劉 超 劉夢偉 鮑新穎 王 爍 吳 進(jìn) 張忠勇※

（1.華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063210；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 滄州 061000）

糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥（Diabetic lower limb arteriosclerosis obliterans，DLASO）是糖尿病患者足潰瘍甚至截肢的重要原因，預(yù)后極差。目前我國DLASO 患病率呈現(xiàn)上漲趨勢。針對DLASO，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以治療基礎(chǔ)病及對癥治療為主要方向。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中藥治療DLASO 的優(yōu)勢日益凸顯。傳統(tǒng)中醫(yī)藥以辨證論治為主。隨著中藥藥物化學(xué)分析、藥理機(jī)制研究的不斷深入，中藥整體調(diào)節(jié)及多靶向的治療機(jī)制展現(xiàn)出了獨(dú)有的優(yōu)勢。因此，中藥治療DLASO 越來越受到重視。本文從西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及綜合治療、中醫(yī)辨證分型以及中藥治療等方面進(jìn)行探討，以期為DLASO 的治療提供更多思路。

1 DLASO發(fā)病機(jī)制

脂質(zhì)代謝紊亂可介導(dǎo)線粒體功能缺失以及血管氧化損傷，造成早期內(nèi)皮功能障礙，血管壁發(fā)生慢性炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)與血管內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊形成關(guān)系密切的泡沫細(xì)胞［1，2］。機(jī)體氧化應(yīng)激的過程也是內(nèi)皮受損的發(fā)展過程［3］，代謝環(huán)境異常等病因使細(xì)胞內(nèi)氧自由基清除能力降低，導(dǎo)致活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）過量蓄積，直接引起組織的損傷。在DLASO 病程中，高糖慢性浸潤損害血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等趨化因子轉(zhuǎn)錄增加，加速血小板、紅細(xì)胞等物質(zhì)浸潤，進(jìn)而加重血管內(nèi)皮損傷［4］。DLASO 人群的凝血纖溶系統(tǒng)處在激活狀態(tài)，纖溶酶原活化物抑制劑釋放減少，血小板活化聚集的趨勢造成動脈內(nèi)凝血功能紊亂，凝血纖溶機(jī)制過度活躍，加速了患者下肢血栓的形成［5，6］。

氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）是血管壁細(xì)胞損傷的介質(zhì)和標(biāo)志物。血液中高糖環(huán)境能促進(jìn)LOX-1 在動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的表達(dá)，加速平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜增殖、遷移，對單核細(xì)胞黏附、浸潤，加速血管重構(gòu)以及局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步介導(dǎo)對動脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷［7］。此外，LOX-1可黏附血小板與內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)及ROS 和過氧化物釋放，導(dǎo)致糖尿病患者血小板依賴性血栓形成［8］。

2 DLASO國內(nèi)外西醫(yī)治療概況

2.1 內(nèi)治法 糖尿病是DLASO 發(fā)生的基礎(chǔ)疾病，將血糖控制穩(wěn)定、達(dá)標(biāo)對治療DLASO 至關(guān)重要?；颊呖赏ㄟ^恰當(dāng)運(yùn)動、規(guī)律飲食、在醫(yī)師指導(dǎo)下口服降糖藥物，以及配合注射長、短效胰島素等個體精細(xì)化方式，使血糖穩(wěn)定在合適水平。同時，缺血缺氧是糖尿病下肢血管病變的一個臨床表現(xiàn)，及時緩解癥狀、改善血液循環(huán)是治療下肢動脈病變的首要治療目標(biāo)和方案。前列腺素類藥物如前列地爾［9，10］等，能抑制血小板聚集、加快灌注，可應(yīng)用于間歇跛行、出現(xiàn)疼痛和下肢潰瘍的嚴(yán)重下肢缺血患者。藥物治療以緩解疼痛為主，抗血小板藥物是治療下肢動脈硬化閉塞癥的臨床基礎(chǔ)用藥。此外，臨床上引起感染的細(xì)菌菌譜易發(fā)生明顯改變，為降低耐藥性，選擇抗感染藥物要更有針對性。

2.2 外治法 用于治療DLASO的血管腔內(nèi)技術(shù)，類別較多，例如經(jīng)皮球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)（Percutaneous transluminal angioplasty，PTA）、支架植入、血栓切除、激光成形術(shù)，以及斑塊切除術(shù)等。PTA是目前最常用的腔內(nèi)治療方法，支架植入常作為PTA 后期效果不理想或失敗后的補(bǔ)救治療方法。動脈內(nèi)置管溶栓創(chuàng)傷小、易愈合，是經(jīng)典的腔內(nèi)治療方法，聯(lián)合機(jī)械取栓術(shù)可以快速疏通血管、促進(jìn)缺血再灌注。以上多種治療措施均取得了一定的臨床效果，但手術(shù)及器械費(fèi)用高昂，遠(yuǎn)期療效不可保障，且患者術(shù)后再狹窄發(fā)生率較高，仍是需要考慮的方面。

3 DLASO中醫(yī)治療

3.1 辨證論治 DLASO 歸屬于中醫(yī)學(xué)“脈痹”。王永炎教授言：“絡(luò)脈有常有變，常則通，變則病，病則必有病絡(luò)產(chǎn)生”。補(bǔ)益陽氣、氣機(jī)暢達(dá)，可活血理氣、宣透化濁、暢達(dá)絡(luò)脈，使血液充盈。臨床上寒凝血瘀證患者在數(shù)量上較其他兩個證型（血脈瘀阻證、氣血虧虛證）多，主要表現(xiàn)為患肢血運(yùn)不暢，持續(xù)性疼痛，皮膚蒼白，肢體觸之明顯發(fā)涼，遇寒則癥狀加重，血脈不得溫蘊(yùn)致間歇性跛行，多用陽和湯加味治療。

河北省滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑陽和通脈丸（冀藥制備字Z20210001000，由附片、干姜、鹿角霜、黨參、當(dāng)歸、桂枝、紅花、麻黃、細(xì)辛、川牛膝、炙甘草組成）以溫經(jīng)益氣活血為治則，并貫穿治療始終。臨床治療時發(fā)現(xiàn)，其可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，明顯改善肢體血運(yùn)情況。

3.2 單味中藥藥理治療研究 DLASO發(fā)病中，寒凝血阻是關(guān)鍵病機(jī)，陽虛絡(luò)息、濁毒絡(luò)損是本病發(fā)生的不同環(huán)節(jié)。在以溫陽解毒活絡(luò)為主的治則基礎(chǔ)上，臨床治療應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注溫陽益氣、活血化瘀等中藥的應(yīng)用。

3.2.1 補(bǔ)血活血藥 當(dāng)歸可補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止血、潤腸通便，亦可消炎鎮(zhèn)靜、抗炎癥潰瘍、改善血液循環(huán)系統(tǒng)等，臨床應(yīng)用廣泛［11］。當(dāng)歸的活血補(bǔ)血作用可抵抗動脈內(nèi)血栓形成，具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用［12，13］。紅花的主要功效是散瘀止痛、活血通經(jīng)，可有效降低血壓及膽固醇含量，維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)環(huán)境，預(yù)防動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，在DLASO 臨床治療中已取得滿意效果［14］。川牛膝中的化學(xué)成分有甾酮、皂苷、多糖等，可抗血小板聚集，調(diào)節(jié)血液黏稠度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，改善微循環(huán)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成［15］，對于下肢局部病變可起到擴(kuò)張血管、補(bǔ)充血容量的良性效應(yīng)。

3.2.2 溫里藥 桂枝醇提取物可延緩毛細(xì)血管通透性過高引起的炎性腫脹，有較佳的抗敏抗炎作用［16］。現(xiàn)代研究［17］發(fā)現(xiàn)，附片中的烏頭堿成分會刺激皮膚黏膜感覺器，使皮膚局部發(fā)熱，抑制感覺神經(jīng)末梢，從而達(dá)到麻醉鎮(zhèn)痛的作用。干姜水提物可通過促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素釋放，產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用［18］。鹿角霜是動物藥中較為名貴的藥材，具有溫補(bǔ)腎陽、強(qiáng)壯筋骨、行血消腫的功效，被廣泛應(yīng)用于緩解寒凝血澀、陽虛血滯、瘀血腫痛、陰疽瘡瘍的臨床癥狀。多項(xiàng)研究結(jié)果［19］證實(shí)，鹿角具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，能抑制炎癥早期的水腫和滲出；其中鹿角霜蛋白可加速血管內(nèi)皮的修復(fù)能力。

3.2.3 解表藥 麻黃常用于瘀血性疼痛的治療［20］；DLASO 患者下肢靜息痛癥狀遇寒冷則加重，麻黃辛溫，可以宣透皮毛腠理、溫煦機(jī)體，有助于發(fā)散瘀血、溫陽止痛。細(xì)辛能散寒止痛、解表，具有麻醉、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理作用。細(xì)辛揮發(fā)油甲基丁香酚能夠有效地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，限制神經(jīng)病理性疼痛條件下的外周神經(jīng)持續(xù)或瞬時高頻放電現(xiàn)象，達(dá)到緩解疼痛的效果［21］。

3.2.4 補(bǔ)氣藥 黨參具有健脾益肺、養(yǎng)血生津、補(bǔ)中益氣之功效。脾主四肢肌肉，若脾虛無以運(yùn)輸精微則四肢不用，與DLASO 患肢癥狀相關(guān)，故黨參在臨床上被廣泛應(yīng)用。黨參具有多種活性成分，主要包括多糖類、皂苷類、生物堿等，其中的黨參黃酮有抗氧化作用，自由基的清除能力強(qiáng)；多糖類是黨參內(nèi)主要生物活性成分，可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)機(jī)體免疫能力［22］。另外，黨參提取物半乳糖醛酸對細(xì)菌有很好的抑制作用，能通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡阻止炎癥的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移［23］。

4 小結(jié)

DLASO 是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一，致畸、致殘、致死風(fēng)險極高，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。目前，DLASO 的治療方案主要分為以藥物為主的內(nèi)治法和以球囊介入等手術(shù)為主的外治法，但醫(yī)療成本高，遠(yuǎn)期效果尚欠理想。中藥種類多、作用機(jī)制廣泛，在降糖、抗凝、改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化損傷等方面均有一定的臨床療效。借鑒相應(yīng)的大血管病變絡(luò)病理論，將中醫(yī)優(yōu)勢運(yùn)用到DLASO 的治療中，為探討中西醫(yī)結(jié)合改善患者病理損害提供了新方向。

中藥復(fù)方中藥物之間化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用和作用機(jī)制的研究尚不夠深入。從中醫(yī)病機(jī)角度分析，擬定新配方進(jìn)行療效觀察并闡明其作用機(jī)制，是我們的攻關(guān)方向，必將為未來臨床合理用藥和開發(fā)利用中藥提供參考和依據(jù)。