林偉,薛坦

作者單位: 350300 福建省福清市醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

膿毒癥是由病原微生物感染所致,但主要是細(xì)菌感染,常表現(xiàn)為寒顫、高熱、心率增快、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高。若微循環(huán)障礙并發(fā)膿毒性休克則出現(xiàn)血壓下降,體溫不升,病情危重。2017年,全世界膿毒癥感染人數(shù)達(dá)到4 890萬,其中1 100萬人死亡。膿毒癥的病理基礎(chǔ)是炎性反應(yīng)失控,免疫反應(yīng)紊亂,細(xì)胞炎性因子風(fēng)暴,線粒體損傷,活性氧(ROS)生成,糖基化降解和脫落,血管內(nèi)皮功能紊亂,微循環(huán)紊亂等[1]。臨床上對膿毒癥/膿毒性休克的防治措施常予以液體復(fù)蘇、強(qiáng)力抗感染、維持電解質(zhì)平衡等。膿毒癥患者即使在大循環(huán)已經(jīng)恢復(fù)的情況下,也會出現(xiàn)微循環(huán)紊亂,從而影響周圍組織的氧供,造成臟器損傷。因此,如何有效地恢復(fù)微循環(huán)是其防治的重點(diǎn)[2]?，F(xiàn)有治療微循環(huán)和臟器損傷的藥物主要包括維生素C、硫胺素、糖皮質(zhì)激素等,尚無針對微循環(huán)和臟器損傷的特異性藥物或治療手段。大量研究證實,氫溴酸山莨菪堿可以調(diào)控體內(nèi)的免疫應(yīng)答,抑制炎性因子釋放,對血管內(nèi)皮和關(guān)鍵器官的微循環(huán)產(chǎn)生一定的保護(hù)作用,是治療膿毒癥/膿毒性休克的有效藥物[3]。本文就氫溴酸山莨菪堿治療膿毒血癥/膿毒性休克效果的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 膿毒癥/膿毒性休克治療新理念

膿毒癥是一種以系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和多臟器功能損傷為主要病理特點(diǎn)的疾病。其發(fā)病機(jī)制是:炎性因子通過激活免疫系統(tǒng),誘發(fā)系統(tǒng)性炎性反應(yīng),進(jìn)而加劇多器官功能障礙,誘發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS)。機(jī)制是炎性因子激活機(jī)體免疫系統(tǒng),引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),SIRS又加重了膿毒癥并引起 MODS?；加心摱景Y后,機(jī)體對致病微生物產(chǎn)生促炎和抑炎反應(yīng),早期促炎反應(yīng)占主導(dǎo)地位,從而產(chǎn)生大量炎性因子,機(jī)體免疫處于過度活化狀態(tài),之后機(jī)體啟動抑炎反應(yīng),進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)。在疾病進(jìn)展過程中,機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生了異常的“炎性反應(yīng)”,從而引發(fā)了炎性因子風(fēng)暴,是膿毒癥患者病死率高的主要原因[4]。所以,早期識別并調(diào)控炎性因子風(fēng)暴,對于防止或阻止膿毒癥病情進(jìn)展,是防治膿毒性休克及多臟器功能衰竭的關(guān)鍵。為此,相關(guān)指南明確了“及早防治”這一新思路[5]。

膿毒性休克時,微循環(huán)與外周循環(huán)脫耦聯(lián),雖然血流動力學(xué)參數(shù)得以恢復(fù),但微循環(huán)的充盈情況并沒有隨之好轉(zhuǎn),導(dǎo)致組織器官長期缺氧、損傷。膿毒性休克具有持續(xù)時間長、病情嚴(yán)重、微循環(huán)功能不全等特點(diǎn)。前期研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥后微循環(huán)紊亂與臟器損傷及病死密切相關(guān),且微循環(huán)充盈水平高的四分位生存率分別為70%、75%,而微循環(huán)充盈水平低的四分位生存率分別為44%、3%[5]。膿毒癥患者微循環(huán)紊亂加劇了需氧量,也是引發(fā)MODS的重要原因之一。如能及早診斷、及早采取措施,可有效降低患者的病死率,提高治療效果。

2 氫溴酸山莨菪堿治療膿毒癥/膿毒性休克的相關(guān)機(jī)制

氫溴酸山莨菪堿是唐古特山莨菪根中提取的一種天然生物堿,藥用價值較高。氫溴酸山莨菪堿是國內(nèi)首次應(yīng)用于膿毒癥治療的藥物,但因生產(chǎn)效率低而制約其在膿毒癥治療中的廣泛應(yīng)用。自2016年起,其在臨床上的應(yīng)用逐漸增加。相對于傳統(tǒng)藥物消旋山莨菪堿,氫溴酸山莨菪堿為從天然植物中分離得到的左外旋體。He等[6]在動物實驗中發(fā)現(xiàn),左外旋體的藥效比右旋體高100～1 000倍,氫溴酸山莨菪堿與M-膽堿受體結(jié)合效率是消旋山莨菪堿的2倍,但其視物模糊、尿潴留及口干等不良反應(yīng)發(fā)生率只有消旋山莨菪堿的1/3。與消旋山莨菪堿比較,氨溴酸山莨蓉堿對膿毒癥和膿毒性休克的療效與抗炎、拮抗凝血和促進(jìn)纖維蛋白溶解有關(guān),但二者對膿毒癥和膿毒性休克的療效尚未見報道。

2.1 器官保護(hù)作用 膿毒癥最嚴(yán)重的情況就是并發(fā)膿毒性休克及MODS。近年發(fā)現(xiàn),膿毒癥所致臟器功能障礙并非單純由氧供不足所致,還可能與機(jī)體對炎癥的調(diào)節(jié)有關(guān)[7]。炎性反應(yīng)、腎臟細(xì)胞凋亡、線粒體損傷和凝血酶原活化是其重要病理基礎(chǔ)[8]。氫溴酸山莨菪堿具有保護(hù)內(nèi)毒素介導(dǎo)的急性腎衰竭的作用,其機(jī)制與其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、線粒體損傷及氧化應(yīng)激有關(guān)。多項研究表明,氫溴酸山莨菪堿可明顯減少腎臟腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)及丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,從而改善腎臟炎性損傷[9-10]?，F(xiàn)有研究表明,氫溴酸山莨菪堿可通過GSDMD途徑,降低細(xì)胞焦亡,減少細(xì)胞凋亡、肺組織中炎性細(xì)胞浸潤、肺泡損傷及水腫,改善急性肺損傷[11]。

膿毒癥所致的心肌細(xì)胞氧化還原異常和功能障礙是導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制。有文獻(xiàn)報道,在膿毒癥時,心臟組織中ROS、RNAs的分泌增多,從而造成心肌組織的超氧陰離子過多,進(jìn)而引起線粒體損害[12]。Celes等[10]通過對膿毒癥動物的實驗證實,膿毒癥可導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損,從而使得心臟的收縮能力下降。有研究發(fā)現(xiàn),山莨菪堿可顯著提高心臟組織中SOD的活力,從而改善心臟組織的微觀結(jié)構(gòu)[13]。氫溴酸山莨菪堿具有一定的抗心律失常作用,主要是由于其可以抑制鈉通道和L-鈣通道。有研究表明,氫溴酸山莨菪堿具有較強(qiáng)的抗氧化能力,其機(jī)制與山莨菪堿相似,可減少炎性因子,提高SOD活性,從而達(dá)到抗氧化目的[14],提示氫溴酸山莨菪堿對膿毒癥患者心臟有一定的保護(hù)作用,但其具體作用機(jī)制尚待深入探討。

2.2 對微循環(huán)障礙的影響 膿毒性休克的病理基礎(chǔ)是微循環(huán)障礙,嚴(yán)重影響患者的治療及預(yù)后。在膿毒性休克中,由于周圍的動脈阻力和容積性動脈舒張,造成了組織低灌注,進(jìn)而引起了微循環(huán)障礙,代謝紊亂,造成了機(jī)體的低氧和細(xì)胞損傷,出現(xiàn)酸中毒。氫溴酸山莨菪堿可通過以下途徑對微循環(huán)影響:(1)對細(xì)胞質(zhì)膜的穩(wěn)定性;(2)拮抗膽堿能受體;(3)抗凝和纖維蛋白溶解作用;(4)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)屏障。

2.2.1 穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)膜:膿毒癥時,機(jī)體ATP產(chǎn)生不足,伴隨著兒茶酚胺的過度分泌,Ca2+過度內(nèi)流,活化了磷酸酶A2,破壞了細(xì)胞質(zhì)膜的穩(wěn)定性,加劇了微循環(huán)紊亂。胞質(zhì)膜穩(wěn)態(tài)對維護(hù)微循環(huán)正常運(yùn)轉(zhuǎn)具有重要意義。氫溴酸山莨菪堿對胞內(nèi)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)具有一定作用,其機(jī)制與其提高了線粒體的功能和降低了Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)能力有關(guān);另外,還可通過插入到胞質(zhì)膜疏水區(qū)來維持胞漿膜的穩(wěn)定性。

2.2.2 拮抗膽堿能受體:膿毒癥患者可受到多種因素的影響,并可影響到體內(nèi)與體外的免疫功能[15]。機(jī)體可通過活化α7尼古丁受體,抑制脂多糖引起的TNF-α、白介素-6(IL-6)、IL-1β等的釋放,從而負(fù)向調(diào)節(jié)全身及局部的炎性反應(yīng)。膿毒癥可引起延髓臟器區(qū)兒茶酚胺能及膽堿能神經(jīng)元凋亡,使其對膽堿能抗炎途徑的調(diào)節(jié)能力下降,從而引發(fā)炎性因子風(fēng)暴。炎性因子風(fēng)暴導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和VECs內(nèi)Cadherin的表達(dá),誘發(fā)和加劇了微循環(huán)紊亂。

2.2.3 抗凝血與促纖溶:在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中,纖維溶解和凝血功能障礙,造成了微血管中的大量血栓形成,進(jìn)一步影響臟器的功能。凝血酶抑制是膿毒癥的主要病理基礎(chǔ),其與炎性反應(yīng)交互作用,是膿毒癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。微血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞是引起膿毒癥的重要原因,微循環(huán)受微血管內(nèi)皮損傷和微血管血栓的影響,導(dǎo)致微循環(huán)障礙發(fā)生或惡化。氫溴酸山莨菪堿在1982年首次被證實可以有效阻止血小板—白細(xì)胞聚集和凝血素合成,從而達(dá)到抗血栓目的[16]。故氫溴酸山莨菪堿具有明顯的抗凝、促進(jìn)纖維蛋白溶解的功能,其機(jī)制與其對血管內(nèi)皮的激活、對VECs的保護(hù)等密切相關(guān)。

2.2.4 保護(hù)LECs屏障:在膿毒癥和膿毒性休克中,VECs中鈣粘連顯著降低,微絲骨架與粘連的結(jié)合減弱,VECs屏障受損。氫溴酸山莨菪堿可調(diào)節(jié)VECs中Cadherin的表達(dá),但機(jī)制不明,從而保護(hù) VECs的正常功能,從而緩解膿毒癥引起的微循環(huán)紊亂。在膿毒癥發(fā)生中,由于內(nèi)皮糖萼會被分解,造成VECs屏障損傷,使其滲透性增高,進(jìn)而引起炎性細(xì)胞的浸潤。氫溴酸山莨菪堿能顯著降低血液中白細(xì)胞、血小板等細(xì)胞與血管內(nèi)皮層的黏附力,并能有效抵抗由內(nèi)毒素引起的內(nèi)皮滲透性增高和氧化氮產(chǎn)生,最終達(dá)到修復(fù)血管內(nèi)皮層屏障,減輕微循環(huán)損傷的目的。

3 氫溴酸山莨菪堿的應(yīng)用時機(jī)

氫溴酸山莨菪堿是臨床常用的藥物,但其作用機(jī)制尚不明確。既往研究發(fā)現(xiàn),膿毒性休克患者應(yīng)用氫溴酸山莨菪堿后,其末梢循環(huán)得到了改善,心率、血壓、呼吸、乳酸水平等恢復(fù)了正常,意識也變得清楚,可以準(zhǔn)確地回答問題,并能進(jìn)行指令的操作。有研究發(fā)現(xiàn)了一種新的代用品—消旋山莨菪素,為其在臨床上的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。張勝凱等[17]將198例膿毒血性休克患者分成多巴胺組、山莨菪堿組和聯(lián)合組,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組可以更好地保持患者血流動力學(xué)穩(wěn)定,治療效果也更好。尚寶朋等[18]研究發(fā)現(xiàn),山莨菪堿在膿毒血性休克模型中,可減輕膿毒癥患者的肺水腫,并可明顯改善患者預(yù)后。王琳等[19]在前期研究中發(fā)現(xiàn),低濃度的肝素—山莨菪堿對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征有明顯的保護(hù)作用,其作用機(jī)制與抑制過度炎性反應(yīng)及纖溶系統(tǒng)紊亂和提高微循環(huán)有關(guān)。曾燁等[20]將膿毒性休克的早產(chǎn)兒按其療效分成2組,分別給予酚妥拉明和酚妥拉明加山莨菪素,觀察到2組均有較好的療效。氫溴酸山莨菪堿是一種左旋化合物,其藥效是右旋化合物的1 000多倍,可能對膿毒癥患者的療效更好[21]。

綜上,氫溴酸山莨菪堿具有良好的微循環(huán)、抑制炎性因子和保護(hù)臟器損傷的作用,有望改變膿毒癥/膿毒性休克治療現(xiàn)狀,但目前尚缺少大樣本量的研究。望后期開展多中心、大樣本量的臨床試驗,以期為膿毒癥/膿毒性休克的早期干預(yù)提供新的思路和方法。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。