侯雯 呼邦傳 孫仁華

[摘要]?體外膜氧合（extracorporeal?membrane?oxygenation，ECMO）作為一種體外循環(huán)支持技術(shù)，是嚴(yán)重呼吸衰竭或循環(huán)衰竭患者生命支持的重要手段，可為重癥患者臟器功能恢復(fù)贏得更多時間。研究表明，ECMO患者常合并急性腎損傷和液體過負(fù)荷，而急性腎損傷、液體過負(fù)荷和內(nèi)環(huán)境紊亂等是連續(xù)性腎臟替代治療（continuous?renal?replacement?therapy，CRRT）的主要指征。近年來，人們對于重癥患者CRRT的啟動時機存在爭議，ECMO聯(lián)合CRRT的相關(guān)研究較少。本文對ECMO相關(guān)CRRT的啟動時機及其預(yù)后研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]?體外膜氧合；連續(xù)性腎臟替代治療；急性腎損傷；液體過負(fù)荷；內(nèi)環(huán)境紊亂

[中圖分類號]?R459.7；R459.5????[文獻標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.028

體外膜氧合（extracorporeal?membrane?oxygenation，ECMO）作為一種體外循環(huán)支持技術(shù)，是嚴(yán)重呼吸衰竭和循環(huán)衰竭患者生命支持的重要手段。ECMO主要包括動脈-靜脈ECMO（veno-arterial?ECMO，V-A?ECMO）和靜脈-靜脈ECMO（veno-veno?ECMO，V-V?ECMO）兩種模式。ECMO已廣泛應(yīng)用于重度急性呼吸窘迫綜合征、心肌梗死合并心源性休克、心肌炎及肺栓塞等患者的治療。重癥患者在應(yīng)用ECMO前常存在頑固性低氧或嚴(yán)重循環(huán)衰竭，易并發(fā)急性腎損傷（acute?kidney?injury，AKI），ECMO患者AKI的患病率為26%～85%；同時，ECMO患者也常合并液體過負(fù)荷及電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥[1-2]。上述并發(fā)癥是連續(xù)性腎臟替代治療（continuous?renal?replacement?therapy，CRRT）的主要指征。近年來，已有多項大樣本隨機對照試驗探討重癥患者CRRT的啟動時機，但研究結(jié)論不盡一致，人們對于重癥患者CRRT的啟動時機尚不明確。本文對ECMO相關(guān)CRRT的啟動時機及其預(yù)后研究進展進行綜述。

1??ECMO相關(guān)CRRT的流行病學(xué)

CRRT在ECMO患者中的使用率為20%～100%[3]。CRRT指征主要基于患者合并AKI、液體過負(fù)荷、內(nèi)環(huán)境紊亂等。一項橫斷面調(diào)查研究顯示，ECMO患者行CRRT主要指征分別為液體過負(fù)荷（43%）、AKI（35%）、預(yù)防液體過負(fù)荷（16%）及電解質(zhì)紊亂（4%）[2]。ECMO聯(lián)合CRRT模式選擇主要有4種：緩慢連續(xù)單純超濾、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過。ECMO與CRRT的連接方式主要有3種：CRRT獨立于ECMO環(huán)路、CRRT環(huán)路串聯(lián)至ECMO環(huán)路、單純血濾器連接于ECMO環(huán)路等[3]。在65個ECMO中心調(diào)查ECMO與CRRT連接方式的研究中發(fā)現(xiàn)，14個ECMO中心（21.5%）采用腎臟替代治療（renal?replacement?therapy，RRT）的血濾器直接串聯(lián)于ECMO環(huán)路中，33個ECMO中心（50.8%）采用CRRT環(huán)路串聯(lián)于ECMO環(huán)路[2]。

1.1??ECMO相關(guān)AKI

AKI是指各種病因引起的短時間內(nèi)腎功能快速減退綜合征，表現(xiàn)為腎小球濾過率（glomerular?filtration?rate，GFR）下降，內(nèi)環(huán)境紊亂，重癥患者可出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥。近年來流行病學(xué)調(diào)查顯示，ECMO相關(guān)AKI的發(fā)生率為26%～85%[1]。在一項共納入41個隊列包括10?282例ECMO患者的研究中，ECMO相關(guān)AKI的發(fā)病率為62.8%，其中V-A?ECMO患者并發(fā)AKI的發(fā)生率高于V-V?ECMO患者[1]。另一項納入170例ECMO患者的單中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ECMO相關(guān)AKI的發(fā)生率為53.5%[4]。此外，一項單中心回顧性研究顯示，257例V-A?ECMO患者ECMO相關(guān)AKI?3期的發(fā)生率為65.7%[5]。

ECMO患者發(fā)生AKI的病理生理機制主要包括患者自身疾病和ECMO兩方面因素?；颊叻矫?，嚴(yán)重循環(huán)衰竭、胸腔內(nèi)高壓、頑固性低氧血癥、高碳酸血癥、腎毒性藥物使用、全身炎癥反應(yīng)及神經(jīng)激素失調(diào)等均可導(dǎo)致AKI；ECMO方面，缺血再灌注損傷、非搏動血流、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、機械性溶血、微血栓形成及血液與ECMO環(huán)路接觸機體炎癥反應(yīng)等也均可導(dǎo)致AKI[6]。

1.2??ECMO相關(guān)液體過負(fù)荷

多數(shù)接受ECMO患者存在全身炎癥反應(yīng)，患者毛細(xì)血管通透性增加，大量液體進入組織第三間隙；同時，為維持ECMO的血流量，通常需在ECMO早期實施大量液體復(fù)蘇，導(dǎo)致患者液體過負(fù)荷。研究發(fā)現(xiàn)，ECMO患者液體過負(fù)荷的發(fā)生率高達26.9%～87.3%，液體過負(fù)荷與ECMO患者的死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)[7-8]。Chiu等[9]對152例ECMO患者進行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ECMO實施前3天的累積液體平衡是患者90d病死率的獨立危險因素。與上述研究結(jié)果一致，Kim等[10]在一項納入723例ECMO患者的單中心、回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，按照心血管疾?。╟ardiovascular?disease，CVD）組和非心血管疾?。╪on-cardiovascular?disease，non-CVD）組的累積液體平衡量進行四分位分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CVD組和non-CVD組前3天的累積液體量位于高分位的患者90d死亡風(fēng)險顯著增加；進一步敏感性分析顯示，當(dāng)兩組患者的累積液體平衡分別超過82.3ml/kg和189.6ml/kg時ECMO患者的死亡風(fēng)險顯著升高。Schmidt等[11]對172例ECMO患者開展研究，觀察發(fā)現(xiàn)ECMO實施第3天的液體平衡量是患者90d死亡的獨立危險因素。而在另一項小樣本回顧性研究中，Besnier等[12]研究認(rèn)為，ECMO實施第1天的液體平衡量是患者死亡的獨立危險因素。上述研究提示，ECMO實施早期液體過負(fù)荷可增加患者的病死率，因此需早期動態(tài)監(jiān)測并優(yōu)化ECMO患者的容量狀態(tài)，對于液體過負(fù)荷、常規(guī)利尿劑無效的ECMO患者應(yīng)盡早行CRRT。

1.3??ECMO相關(guān)內(nèi)環(huán)境紊亂

在CRRT啟動前，ECMO患者通常會合并嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂與ECMO患者的預(yù)后密切相關(guān)。Appelt等[13]回顧性分析215例V-A?ECMO患者，探討代謝性酸中毒與患者結(jié)局的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血pH值與血乳酸是ECMO成功撤機的預(yù)測因素，同時還發(fā)現(xiàn)血乳酸是影響ECMO患者院內(nèi)生存的危險因素。Rissel等[14]對139例V-A?ECMO患者開展研究，發(fā)現(xiàn)24h內(nèi)乳酸值>2.15mmol/L或乳酸清除率<68.7%均可預(yù)測患者30d的病死率。在另一項共納入186例體外心肺復(fù)蘇患者的單中心、回顧性研究中，根據(jù)血氣pH值將體外心肺復(fù)蘇患者分成3個組（pH<7.30組、7.30≤pH≤7.40組、pH>7.40組），結(jié)果顯示pH>7.40組患者的院內(nèi)生存率為50%，顯著高于另外兩組患者[15]。因此，需動態(tài)監(jiān)測ECMO患者的血乳酸和pH值的變化趨勢，維持內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)態(tài)，從而提高患者存活率；但當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂，CRRT則是糾正內(nèi)環(huán)境紊亂的有效手段，可改善ECMO患者預(yù)后。

2??ECMO聯(lián)合CRRT的啟動時機

近年來，國內(nèi)外已開展大量研究探討非ECMO重癥患者CRRT的啟動時機，但研究結(jié)果對行CRRT的早晚時機仍存在爭議。在一項單中心、前瞻性、隨機對照研究中共納入231例AKI患者，與延遲CRRT組患者相比，早期CRRT組患者的90d病死率顯著降低[16]。然而，另一項前瞻性、多中心、隨機對照研究中共納入620例AKI患者，研究發(fā)現(xiàn)早期RRT組與延遲RRT組患者60d病死率無顯著差異[17]。新近一項國際多中心、前瞻性、隨機對照大樣本研究共納入2927例AKI患者，結(jié)果表明早期RRT策略組（滿足入選標(biāo)準(zhǔn)12h內(nèi)開始RRT）與標(biāo)準(zhǔn)RRT策略組（K>6.0mmol/L；pH<7.2；PaO2/FiO2<200；AKI持續(xù)時間≥72h；液體過負(fù)荷）患者90d病死率無顯著差異[18]。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CRRT的啟動時機取決于腎臟處理能力是否能滿足機體代謝的需求。

當(dāng)前聚焦ECMO患者RRT啟動時機的研究甚少。Yimin等[19]將24只小豬分為假手術(shù)組、對照組、V-V?ECMO組和V-V?ECMO聯(lián)合CRRT組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于對照組和假手術(shù)組，ECMO組小豬循環(huán)中白細(xì)胞介素-1?、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和核因子κB等炎癥因子的釋放顯著增加，并發(fā)AKI和免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)；而ECMO聯(lián)合CRRT組小豬中炎癥因子水平顯著降低，ECMO相關(guān)AKI的發(fā)生率降低。Paek等[20]在臨床研究中對納入的296例ECMO患者進行傾向匹配分析并校正混雜因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)延遲啟動CRRT組（ECMO>72h）與早期啟動CRRT組（ECMO≤72h）患者的病死率相近。在缺乏CRRT緊急適應(yīng)證研究的情況下，現(xiàn)有ECMO相關(guān)CRRT啟動時機的研究尚不能得出可提高患者生存率的結(jié)論。

3??ECMO聯(lián)合CRRT預(yù)后

Deatrick等[21]對187例V-V?ECMO患者進行回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，93例患者需聯(lián)合CRRT（49.7%）；與單獨ECMO組患者相比，ECMO聯(lián)合CRRT組患者的生存率顯著降低。同樣，Haneya等[22]對262例V-V?ECMO患者研究顯示，131例（50%）患者接受RRT，接受RRT患者的生存率顯著低于未接受RRT患者。而Li等[23]在一項前瞻性、單中心、小樣本研究中共納入41例V-A?ECMO患者，其中21例接受RRT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受與未接受RRT患者的30d病死率無顯著差異。Mitra等[24]研究顯示，ECMO聯(lián)合CRRT患者的總體病死率為63%，較過去5年下降了20%。ECMO聯(lián)合RRT患者死亡風(fēng)險的增加主要與患者本身疾病的嚴(yán)重程度、疾病進展迅速合并嚴(yán)重的器官功能障礙相關(guān)，而并非是聯(lián)合RRT本身對患者帶來不良預(yù)后的影響。

4??小結(jié)與展望

ECMO患者普遍存在液體過負(fù)荷、AKI，而液體過負(fù)荷與AKI可增加ECMO患者的病死率。ECMO相關(guān)AKI的發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要由患者疾病的嚴(yán)重程度和ECMO相關(guān)因素所致。液體過負(fù)荷、AKI和內(nèi)環(huán)境紊亂是ECMO患者啟動CRRT的主要指征，但ECMO聯(lián)合CRRT的最佳時機尚不明確。相關(guān)指南認(rèn)為，對于液體過負(fù)荷且對利尿劑不敏感的ECMO患者推薦早期行RRT，同時需根據(jù)重癥患者的臨床背景、腎臟滿足代謝需求的能力及潛在不良事件發(fā)生的風(fēng)險性來制訂個體化RRT方案[25]。但相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)甚少，仍需高質(zhì)量、大樣本、多中心、前瞻性研究對RRT最佳介入時機進行佐證，以指導(dǎo)臨床治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–11）

（修回日期：2024–01–17）