黎 源 靳艷文

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院婦科，廣西 桂林 541000）

卵巢儲(chǔ)備功能（Ovarian reserve，OR）是指在下丘腦-垂體-卵巢軸的控制下，卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育，形成可受精的卵母細(xì)胞的能力，反映了女性的生殖能力。隨著女性年齡的不斷增長(zhǎng)，卵巢內(nèi)存余的卵母細(xì)胞數(shù)量減少、質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性卵巢儲(chǔ)備功能減退（Diminished ovarian reserve，DOR）、卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)改變，從而致使女性生殖能力下降。如不早期干預(yù)，可進(jìn)一步發(fā)展成早發(fā)性卵巢功能不全，更甚者可導(dǎo)致卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）。

近年來(lái)，DOR 的發(fā)病率逐漸增高，且逐漸向年輕化發(fā)展，嚴(yán)重影響著女性的身心健康及家庭和諧。隨著三胎政策的開(kāi)放，DOR 患者的生育難題亟待解決。西醫(yī)關(guān)于輔助生殖和卵巢功能保護(hù)等方面的研究頗多，而中醫(yī)的“治未病”思想在女性生殖功能保護(hù)方面的應(yīng)用亦愈加受到中醫(yī)人關(guān)注。本文擬總結(jié)DOR 的病因病機(jī)及中西醫(yī)處理對(duì)策，希望能為臨床研究提供新思路。

1 西醫(yī)研究進(jìn)展

1.1 病因?qū)W研究

1.1.1 年齡因素 隨著年齡增長(zhǎng)，女性體內(nèi)的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）等激素水平悄然發(fā)生改變，顆粒細(xì)胞凋亡，卵泡閉鎖隨之加快，卵巢功能亦隨之衰退，生殖器官開(kāi)始萎縮、衰老，卵巢儲(chǔ)備功能自然下降。因此，年齡可作為卵巢儲(chǔ)備的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

1.1.2 基因遺傳學(xué)因素 卵巢反應(yīng)性是多基因共同作用的結(jié)果，因此遺傳因素異常，亦可導(dǎo)致DOR 的發(fā)生。部分DOR 患者存在POF或過(guò)早絕經(jīng)家族史，大部分患者呈散在分布。DOR 的發(fā)病原因包括染色體異常和基因變異，染色體異常包括X染色體異常及常染色體異常等。

1.1.3 醫(yī)源性因素 盆腔手術(shù)史、放化療史及子宮內(nèi)膜異位癥等可能影響卵巢功能，導(dǎo)致DOR 甚至POF 的發(fā)生。人類的卵母細(xì)胞對(duì)放射線非常敏感。放射線可導(dǎo)致卵巢竇卵泡喪失、間質(zhì)纖維化及玻璃樣變、血管硬化和門細(xì)胞潴留等。此外，化療藥物常具有細(xì)胞毒性，可影響卵泡的發(fā)育與成熟、加速卵泡耗竭，導(dǎo)致卵巢包膜增厚、間質(zhì)纖維化和性腺發(fā)育不良。而卵巢及周圍組織手術(shù)，可能引起卵巢組織缺損或炎癥改變，或影響卵巢血供及OR［1］。

1.1.4 免疫學(xué)因素 據(jù)文獻(xiàn)［2］統(tǒng)計(jì)，約30%的DOR 患者的發(fā)病機(jī)制與自身免疫相關(guān)，如患有自身免疫性疾?。ㄈ缑庖咝约谞钕偌膊。?、存在卵巢自身免疫相關(guān)抗體（如抗心磷脂抗體、抗卵巢抗體、抗核抗體），或可損壞卵巢，使卵泡數(shù)量減少，導(dǎo)致DOR［3］。

1.1.5 社會(huì)環(huán)境心理因素 環(huán)境因素，如吸煙及化學(xué)物質(zhì)等，可影響胎兒期始基卵泡池的建立，進(jìn)而影響女性成年后的生殖功能。而女性在成長(zhǎng)過(guò)程中，亦可能會(huì)因感染帶狀皰疹病毒、腮腺炎等，造成卵巢部分功能的喪失。此外，DOR 患者更容易被焦慮、壓抑、緊張等負(fù)面情緒影響。而隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快、工作壓力增加、睡眠時(shí)間縮短，女性長(zhǎng)期處于緊張焦慮狀態(tài)，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。

1.2 治療進(jìn)展 迄今為止，尚無(wú)確切有效的治療方法可恢復(fù)卵巢功能，西醫(yī)治療的主要原則是祛除病因、保護(hù)剩余卵巢功能。

1.2.1 激素替代療法 激素替代療法（Hormone replacement therapy，HRT）為治療DOR 及POF的主要方法之一，常用的方案為戊酸雌二醇片加黃體酮序貫治療及雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法。HRT可以改善DOR 導(dǎo)致的一些圍絕經(jīng)期癥狀和代謝異常，但只能改善患者的低雌激素狀態(tài)、預(yù)防生殖器官的萎縮，并不能從根本上恢復(fù)卵巢功能。且長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥物，會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、中風(fēng)等疾病的發(fā)生率。

1.2.2 誘導(dǎo)排卵 DOR 在女性不孕因素中約占10%。對(duì)于此類患者，臨床常用尿促進(jìn)素（HMG）或FSH 藥物，以增加募集的卵泡數(shù)。其主要的機(jī)制是直接作用于下丘腦-垂體-卵巢軸以促進(jìn)排卵，增加內(nèi)源性FSH的分泌。

1.2.3 脫氫表雄酮 脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的一種激素，卵泡膜細(xì)胞也有少量產(chǎn)生，其本身雄激素活性很低，在外圍組織中可轉(zhuǎn)化為雄激素和雌激素［4］。DHEA 與人體衰老有一定關(guān)系，且與卵巢功能關(guān)系密切，能改善卵巢微環(huán)境及卵巢儲(chǔ)備功能，提高顆粒細(xì)胞對(duì)FSH 的敏感性，促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善DOR 患者妊娠結(jié)局［5，6］，提高妊娠率。

1.2.4 生長(zhǎng)激素 對(duì)于年輕DOR 患者，添加生長(zhǎng)激素（Growth hormone，GH）可以明顯提高胚胎數(shù)量和質(zhì)量，改善體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的助孕結(jié)局［7］。研究［8］認(rèn)為，GH 可通過(guò)刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）分泌，影響細(xì)胞增殖和機(jī)體代謝；還可直接作用于下丘腦，從而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能。

1.2.5 基因治療 對(duì)相關(guān)家族病史的高危人群及有可疑基因異常的患者，可以進(jìn)行基因檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因缺陷且尚未發(fā)病者，應(yīng)盡快妊娠，或者保存卵子以保留生育功能。

1.2.6 免疫治療 免疫抑制療法作為新型的卵巢保護(hù)方法，受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前發(fā)現(xiàn)具有卵巢保護(hù)作用的免疫抑制劑有糖皮質(zhì)激素、他克莫司、嗎替麥考酚酯等。糖皮質(zhì)激素可以抑制免疫反應(yīng)、抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡及卵泡閉鎖，進(jìn)而延緩卵巢功能衰竭［9］。但在非病狀態(tài)下，單劑量使用或大劑量長(zhǎng)時(shí)間暴露于糖皮質(zhì)激素，可對(duì)卵巢產(chǎn)生毒副作用。

此外，隨著社會(huì)的進(jìn)步與發(fā)展，心理療法及輔助生殖技術(shù)也逐漸被廣泛應(yīng)用于DOR患者的治療。

2 中醫(yī)與DOR

DOR 根據(jù)臨床特征，可歸屬于“月經(jīng)過(guò)少”“閉經(jīng)”等疾病的范疇。

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)

2.1.1 腎虛精虧 天癸不足 腎藏精，主生殖，既為天癸、沖任之本，又為五臟氣血之根。《傅青主女科》云：“經(jīng)水出諸腎”“腎水足則胎安，腎水虧則胎動(dòng)”，強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)腎為調(diào)經(jīng)之根本。故中醫(yī)藥多以益腎填精、調(diào)理氣血沖任為治則，多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)入手，辨證施治，整體調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸，改善和修復(fù)卵巢功能。羅元愷教授將“腎-天癸-沖任-子宮軸”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，概括為“腎氣盛-天癸至-任通-沖盛-月經(jīng)-妊娠”“腎氣衰-任虛-沖少-天癸竭-閉經(jīng)或絕經(jīng)-不孕”，用于指導(dǎo)不孕不育的相關(guān)研究［10］?？v觀相關(guān)文獻(xiàn)，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，DOR 發(fā)病責(zé)之于腎、肝、脾三臟，其中腎虛為致病之本，故治療以補(bǔ)腎為主［11］?！毒霸廊珪?shū)》言：“腎氣日消，輕則或早或遲，重則漸成枯閉”。故腎精充盛是卵巢功能良好的內(nèi)在基礎(chǔ)，“任脈通、太沖脈盛”是卵巢排卵及發(fā)揮內(nèi)分泌功能的外在表現(xiàn)。卵巢孕育卵泡的基礎(chǔ)條件是，腎精的充填及腎陽(yáng)的溫煦［12］，而補(bǔ)腎法可通過(guò)調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞的氧化應(yīng)激，提高卵細(xì)胞質(zhì)量及抗氧化能力，達(dá)到改善OR 的效果［13］。

2.1.2 腎虛及肝 肝郁及腎 “女子以肝為先天”，肝體陰而用陽(yáng)，且肝經(jīng)與沖任二脈交會(huì)，可疏泄月經(jīng)及調(diào)節(jié)經(jīng)量。肝喜條達(dá)而惡抑郁，情志過(guò)極往往會(huì)導(dǎo)致樞機(jī)不利、肝血耗傷、血海不營(yíng)、胞脈失養(yǎng)；若肝失疏泄、經(jīng)絡(luò)阻滯，肝氣不入腎，則腎水、肝血不得輸布，胞脈瘀阻，氣血無(wú)以順利下達(dá)胞宮導(dǎo)致經(jīng)水過(guò)少，甚至經(jīng)斷?！度f(wàn)氏婦人科》言：“憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯，而經(jīng)不行”。女子易受到各種社會(huì)心理因素刺激，而產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，導(dǎo)致DOR 甚至POF 的發(fā)生。

此外，腎藏精，肝藏血，乙癸同源，精血互相滋生，則經(jīng)血不絕。肝腎虧虛，日久會(huì)傷精耗血，使沖任失養(yǎng)、經(jīng)血乏源，甚至不能攝精成孕?！陡登嘀髋啤芬嘌裕骸胺蚪?jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣”。腎主封藏、肝主疏泄，肝腎開(kāi)闔有度，使胞宮藏瀉有期、經(jīng)水行止有度；如肝氣郁結(jié)，子病而母必有顧復(fù)之情，則腎氣不宣、精血不生、血枯閉。

2.1.3 后天失養(yǎng) 生化乏源 薛立齋云：“血者水谷之精氣也，和調(diào)五臟，灑陳六腑。在男子則化為精，在婦人則上為乳汁、下為月水。故雖心主血，肝藏血，亦皆統(tǒng)攝于脾。補(bǔ)脾和胃，血自生矣”，故月經(jīng)正常與否與脾胃關(guān)系密切相關(guān)?！陡登嘀髋啤芬嘀赋觯骸捌⒎窍忍熘畾獠荒芑?，腎非后天之氣不能生”。脾腎二臟，先后天相互資助，脾化生水谷之精微不斷補(bǔ)充腎精，脾陽(yáng)亦根于腎陽(yáng)，脾之運(yùn)化需借助腎陽(yáng)的溫煦。傅山云：“脾胃健而生精自易，補(bǔ)脾胃之氣與血，正所以補(bǔ)腎之精與水也”。若脾胃久虛，氣血生化乏源，先天之精無(wú)以生，天癸無(wú)所充，經(jīng)水日以干涸；脾司運(yùn)化，腎主水，脾腎虧虛則水液運(yùn)行障礙，進(jìn)而致血行不暢、胞脈不通，故《景岳全書(shū)》中強(qiáng)調(diào)“調(diào)經(jīng)之要，貴在補(bǔ)脾胃以資血之源，養(yǎng)腎氣以安血之室，知斯二者，則盡善矣”。

2.1.4 水火失濟(jì) 陰陽(yáng)失衡 月經(jīng)是天癸、臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)協(xié)調(diào)作用于子宮的生理現(xiàn)象。國(guó)醫(yī)大師夏桂成教授基于長(zhǎng)期臨床實(shí)踐提出“心（腦）-腎-子宮軸”學(xué)說(shuō)，心為五臟六腑之大主，主藏神；腦為髓海，為元神之府；而腎者藏精生髓，精能養(yǎng)神，神能馭精，天癸、精卵之泌出，子宮之行經(jīng)、育胎、分娩，均與心腦神明相關(guān)［14］。此外，心位居上焦，屬陽(yáng)屬火；腎位居下焦，屬陰屬水。心火與腎水上下相通，心火下降至腎，溫煦腎陽(yáng)；腎水亦上至于心，滋助心陰。心腎交合，陰陽(yáng)相濟(jì)，則心火不亢、腎水不寒。若腎水虧虛，不能上濟(jì)于心，心火獨(dú)亢于上，心陰虧虛，心主神明及血脈功能失常，則腎精不充，導(dǎo)致月經(jīng)過(guò)少、月經(jīng)后期，甚至閉經(jīng)、不孕。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 單方用藥 梁韻茹等［15］將60 例氣血兩虛型DOR患者分別予當(dāng)歸調(diào)經(jīng)養(yǎng)血合劑及戊酸雌二醇片劑口服，結(jié)果顯示當(dāng)歸調(diào)經(jīng)養(yǎng)血合劑能顯著提高卵巢功能，在改善激素水平、抗繆勒氏管激素（AMH）、卵巢面積、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）等方面與對(duì)照組相當(dāng)，且無(wú)激素相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。朱芳芳等［16］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，麒麟丸或可通過(guò)調(diào)控DOR 模型小鼠卵巢組織缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）/BCL2 相互作用蛋白3（BNIP3）/芐氯素1（Beclin1）信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)缺氧及自噬狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)小鼠動(dòng)情周期，縮短其受孕時(shí)間、提高其生育能力。

2.2.2 中藥序貫周期 中藥序貫周期療法將中西醫(yī)婦科學(xué)月經(jīng)周期相關(guān)知識(shí)相結(jié)合，依據(jù)其陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化、消長(zhǎng)節(jié)律，因時(shí)、因期制宜，在月經(jīng)不調(diào)、不孕等疾病治療中被廣泛應(yīng)用。夏桂成教授提出行經(jīng)期排瘀除舊，經(jīng)后期滋陰，經(jīng)間期補(bǔ)腎活血、促進(jìn)排卵，經(jīng)前期補(bǔ)腎助陽(yáng)、調(diào)理肝脾，臨床常以此為理論基礎(chǔ)指導(dǎo)用藥［14］。劉凱婭等［17］將DOR 患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，分別予以中藥序貫周期治療及西藥治療，研究發(fā)現(xiàn)采用中藥序貫周期治療組效果頗佳。

2.2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 研究［18］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾方配合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在改善DOR 患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)激素水平及增加AFC 等方面明顯優(yōu)于單純西藥組。徐珊等［19］采用滋腎溫陽(yáng)湯聯(lián)合戊酸雌二醇片/復(fù)方戊酸雌二醇片治療DOR 患者45 例，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合可明顯改善患者臨床癥狀，降低血清FSH、LH 水平，提高血清E2水平，增加卵巢AFC 及提高卵巢動(dòng)脈收縮期峰值流速。

2.2.4 針灸 對(duì)于陰陽(yáng)兩虛型DOR 患者，唐文龍等［20］用經(jīng)脈排刺法，排刺任脈、腎經(jīng)、脾經(jīng)、膀胱經(jīng)，從月經(jīng)周期的第10 天開(kāi)始，10 d 為1 個(gè)療程，6 個(gè)療程后總有效率為87.5%。李芳等［21］將腎陰虛型DOR患者隨機(jī)分為針灸組、中藥組和西藥組，發(fā)現(xiàn)在改善臨床癥狀、調(diào)節(jié)體內(nèi)FSH 及LH 水平方面，針灸組和中藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但優(yōu)于西藥組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究［22-24］證實(shí)，艾灸具有很好的抗炎作用，且可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平及DOR 相關(guān)通路蛋白和基因的表達(dá)，改善大鼠的卵巢臟器指數(shù)及組織學(xué)形態(tài)，調(diào)整大鼠動(dòng)情周期及血清性激素水平。

2.2.5 穴位埋線 穴位埋線基于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)說(shuō)，以弱而持久的刺激，長(zhǎng)久有效地維持針刺作用。牟菁等［25］運(yùn)用穴位埋線（天樞、足三里、關(guān)元、子宮、三陰交穴）治療DOR 患者，治療后患者的Kupperman 絕經(jīng)指數(shù)（KMI 評(píng)分）均較前改善。研究［26］亦證實(shí)，穴位埋線可有效改善患者體內(nèi)激素水平、增加子宮內(nèi)膜厚度。

2.2.6 耳穴壓豆 中醫(yī)的全息理論認(rèn)為，人的五臟六腑與耳廓上的相關(guān)穴區(qū)對(duì)應(yīng)，刺激耳穴對(duì)相應(yīng)的臟腑有一定的調(diào)治作用，可起到防病治病的作用。梁菁等［27］研究發(fā)現(xiàn)，使用中藥周期療法配合耳穴壓豆治療DOR 患者具有顯著效果，與單純使用中藥周期療法或人工周期療法相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 展望

DOR 是一個(gè)漸進(jìn)性過(guò)程，在月經(jīng)停止之前數(shù)年即已開(kāi)始，初始臨床癥狀表現(xiàn)并不特別明顯，經(jīng)常被患者甚至醫(yī)生忽略?！夺t(yī)學(xué)源流論·防微論》云：“病之始生，淺則易治；久而深入，則難治”。基于此，將潛在的DOR 患者盡早地篩選出來(lái)，早預(yù)警、早診斷、早治療，做到防微杜漸，可以更好地控制癥狀并維持OR。目前DOR 的病因機(jī)制尚不明確，西醫(yī)多采用激素治療。此類治療顯效快，但停藥后癥狀往往依然存在，且患者卵巢仍無(wú)卵泡可長(zhǎng)；同時(shí)激素療法可能誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、血栓形成等疾病。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療DOR 的優(yōu)勢(shì)日益突顯，但目前缺乏對(duì)療效的長(zhǎng)期觀察，且其作用機(jī)制還不甚明確，臨床數(shù)據(jù)的構(gòu)建尚未完備。期待有更多的科學(xué)數(shù)據(jù)為患者找到更安全、有效的治療方法進(jìn)行論證，為中醫(yī)中藥治療DOR提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。