楚電峰，于曉璐，孫化露，夏 娜

（青島易邦生物工程有限公司，獸醫(yī)公共衛(wèi)生安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東青島 266100）

1989—1990年，mRNA 疫苗的概念首次被提出及驗(yàn)證[1-2]。直到新型冠狀病毒感染全球大流行時(shí)，在以BioNTech、Moderna 為代表的全球RNA疫苗公司的不懈努力下，mRNA 技術(shù)在合成、修飾和遞送等方面取得了巨大發(fā)展[3-4]。mRNA 疫苗不僅在新型冠狀病毒感染、腫瘤、罕見病等人類疾病預(yù)防中效果顯著，而且在動(dòng)物疫病疫苗開發(fā)方面，涌現(xiàn)出非常多的技術(shù)手段，為全球生態(tài)健康和可持續(xù)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。本文總結(jié)了mRNA 疫苗技術(shù)特點(diǎn)及其在動(dòng)物疫病疫苗開發(fā)方面的最新研究進(jìn)展，希望對(duì)我國(guó)動(dòng)物疫苗技術(shù)的發(fā)展有所幫助。

1 mRNA 疫苗的類型及特點(diǎn)

1.1 類型

根據(jù)mRNA 遺傳物質(zhì)特點(diǎn)，可將mRNA疫苗分為非復(fù)制mRNA 疫苗（non-replicating mRNA vaccine）、自擴(kuò)增mRNA（self-amplifying mRNA，SAM）疫苗和環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）疫苗（圖1）。非復(fù)制mRNA 疫苗結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，主要由以下部分構(gòu)成：表達(dá)靶抗原的開放閱讀框（ORF），調(diào)節(jié)ORF 翻譯和表達(dá)的非翻譯區(qū)（5' UTR、3' UTR）[5]，參與翻譯起始和維持mRNA 穩(wěn)定性的5' 帽子結(jié)構(gòu)（5' Cap）[6]和3'尾巴結(jié)構(gòu)（3' Poly A）[7]。SAM 疫苗結(jié)構(gòu)中除了表達(dá)靶基因外，還增加了能夠啟動(dòng)mRNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的非結(jié)構(gòu)蛋白基因[8]，在宿主細(xì)胞中可以像病毒一樣實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制，從而實(shí)現(xiàn)抗原的持續(xù)產(chǎn)生[9]。circRNA 是真核生物中普遍而廣泛存在的一大類由反向剪接產(chǎn)生的環(huán)狀RNA，一般是具有組織特異性表達(dá)模式的非編碼RNA，其共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)可避免被外切酶識(shí)別[10]，從而增強(qiáng)其在細(xì)胞中的穩(wěn)定性。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，circRNA 可在某些成熟的神經(jīng)突觸或衰老細(xì)胞中富集，推測(cè)其可能與某些疾病有關(guān)。circRNA 作為穩(wěn)定的載體，探究其在體內(nèi)不同類型細(xì)胞中的高效率表達(dá)機(jī)制是疫苗研究的重點(diǎn)。

圖1 mRNA 疫苗基因分類特點(diǎn)

1.2 特點(diǎn)

傳統(tǒng)減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗的生產(chǎn)依賴于細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和特定的生產(chǎn)設(shè)備，并需要長(zhǎng)期的安全性評(píng)價(jià)以排除生物安全風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，mRNA 疫苗研發(fā)生產(chǎn)周期極短，如新型冠狀病毒感染疫情來臨初期，Moderna 公司僅用25 d 就生產(chǎn)出第一批mRNA 疫苗樣品并進(jìn)入臨床1 期試驗(yàn)。2020年Moderna 公司公布mRNA-1273 疫苗的總體人群有效性為94.1%[12]，同期BioNTech/Pfizer公司公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[13-14]顯示，BNT162b2 mRNA 疫苗在人群中的有效性高達(dá)95%，展現(xiàn)出mRNA 疫苗強(qiáng)大的免疫效力。隨著新型冠狀病毒的不斷變異，交叉保護(hù)Delta、Omicron 等變異株的mRNA 疫苗也在不斷發(fā)展。mRNA 疫苗具有安全性高、免疫原性好、生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)（表1），非常適合于應(yīng)對(duì)疫情的緊急免疫。近年來在全球研究者共同努力下，抗原修飾、分子結(jié)構(gòu)及遞送系統(tǒng)等關(guān)鍵技術(shù)壁壘不斷被突破[15]，目前全球已開展了相當(dāng)多在基因治療、心理治療以及病毒感染和癌變治療等方面的mRNA 疫苗臨床研究。

表1 mRNA 疫苗特點(diǎn)

2 mRNA 技術(shù)在人獸共患病疫苗方面的研究

mRNA 疫苗研發(fā)周期短，生物及化學(xué)污染風(fēng)險(xiǎn)低，近幾年在人獸共患病如流感、狂犬病、蚊媒病毒病疫苗的研究方面顯示出巨大潛力。

2.1 流感疫苗

流感病毒具有頻繁的抗原漂移能力，且變異方向難以預(yù)測(cè)，而廣泛使用的滅活疫苗和減毒活疫苗生產(chǎn)周期長(zhǎng)，需要新的疫苗技術(shù)平臺(tái)來縮短病原出現(xiàn)—疫苗開發(fā)—疫苗許可的過程，因此各國(guó)研究者在流感病毒mRNA 疫苗的開發(fā)和提高廣譜保護(hù)效力方面進(jìn)行了大量嘗試。莊忻雨[16]通過序列優(yōu)化確定了以IVT-mRNA-n3 為表達(dá)系統(tǒng)，以甘露糖偶連LNP（LNP-man）為運(yùn)載系統(tǒng)，制備的A 型和B 型流感疫苗可完全保護(hù)同源病毒致死劑量的感染。BiNTech 公司開發(fā)的自擴(kuò)增型三價(jià)mRNA 流感疫苗，低劑量免疫可保護(hù)小鼠抵抗A、B 亞型流感病毒致死劑量攻擊，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的T 細(xì)胞和B 細(xì)胞免疫水平顯著高于商品化三價(jià)滅活流感疫苗[17]。Moderna 公司開發(fā)的四價(jià)季節(jié)性流感mRNA 疫苗（mRNA-1010）1 期、2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有參與者接種疫苗29 d后，均成功產(chǎn)生高滴度抗體，且沒有副反應(yīng)[18]，目前該候選疫苗正在進(jìn)行3 期主動(dòng)對(duì)照研究試驗(yàn)（NCT05415462），以評(píng)估成年人接種后的體液免疫反應(yīng)，以及安全性和免疫原性。Arevalo 等[19]設(shè)計(jì)了包含A 型和B 型流感病毒共20 種亞型HA抗原的多價(jià)mRNA 疫苗，發(fā)現(xiàn)小鼠和雪貂免疫該疫苗后均產(chǎn)生了針對(duì)所有亞型的特異性抗體，且對(duì)非同源流感病毒也產(chǎn)生了有效保護(hù)力，證明了mRNA 疫苗平臺(tái)靈活容納多種抗原的能力。

禽流感病毒和豬流感病毒常發(fā)生跨物種傳播，造成流感大流行。Rcheulishvili 等[20]討論了基于保守區(qū)域設(shè)計(jì)人類、家畜通用的mRNA 流感疫苗策略，并提出了基于病毒HA、NA、NP、M2 蛋白中保守的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞表位，設(shè)計(jì)多表位mRNA流感疫苗的方法[21]。Koen 等[22]以NP、M、PB1蛋白的保守T 細(xì)胞表位區(qū)域作為編碼抗原研制的多價(jià)mRNA 疫苗，可為機(jī)體提供廣譜保護(hù)能力。大量臨床研究[23-24]證明了流感病毒mRNA 疫苗可引起強(qiáng)烈而有效的免疫保護(hù)反應(yīng)，有望成為有效控制流感大流行的手段。

2.2 狂犬病疫苗

狂犬病是由狂犬病病毒侵害溫血?jiǎng)游锖腿酥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)而引起的重要人獸共患傳染病，全球每年約有6 萬人死于該病[25]，人感染后的死亡率幾乎為100%。我國(guó)目前使用的疫苗接種策略是暴露前預(yù)防和暴露后緊急免疫，兩種策略均需要重復(fù)甚至多次接種（4～5 次）來提高體內(nèi)中和抗體水平。GSK 公司研發(fā)的自擴(kuò)增型狂犬病mRNA 疫苗，以糖蛋白G 作為靶抗原，陽(yáng)離子納米乳（CNE）作為遞送系統(tǒng)，在大鼠體內(nèi)開展的兩項(xiàng)非臨床研究顯示，該疫苗在大鼠體內(nèi)安全，并可在體內(nèi)增殖并擴(kuò)散至免疫器官[26]。CureVac 公司采用優(yōu)化mRNA策略[27]制備了未修飾mRNA 疫苗（CV7201）。臨床1 期試驗(yàn)（NCT02241135）表明，該候選疫苗株具有良好的安全性和保護(hù)效力[28-29]。隨后研究者改進(jìn)遞送體系并制備了未修飾mRNA-LNP 疫苗（CV7202），臨床1 期試驗(yàn)（NCT03713086）表明，1 μg 免疫劑量即可在人群中誘導(dǎo)產(chǎn)生符合世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)的中和抗體（VNTs ≥0.5 IU/mL），接種2 針后中和抗體達(dá)標(biāo)率為100%，所有受試者耐受性良好[30]。Bai 等[31]開發(fā)了一種序列優(yōu)化的G 蛋白非復(fù)制型mRNA 疫苗，與商品化疫苗3 次接種效果相比，該疫苗在大鼠體內(nèi)1 次免疫接種即可誘導(dǎo)更強(qiáng)的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，對(duì)致死劑量的病毒攻擊產(chǎn)生完全保護(hù)。Li 等[32]開發(fā)了序列優(yōu)化的G 蛋白mRNA 疫苗，該疫苗能夠完全保護(hù)小鼠和犬抵抗致死劑量病毒的攻擊，暴露后免疫效果顯示，2 次接種的動(dòng)物存活率為100%，而5 次接種商品化滅活疫苗的動(dòng)物存活率僅為33.33%，表明mRNA 疫苗可能對(duì)狂犬病具有更好的防控效果。

2.3 蚊媒病毒病疫苗

寨卡病毒主要通過蚊子傳播，是引起胎兒感染、先天性畸形等疾病的重要病因，目前尚無商品化疫苗。Medina-Magües 等[33]開發(fā)的編碼prM-E的mRNA 疫苗1 次免疫小鼠即可保護(hù)致死劑量寨卡病毒的攻擊，2 次免疫可誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)烈的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)。Richner 等[34]設(shè)計(jì)了LNP 運(yùn)載的編碼寨卡病毒結(jié)構(gòu)蛋白prM-E 的修飾mRNA 疫苗，免疫后在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生高水平中和抗體，且該抗體能夠與登革熱病毒發(fā)生交叉反應(yīng)，保護(hù)小鼠抵御寨卡病毒和登革熱病毒的感染。Moderna 公司先后開發(fā)了2 個(gè)mRNA 疫苗（mRNA-1325、mRNA-1893），其中mRNA-1893 能夠?qū)Ψ侨遂`長(zhǎng)類動(dòng)物提供完全保護(hù)[35]。2023年5月，兩個(gè)mRNA 疫苗臨床1 期試驗(yàn)結(jié)果公布，mRNA-1893 免疫組所有受試者體內(nèi)均產(chǎn)生了強(qiáng)烈的體液免疫反應(yīng)，2 次免疫后特異性中和抗體水平最高，受試者對(duì)所有劑量的副反應(yīng)均有良好的耐受性，有望成為有效的寨卡病毒mRNA 疫苗[36]。

日本腦炎（Japanese encephalitis，JE）是一種由日本乙型腦炎病毒（JEV）引起的，造成兒童腦炎和豬繁殖障礙的全球性人獸共患病，近十年在人群中的發(fā)病率增長(zhǎng)明顯[37]，說明人們需要效果更好、保護(hù)期更久的新疫苗。Chen 等[38]設(shè)計(jì)了一種表達(dá)JEV prM 和E 蛋白的非復(fù)制型核苷酸修飾mRNA 疫苗，其在小鼠體內(nèi)可引發(fā)顯著性中和抗體和細(xì)胞免疫水平，并保護(hù)小鼠抵抗致死劑量病毒感染。Huang 等[39]將腸道病毒EV71 的SP70基因插入至JEV 復(fù)制型載體中，構(gòu)建復(fù)制型mRNA SRIP-SP70，發(fā)現(xiàn)該疫苗可在小鼠體內(nèi)引起強(qiáng)烈的體液免疫反應(yīng)，能有效保護(hù)小鼠免受JEV 和腸道病毒EV71 的致死劑量攻擊。

3 mRNA技術(shù)在動(dòng)物病毒病疫苗中的研究

隨著全世界mRNA 疫苗研究投入力度的加大，一些缺乏有效控制策略的動(dòng)物疫病已逐漸進(jìn)入人們的研究范圍，目前針對(duì)動(dòng)物mRNA 疫苗的研究主要集中在對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)生活影響較大的家畜病毒性疾病，如口蹄疫（FMD）、豬繁殖與呼吸障礙綜合征（PRRS）、流行性腹瀉（PED）等，動(dòng)物疫病mRNA 疫苗具有巨大的研究潛力和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

Pulido等[40]將體外轉(zhuǎn)錄的口蹄疫病毒（FMDV）基因組接種小鼠（10～100 μg/只），發(fā)現(xiàn)大部分小鼠產(chǎn)生了高滴度的特異性中和抗體，攻毒試驗(yàn)顯示高劑量免疫組在接種后98 d 能夠得到有效保護(hù)。隨后的研究[41-42]發(fā)現(xiàn)，IRES和S片段RNA 可以提供更好的免疫保護(hù)性，且具有一定的交叉保護(hù)能力。董金杰等[43]利用體外轉(zhuǎn)錄方法制備了FMDV mRNA 疫苗，免疫豚鼠后可在體內(nèi)產(chǎn)生高水平特異性中和抗體，能夠保護(hù)高劑量病毒的攻擊。Chang 等[44]構(gòu)建了序列優(yōu)化的表達(dá)PRRSV GP5 蛋白的mRNA 疫苗SaRNA-dNGP5，其在豬細(xì)胞中具有低毒性和長(zhǎng)期表達(dá)能力，與商品化減毒活疫苗相比，免疫后在小鼠中可誘導(dǎo)更快的中和抗體反應(yīng)，對(duì)同源和異源PRRSV 均可產(chǎn)生更強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。楊利敏等[45]首次制備了基于流行性腹瀉病毒（PEDV）RBD 異源二聚體（G Ⅱa 和G Ⅱb 亞型）的mRNA 疫苗，其在小鼠體內(nèi)5 μg 低劑量單次免疫產(chǎn)生的中和抗體滴度達(dá)到1:300 以上，免疫妊娠豬可誘導(dǎo)產(chǎn)生與滅活疫苗相當(dāng)?shù)闹泻涂贵w，實(shí)現(xiàn)100%抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)。有研究[46-47]以豬偽狂犬病病毒（PRV）gD蛋白為抗原構(gòu)建非復(fù)制型mRNA疫苗，其能夠誘導(dǎo)有效的中和抗體反應(yīng)，在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生有效保護(hù)。

Sehrish Kakakhel 等[48]利用基因組掃描分析，預(yù)測(cè)B 細(xì)胞和T 細(xì)胞抗原表位、毒性位點(diǎn)，結(jié)合密碼子優(yōu)化、Kozak 序列、核苷酸修飾等方式，設(shè)計(jì)了牛結(jié)節(jié)性皮膚病病毒（LSDV）多表位mRNA疫苗，并使用3D 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD Simulation）等技術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)該疫苗具有抗體強(qiáng)親和力，具備誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高水平體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的能力。臨床證實(shí)疫苗免疫是防控非洲豬瘟（ASF）的有效方法，但弱毒疫苗安全性制約著活疫苗推廣。孫文強(qiáng)[49]使用非洲豬瘟病毒（ASFV）感染幸存豬篩選能夠激活A(yù)SFV 特異性T 細(xì)胞免疫反應(yīng)的T 細(xì)胞表位，通過ELISPOT 鑒定到3 條高頻陽(yáng)性表位。有研究[50]構(gòu)建了表達(dá)T 細(xì)胞中和表位基因M488R和MGF505-7R的DNA 疫苗，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)具有良好的保護(hù)作用?？紤]到DNA 疫苗與宿主基因組整合的風(fēng)險(xiǎn)，未來基于mRNA 的T 細(xì)胞表位疫苗可能是ASFV 更安全有效的疫苗。

4 mRNA 技術(shù)在細(xì)菌病和寄生蟲病疫苗中的研究

細(xì)菌基因組龐大，潛在抗原基因非常多，對(duì)于細(xì)菌的靶向疫苗研發(fā)非常困難。盡管卡介苗在全球的覆蓋率很高，但結(jié)核病在發(fā)展中國(guó)家每年仍造成約160 萬人死亡[51]，且結(jié)核桿菌的耐藥性逐年增加，威脅著世界公共衛(wèi)生安全。2004年結(jié)核病mRNA 疫苗概念首次被提出[52]，將體外轉(zhuǎn)錄編碼結(jié)核桿菌抗原Hsp65 mRNA[53]和Ag85B mRNA[54]免疫小鼠，顯示出其對(duì)結(jié)核桿菌具有顯著的保護(hù)作用，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)。近期，表達(dá)結(jié)核桿菌多價(jià)融合蛋白的SAM 疫苗[55-56]顯示出對(duì)小鼠具有良好的免疫保護(hù)效力。經(jīng)計(jì)算機(jī)序列優(yōu)化，表達(dá)Mtb 多種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白作為抗原的mRNA 疫苗被模擬構(gòu)建出來[57-58]。這些疫苗模型結(jié)合表位鑒定、核酸修飾和免疫模擬分析，將進(jìn)一步指導(dǎo)體內(nèi)評(píng)價(jià)。2023年4月，BioNTech 公司啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)結(jié)核桿菌mRNA 疫苗BNT164 的隨機(jī)、對(duì)照、劑量研究的1 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估BNT164 的安全性和免疫原性。

剛地弓形蟲（Toxoplasmagondii）幾乎可以感染所有的溫血?jiǎng)游?，威脅著大約1/3 世界人口的健康[59]。通過計(jì)算機(jī)分析免疫表位，研究者制備了表達(dá)抗原TG290[60]、TG200[61]的LNP-mRNA 疫苗。該疫苗在小鼠模型中可誘導(dǎo)CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞高比例活化反應(yīng)，刺激CD 細(xì)胞成熟，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。Chahal 等[62]開發(fā)了以脂類納米材料為封裝系統(tǒng)的多價(jià)SAM 疫苗平臺(tái)，將其免疫小鼠發(fā)現(xiàn)，6 個(gè)月內(nèi)可完全保護(hù)致死劑量弓形蟲感染；Luo 等[63]使用弓形蟲核苷三磷酸水解酶-Ⅱ（NTPase-Ⅱ）蛋白制備了SAM 疫苗，免疫攻毒后發(fā)現(xiàn)，免疫組小鼠腦內(nèi)弓形蟲數(shù)量降低至對(duì)照組的46.4%，并加強(qiáng)了對(duì)急性和慢性弓形蟲感染的保護(hù)。寄生蟲的免疫抗原數(shù)量龐大，未來多表位mRNA 疫苗可能是寄生蟲病疫苗的開發(fā)思路。

5 mRNA 技術(shù)的挑戰(zhàn)

當(dāng)前mRNA 技術(shù)正處于高速發(fā)展階段，人們著力聚焦于發(fā)展該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，往往忽視了該技術(shù)可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。mRNA 疫苗由抗原mRNA 在體內(nèi)運(yùn)行足夠長(zhǎng)的時(shí)間以到達(dá)所需的組織而產(chǎn)生免疫效力，然而當(dāng)mRNA 疫苗重復(fù)免疫時(shí)會(huì)面臨激活先天免疫系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)。有研究[64-65]發(fā)現(xiàn)，激活的先天性免疫系統(tǒng)與翻譯機(jī)制之間的負(fù)反饋將會(huì)導(dǎo)致mRNA 在體內(nèi)翻譯減少，從而降低疫苗效力。若不考慮生產(chǎn)成本，通過增加RNA 修飾堿基比例，增加反相高效液相色譜（RP-HPLC）純化等方式，減少疫苗中dsRNA 雜質(zhì)等手段，則能夠有效降低非特異先天性免疫反應(yīng)[66]。

眾所周知，生物安全是評(píng)估疫苗的重要指標(biāo)，到目前為止，并沒有關(guān)于合成mRNA 在生物體內(nèi)分布、細(xì)胞攝取、內(nèi)吞逃逸、半衰期等的詳細(xì)研究。近期有研究[67-68]檢測(cè)了mRNA 與轉(zhuǎn)染細(xì)胞基因組的相互作用并報(bào)道了一種內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE-1，發(fā)現(xiàn)其有可能導(dǎo)致外源mRNA 序列逆轉(zhuǎn)錄甚至核進(jìn)入。假設(shè)某些修飾的核苷酸分子沒有被清除，便會(huì)在胞質(zhì)中持續(xù)存在，一旦激活內(nèi)源性轉(zhuǎn)座因子，將會(huì)導(dǎo)致mRNA 分子逆轉(zhuǎn)錄，引起自身炎癥或免疫性疾病[69]。另外，mRNA 疫苗中LNP 等輔助性脂質(zhì)運(yùn)載介質(zhì)同樣會(huì)引發(fā)不同程度的過敏反應(yīng)[70-71]。對(duì)本身存在炎癥的小鼠，LNP 可能進(jìn)一步提高炎癥因子水平從而導(dǎo)致炎癥惡化[72]。考慮到目前大量mRNA 疫苗進(jìn)入臨床研究，有必要對(duì)mRNA 經(jīng)細(xì)胞攝取后可能引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行充分了解，對(duì)免疫分子、mRNA 之間的平衡關(guān)系充分研究，無疑對(duì)于開發(fā)安全有效的藥物至關(guān)重要。

6 結(jié)語(yǔ)

疫苗對(duì)人類健康和全球醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。mRNA 技術(shù)起步較晚，但近些年發(fā)展迅猛，加之計(jì)算機(jī)算法在目標(biāo)序列設(shè)計(jì)和優(yōu)化方面的應(yīng)用，目前完全有能力在幾天內(nèi)生產(chǎn)出單價(jià)或多價(jià)的mRNA 疫苗。近年來mRNA 疫苗在人獸共患病、防控難度較大的動(dòng)物疫病以及細(xì)菌病和寄生蟲病疫苗研究方面，取得了巨大的進(jìn)展。盡管目前要形成一套完整、成熟的mRNA 成藥體系，還面臨較多的困難和挑戰(zhàn)，在法規(guī)監(jiān)管方面，也需要統(tǒng)一的藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)指南，但mRNA技術(shù)在動(dòng)物疫病防控中顯示出其在獸用疫苗領(lǐng)域巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>