了臨床藥師參與的1例產褥期感染患者的臨床治療過程,探討臨床藥師參與產科患者臨床藥物治療模式,報道如下。

1 病例介紹

患者,女,28歲,因“孕39周+3,不規(guī)則下腹痛8 h以上”于2022-02-07就診于安徽省婦幼保健院?；颊呷焉锲谝?guī)律產檢,頸透明膜厚度、甲狀腺功能、唐氏篩查、糖耐量篩查、四維彩超等檢查結果均未提示異常,妊娠期尿蛋白均為陰性。2021-12-09,患者產檢血壓120/80 mmHg,復測血壓119/96 mmHg?；颊哂谌朐寒斎?:00左右出現(xiàn)下腹痛,腹痛逐漸加劇,急診入院待產,產檢提示胎心142次/min。宮縮20 s/3～5 min,宮縮時宮口開2 cm,胎膜未破。患者自訴于入院前夜21:00左右洗澡后出現(xiàn)頭暈、發(fā)熱癥狀,未重視。入院當日晨測體溫39 ℃,未予以治療,急診入院時測體溫39 ℃。入院當日血常規(guī)+超敏C反應蛋白檢驗報告:白細胞計數(shù)14.71×109/L,中性細胞計數(shù)14.16×109/L,紅細胞計數(shù)3.92×1012/L,血紅蛋白112.00 g/L,血小板計數(shù)104.00×109/L,C反應蛋白63.81 mg/L,超敏C反應蛋白>5 mg/L。初步診斷:孕39周+3,孕2產0,頭枕位,妊娠期高血壓?發(fā)熱待查。

2 診治經過

2022-02-07 17:35,患者胎心監(jiān)護提示胎心快,160～190次/min,予吸氧、改變體位處理后胎心仍快,后出現(xiàn)頻繁胎心減速,最低100次/min,可迅速恢復;測體溫達40 ℃,急性絨毛膜羊膜炎診斷不排除,持續(xù)胎心監(jiān)護曲線圖類正弦波,行急診腰—硬聯(lián)合麻醉下行子宮下段剖宮產術。術中見羊水呈胎糞樣,質稠,伴腥臭味,量約500 ml,娩出一活男嬰,Apgar評分4～9分,新生兒因“新生兒窒息”轉兒科。術中見子宮癱軟,呈布袋狀,予按摩子宮+縮宮素注射液20 U宮體注射+改良Blynch縫合+宮頸內口環(huán)扎壓迫縫合,子宮收縮可,稀碘反復沖洗宮腔,胎盤組織脆,伴腥臭味,胎盤予送病理科,完善宮腔分泌物、耳拭子培養(yǎng)。術中出血量達400 ml,尿管通暢,尿色清,血壓為105～120/60～75 mmHg,心率為98～132次/min。術后診斷:孕39周+3,孕2產1,頭枕位,妊娠期高血壓?產前發(fā)熱,急性絨毛膜羊膜炎,胎兒窘迫,新生兒窒息。術后予氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液0.5 g+亞胺培南西司他丁1.0 g靜脈滴注,每8 h 1次進行抗感染治療,予吲哚美辛栓0.5粒納肛降溫治療。23:01,予呋塞米注射液20 mg靜脈推注。23:08,術后急查血常規(guī)提示血小板計數(shù)為66.00×109/L↓,考慮血小板下降,凝血因子消耗,予輸血漿200 ml補充凝血因子。

2022-02-08,患者血培養(yǎng)示革蘭陽性球菌,血常規(guī)提示白細胞計數(shù)15.12×109/L,中性細胞計數(shù)14.79×109/L,中性粒細胞分數(shù)97.70%,淋巴細胞分數(shù)1.30%,紅細胞計數(shù)2.95×1012/L,血紅蛋白84.00 g/L,血小板計數(shù)60.00×109/L,C反應蛋白>200.00 mg/L。凝血六項檢驗報告:纖維蛋白原降解產物>150 μg/L,D-二聚體>3 mg/L,凝血酶原時間15.60 s,活化部分凝血活酶時間56.10 s,凝血酶時間21.40 s,纖維蛋白原2.86 g/L,國際標準化比值1.26,考慮感染,血培養(yǎng)提示革蘭陽性球菌感染,PT、APTT延長及血小板減少均考慮嚴重感染消耗體內凝血因子,給予新鮮冰凍血漿200 ml補充凝血因子,依諾肝素鈉注射液40 mg 皮下注射限制性補液支持治療。

2022-02-09,患者血壓106/61 mmHg,心率106次/min,體溫37.7 ℃,血常規(guī)+超敏C反應蛋白檢驗報告顯示白細胞計數(shù)11.82×109/L,中性細胞計數(shù)10.72×109/L,淋巴細胞計數(shù)0.86×109/L,單核細胞計數(shù)0.22×109/L,中性粒細胞分數(shù)90.60%,紅細胞計數(shù)2.64×1012/L,血紅蛋白73.00 g/L,血小板計數(shù)68.00×109/L,C反應蛋白>200.00 mg/L?；颊咝g前即出現(xiàn)高熱,術中發(fā)現(xiàn)胎盤組織脆,伴腥臭味,考慮宮腔感染,且血培養(yǎng)已提示革蘭陽性球菌,診斷膿毒血癥,繼續(xù)予亞胺培南西司他丁抗感染治療,待藥敏結果,而后酌情調整抗生素。因血小板減少及凝血時間延長,繼續(xù)使用新鮮冰凍血漿補充凝血因子,限制性補液支持治療。檢驗科報降鈣素原為13.06 μg/L,請藥學部及ICU醫(yī)師會診。

藥學部藥師會診意見:患者術后使用亞胺培南西司他丁2 g靜脈滴注,每8 h 1次,用藥時間>1 d?？紤]碳青酶烯類抗菌藥物是目前臨床上抗菌譜較廣、抗菌效果較強的抗菌藥物,建議繼續(xù)使用該藥物進行抗感染治療,并及時根據(jù)血常規(guī)、降鈣素原與藥敏結果調整用藥。

ICU醫(yī)師會診意見:同意產科目前處理;建議動態(tài)監(jiān)測感染、凝血指標及重要臟器功能變化情況;抗感染治療方案可依據(jù)藥敏結果進行調整;因患者存在發(fā)熱,可適量調整液體治療方案,增加液體量(口服+補液),達到需要量2 500 ml/d。

為補充凝血因子,糾正低蛋白血癥,輸注新鮮冰凍血漿150 ml。患者腹部CT檢查提示低位腸梗阻,已予灌腸、加強抗感染等對癥處理。

2022-02-10 08:34,患者目前體溫呈下降趨勢,體溫38.6 ℃,使用吲哚美辛0.5粒納肛,子宮壓痛等陽性體征明顯好轉,予亞胺培南西司他丁+左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療,輸注新鮮冰凍血漿支持治療。14:53,檢驗科電話報患者宮腔分泌物培養(yǎng)及血培養(yǎng)結果為溶血性鏈球菌,考慮患者存在耐甲氧西林革蘭陽性球菌感染的風險,醫(yī)師予亞胺培南西司他丁聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。為補充凝血因子,糾正低蛋白血癥,患者繼續(xù)輸注新鮮冰凍血漿200 ml。

2022-02-11 08:20,患者血壓為121～128/75～81 mmHg,心率為77～100次/min,測體溫37.5 ℃,輕微咳嗽,有痰未咳出,尿量2 360 ml。化膿性鏈球菌為常見的感染細菌,可引起化膿性炎癥、毒素性疾病及非化膿性感染?；颊吒腥救苎枣溓蚓?首選治療藥物是青霉素,對青霉素過敏者可改用其他類型的藥物,如大環(huán)內酯類抗生素、喹諾酮類抗生素、頭孢類抗生素、四環(huán)素類抗生素等。根據(jù)藥敏結果調整抗生素使用,繼續(xù)輸注新鮮冰凍血漿支持治療、霧化祛痰治療,輔助灌腸。09:45,患者血培養(yǎng)及宮腔分泌物培養(yǎng)結果提示化膿性鏈球菌培養(yǎng)陽性,對氨芐西林、頭孢曲松、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素敏感,對紅霉素耐藥。請示藥學部,停用亞胺培南西司他丁及萬古霉素,改為頭孢曲松鈉+左氧氟沙星抗感染治療。予布地奈德混懸液與特布他林霧化劑霧化吸入以平喘,并予鹽酸氨溴索靜脈注射促痰液溶解、咯出。10:30,為補充凝血因子,糾正低蛋白血癥,患者輸注A型RH陽性新鮮冰凍血漿200 ml。

2022-02-12,患者體溫37.5 ℃,血壓為127～130/81～84 mmHg,心率90～96次/min,輕微咳嗽、咯痰。胎盤病理檢查結果提示:絨毛膜羊膜未見明確病變;部分胎盤絨毛合體結節(jié)增多;絨毛周圍灶狀纖維素沉積;蛻膜未見明確病變;臍帶偏心性附著;臍帶血管3根(2A1V)?；颊呱笜?總蛋白54.3 g/L,白蛋白26.7 g/L,提示嚴重低蛋白血癥,考慮體內消耗較多,故輸注白蛋白20 g糾正低蛋白血癥,繼續(xù)予頭孢曲松鈉+左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療。

2022-02-13,患者體溫37.1 ℃,血壓128/80 mmHg,心率95次/min?；颊卟轶w宮體壓痛較前減輕,最高體溫逐漸下降,繼續(xù)抗炎、補液支持治療,停灌腸及抗凝治療。

2022-02-14 07:58,患者體溫36.8 ℃,血壓136/88 mmHg,心率98次/min?；颊咭咽褂每股刂委?但仍體溫偏高,宮體輕微壓痛,腹部創(chuàng)口壓痛明顯,結合前次腹部B超檢查提示剖宮產切口處皮下出現(xiàn)18 mm×21 mm×10 mm不均質低回聲,形態(tài)欠規(guī)則,未見明顯血流信號,不排除切口內部感染,必要時行穿刺引流,余繼續(xù)抗炎、補液支持治療,停灌腸及抗凝治療。10:52,患者復查腹部彩色超聲,顯示子宮切口處回聲不均,剖宮產切口處皮下出現(xiàn)17 mm×19 mm×8 mm不均質低回聲,形態(tài)欠規(guī)則,未見明顯血流信號。在局部麻醉下切開原切口1 cm,見陳舊性積血涌出,予清潔換藥,外敷大黃芒硝。繼續(xù)觀察體溫及切口情況。

2022-02-15,患者體溫正常,血壓134/85 mmHg,心率93次/min。血常規(guī)+超敏C反應蛋白檢驗報告顯示白細胞計數(shù)10.72×109/L,中性細胞計數(shù)7.75×109/L,淋巴細胞計數(shù)2.12×109/L,中性粒細胞分數(shù)72.20%,紅細胞計數(shù)2.65×1012/L,血紅蛋白74.00 g/L,血小板計數(shù)230.00×109/L,C反應蛋白86.05 mg/L。凝血六項檢查顯示纖維蛋白原降解產物14.71 μg/ml,D-二聚體>3 mg/L,纖維蛋白原3.76 g/L。降鈣素原0.14 μg/L?；颊吣壳案黜椫笜嘶净謴驼?腹部壓痛較前減輕,擠壓后仍無明顯滲出,繼續(xù)腹部切口換藥,密觀術后恢復情況。

2022-02-16,患者一般情況可,體溫正常,血壓125/81 mmHg,心率88次/min,乳暢、初乳,腹不脹,腹部傷口輕壓痛,干燥,無明顯滲出、紅腫硬結。宮高11 cm,壓痛(-),反跳痛(-),二便暢?；颊吒黜椫笜嘶净謴驼?停用左氧氟沙星注射液,繼續(xù)腹部切口換藥,指導合理飲食及適當活動。

患者及家屬要求出院,簽字辦理出院手續(xù)。

3 討 論

產褥期敗血癥產婦發(fā)病率超過5%,導致每年超過7.5萬例產婦死亡,是婦產科面對的重要醫(yī)療衛(wèi)生問題[4]。子宮內膜炎(子宮內膜肌炎或子宮內膜旁炎)、創(chuàng)口感染、乳腺炎、尿路感染、膿毒性血栓性靜脈炎等是產褥期感染的主要原因。感染菌傳播方式通常分為院內、外源性和內源性,其中院內感染病原菌通常是在醫(yī)院或其他衛(wèi)生設施中獲得;外源性感染來自外界環(huán)境,特別是在衛(wèi)生條件較差的環(huán)境下分娩者較易患病;內源性微生物包括定居在婦女自身生殖道的混合菌群,也是產褥期敗血癥的感染來源。化膿性鏈球菌、淋球菌、衣原體、單純皰疹、生殖器支原體和細菌性陰道病均可能引起產褥期感染。

本例患者入院時出現(xiàn)體溫升高,行急診剖宮產術,術后診斷為絨毛膜羊膜炎可能。絨毛膜羊膜炎包括廣泛的以炎癥為特征的妊娠期間子宮和(或)宮內結構感染,如胎盤,絨毛膜和羊膜等感染,主要發(fā)病機制是病原體進入胎盤和絨毛膜—羊膜而引起的感染。宮內感染也可以通過血行傳播,如李斯特菌單核細胞增多癥,也可在產前診斷或胎兒治療引起醫(yī)源性感染,該疾病的危險因素包括產前胎膜破裂、產程過長、宮內胎兒監(jiān)護、多次陰道檢查、酒精和煙草、細菌性陰道炎、B組鏈球菌定植、解脲支原體定植(生殖器支原體)和其他病原體等[5]。有報道研究,炎性因子檢測可用于輔助篩查、診斷胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎[6]。

主治醫(yī)師在患者術后給予碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南西司他丁鈉進行抗感染治療。碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌譜廣、抗菌活性強,對需氧、厭氧菌具有較強的抗菌作用,特別是對多重耐藥革蘭陰性桿菌如產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌的抗菌活性較強,該類藥物臨床適應證廣,在多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染、重癥感染及免疫缺陷患者等疾病的治療中發(fā)揮重要作用[7]。《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》明確指出,碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用適應證包括多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴重感染者、脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者、病原菌尚未查明的嚴重免疫缺陷患者感染的經驗治療[8]。本例患者選用亞胺培南西司他丁鈉系考慮其出現(xiàn)較嚴重的產褥期感染[7],醫(yī)師用藥適應證略不恰當。如選擇可以同時覆蓋常見革蘭陽性球菌、陰性桿菌及厭氧性致病菌的三代頭孢菌素進行經驗用藥更佳。

患者入院第2天,血培養(yǎng)提示革蘭陽性球菌生長,但細菌種屬尚不明確,藥敏試驗結果未出。健康人體的血液內是無菌生長的,考慮血培養(yǎng)結果“假陽性”發(fā)生率較其他類型送檢標本如陰道分泌物更低,若血培養(yǎng)顯示革蘭陽性球菌生長,則可確診為菌血癥。菌血癥是因某種革蘭陽性球菌致病菌占優(yōu)勢菌群生長所致的感染,應選用可覆蓋臨床常見革蘭陽性球菌致病菌(如金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及鏈球菌屬等)的藥物進行治療,但不排除常見革蘭陰性桿菌特別是耐藥型腸桿菌引起宮腔局部感染的風險。故臨床藥師在參與患者會診時,推薦繼續(xù)延用碳青霉烯類藥物進行抗感染治療,得到醫(yī)師采納。

患者入院第4天,宮腔分泌物與血培養(yǎng)均顯示溶血性鏈球菌,醫(yī)師予亞胺培南西司他丁聯(lián)合萬古霉素進行抗感染治療。有研究表明,侵入性鏈球菌易在產科患者分娩過程中通過破壞黏膜或皮膚屏障而使患者患病[3]。鏈球菌性產褥期敗血癥患者的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、低血壓、心動過速或白細胞增多等?？紤]本例患者存在耐甲氧西林葡萄球菌感染的可能性,不能排除多種致病菌混合感染的風險,故臨床醫(yī)師經驗性加用萬古霉素進行抗感染治療,該處用藥選擇略有牽強,但仍可視為選用基本合理。

患者入院第5天,送檢標本藥敏試驗結果提示化膿性鏈球菌培養(yǎng)陽性,對氨芐西林、頭孢曲松、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素敏感,對紅霉素耐藥。臨床醫(yī)師與臨床藥師溝通后,予停亞胺培南西司他丁及萬古霉素,改為敏感藥物頭孢曲松鈉進行抗感染治療,同時加用敏感藥物左氧氟沙星雙聯(lián)抗感染治療。頭孢曲松是經典的第三代頭孢菌素類抗菌藥物,可與細菌體內青霉素結合蛋白相結合,抑制細菌細胞壁的合成,進而發(fā)揮殺菌作用,且該藥對大多數(shù)革蘭陽性及陰性菌的β-內酰胺酶(青霉素酶及頭孢菌素酶)穩(wěn)定性高;左氧氟沙星為氧氟沙星左旋體,可抑制細菌DNA旋轉酶(細菌拓撲異構酶Ⅱ)活性而阻礙細菌DNA復制,對部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌等革蘭陽性菌具有良好的抗菌作用,同時還可覆蓋可能致病的非典型病原體。由于患者使用左氧氟沙星后可能出現(xiàn)光毒性不良反應,臨床藥師提示護師:該藥品需在避光條件下保存或靜脈滴注使用,患者接受該藥物治療周期內避免過度陽光或人工紫外線照射。

患者入院第8天,在使用敏感抗生素治療的前提下仍出現(xiàn)發(fā)熱、腹部創(chuàng)口壓痛明顯,因腹部B超提示剖宮產切口處皮下18 mm×21 mm×10 mm的不均質低回聲,不排除切口感染可能。醫(yī)師予局部麻醉,打開原切口1 cm,見陳舊性積血涌出,予清潔換藥,外敷大黃、芒硝。通過手術切口或放置引流管等方式及時引出膿液或滲出液,可降低或避免因血液及組織液的滲出或局部膿液瘀滯而引起的感染風險[9]。在全程足量應用覆蓋敏感菌群的抗感染藥物前提下,通過影像學檢查明確患者存在感染局部病灶,醫(yī)師需及時通過手術對局部血腫行切開引流術,并結合多種治療方案進行有效的抗感染處理[10]。對于藥物治療療程,建議用藥至患者體溫恢復正常、癥狀消退后72～96 h,并評估局部感染灶是否得以控制或消退[8]?；颊呷朐旱?天,在腹部切口予切開引流出少許陳舊性積血后,腹部壓痛較前減輕,擠壓后無明顯滲出。入院第10天,各項感染指標基本恢復正常。

綜上可見,臨床藥師通過參與產褥期感染患者的抗感染藥物治療過程,提出用藥建議,通過會診的方式與產科醫(yī)師結合,優(yōu)化患者藥物治療方案,達到了更佳的藥物治療效果。臨床藥師參與?？婆R床會診時,藥師可將臨床專科藥學知識與臨床實際相結合,有助于提高藥師對?？扑幬镏委焼栴}的分析與解決能力,還有助于促進臨床合理用藥,提高患者臨床療效。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。