倪洋洋 計金雙 賈文娟 盧湘怡 羅波 楊順實(shí) 謝偉 龔丹妮

[摘要]?宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，絕大多數(shù)宮頸癌與人乳頭瘤病毒感染相關(guān)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌是宮頸癌的常見類型。宮頸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見的宮頸惡性腫瘤，其組織學(xué)類型和生物學(xué)行為具有特異性，惡性程度高，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。宮頸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率低，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。本文分析并報道1例宮頸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并宮頸腺癌患者的診治過程，并結(jié)合文獻(xiàn)，闡述該疾病的病因、臨床表現(xiàn)及診治方法，以提高臨床對此疾病的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞]?大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；宮頸腺癌；人乳頭瘤病毒

[中圖分類號]?R711.74????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.032

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球約有60.4萬例宮頸癌新發(fā)病例，約34.2萬例患者死于宮頸癌[1]。宮頸癌多與人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）感染有關(guān)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌是其常見類型。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種特殊類型的宮頸惡性腫瘤，占所有宮頸惡性腫瘤的1.4%；其中，大部分宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌是宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，而宮頸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large?cell?neuroendocrine?carcinoma，LCNEC）僅占12%[2]。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織學(xué)類型和生物學(xué)行為特征與宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌具有顯著差異[3]。本文報道1例宮頸LCNEC合并宮頸腺癌患者的臨床資料，以期為該疾病的臨床診療提供借鑒。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)武漢市中心醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：WHZXKYL2023-001），患者免除知情同意。

1??病例資料

患者，女，46歲。因“宮頸病變10日余”于2022年5月11日入武漢市中心醫(yī)院治療?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，經(jīng)期3d，周期30d，經(jīng)量正常，無痛經(jīng)，末次月經(jīng)2022年4月18日。2022年4月8日于武漢市中心醫(yī)院行宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep?cytology?test，TCT）+HPV檢查示：鱗狀上皮呈良性反應(yīng)性改變，HPV45陽性。于4月29日行宮頸活檢，活檢病理示：宮頸贅生物高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（腫瘤細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)膩，但胞漿較豐富，結(jié)合組織構(gòu)象，傾向?yàn)榇蠹?xì)胞型）?；颊邿o異常陰道出血，無下腹痛，無同房出血，大小便如常。以“宮頸惡性腫瘤”收入院。婦檢：外陰已婚型，陰道通暢；宮頸呈活檢術(shù)后改變，觸血（+），穹隆清晰，宮旁柔軟；子宮后位，正常大小，質(zhì)中，活動度可；雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常。入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)、D-二聚體血CA125、SCC未見明顯異常。盆腔彩超示：宮底體大小正常，宮腔輕度分離積液，環(huán)位正常，宮頸稍大，質(zhì)地不均；近宮頸外口宮頸肌層內(nèi)實(shí)質(zhì)性占位病變（3.1cm′?1.1cm′2.7cm），結(jié)合臨床及病史，考慮為宮頸癌；局部漿膜層未見明顯連續(xù)中斷，雙側(cè)卵巢未見明顯異常，盆腔未見明顯積液；見圖1。5月12日肺部、中腹部、下腹部多排CT+三維重建示：①氣管旁含氣囊腫。②宮頸形態(tài)飽滿，局部可疑不均勻強(qiáng)化，CT檢查邊緣模糊，請結(jié)合臨床；建議取環(huán)后進(jìn)行MRI檢查以進(jìn)一步評估。③右側(cè)附件區(qū)囊灶性，鑒別于卵泡與囊腫。

為排除宮頸為轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶，進(jìn)一步明確診斷，于5月16日行分段診斷性刮宮術(shù)+取環(huán)術(shù)。診斷性刮宮術(shù)后病檢示：（宮腔刮出物及宮頸管刮出物）鏡下查見少量異型細(xì)胞團(tuán)，結(jié)合前次活檢結(jié)果，認(rèn)為其符合高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌特征。術(shù)后完善顱腦MRI平掃+增強(qiáng)示：未見明顯異常。腹部/盆腔增強(qiáng)MRI示：①結(jié)合病史宮頸外口惡性腫瘤性病變診刮術(shù)后改變，累及宮頸后緣漿膜可能（暫定ⅠB期），直腸子宮陷窩顯示不清，建議結(jié)合臨床；②雙側(cè)附件多發(fā)囊性灶；③盆腔少量積液；④所及左髖多發(fā)化膜囊腫；見圖2。胃腸胰未見明顯病灶。

明確患者為宮頸原發(fā)高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌后，于5月19日行腹腔鏡手術(shù)治療。術(shù)中見宮頸肥大，直徑約4cm，表面尚光滑；子宮大小正常，表面光滑；雙側(cè)卵巢輸卵管外觀未見明顯異常；結(jié)腸、膀胱、盆壁無明顯腫瘤侵犯病變；宮旁組織尚軟；肝臟表面及大網(wǎng)膜未見明顯腫瘤轉(zhuǎn)移灶；腹腔內(nèi)未見明顯腹水。遂行廣泛性全子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動脈旁及骶前淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病檢示：①結(jié)合前次宮頸活檢結(jié)果，初步判定其為宮頸混合性癌-HPV相關(guān)性宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細(xì)胞癌，約占40%）合并宮頸腺癌（普通型，約占60%），癌浸潤宮頸壁內(nèi)1/3層，脈管內(nèi)查及高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌癌栓形成，未見明顯神經(jīng)侵犯；頸體交界黏膜表面查及游離的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞團(tuán)；另于宮頸壁深層查及中腎管殘余；免疫組織化學(xué)染色結(jié)果中腺癌示：PAX-8、CK7、CEA、P16均（+），P53（野生型），PAX-5、Vimentin、ER、PR、SALL4、CD56、Syn、CgA、P63、P40、CK5/6均（–），Ki-67（70%+），高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌示：CK7、CEA、P16、Syn均（+），CgA（大部分+），RB1、NKX2.2、INI-1（部分+），P53（野生型），PAX-5、Vimentin、P40、P63、CK5/6均（–）、Ki-67Li約40%，中腎管殘余示：GATA-3、PAX-8均（+），P16（斑駁+），TTF-1、CEA均（–），CD10（腔弱+），Ki-67（10%+）。②陰道壁殘端、雙側(cè)宮旁及雙側(cè)韌帶均未見明顯腫瘤累及。③萎縮性子宮內(nèi)膜組織。④（雙側(cè)）輸卵管組織慢性炎伴胚胎殘余囊腫，未見腫瘤累及；（雙側(cè)）卵巢白體形成伴濾泡囊腫，未見腫瘤累及。⑤送檢淋巴結(jié)（左側(cè)盆腔12枚、右側(cè)盆腔15枚、腹主動脈6枚）均未見明確癌轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果見圖3。

結(jié)合患者術(shù)前檢查、術(shù)中所見及術(shù)后病檢結(jié)果認(rèn)為：病灶局限于宮頸，直徑<4cm，陰道穹隆、宮旁、子宮體及盆腹腔未見腫瘤轉(zhuǎn)移。術(shù)后診斷：宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并普通型腺癌ⅠB1期。根據(jù)患者病理類型及分期，術(shù)后采用化療-放療-化療“三明治”療法：順鉑（105mg，D1）+依托泊苷（140mg，D1～D3）化療2個周期；放療2個周期（先盆腔外照射放療，結(jié)束后行后裝近距離放療）；化療2個周期，方案同前。術(shù)后隨訪8個月無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

2??討論

宮頸LCNEC合并宮頸腺癌的發(fā)病率極低，相關(guān)研究及臨床資料較少，缺乏獨(dú)立的臨床指南。目前，國內(nèi)外少有關(guān)于宮頸LCNEC合并宮頸腺癌的病例報道[4]。與常見的HPV16/HPV18型感染不同，本文患者為HPV45型感染。

在宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并宮頸腺癌中，LCNEC的惡性程度高，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。LCNEC的組織學(xué)發(fā)生尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)可其起源于“宮頸柱狀上皮下的干細(xì)胞”學(xué)說。此學(xué)說可解釋為什么宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌常合并鱗癌或腺癌。研究證實(shí)，宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生與HPV16/HPV18關(guān)系密切，約85%的宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、88%的LCNEC與HPV感染有關(guān)[5]。這提示HPV16/HPV18感染也是上述類型宮頸癌的主要致病因素[6]。

臨床上LCNEC常表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血或接觸性出血，而低血糖、庫欣綜合征等癥狀極其罕見[7]。究其原因，宮頸LCNEC腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類激素量較少或活性較低，易在患者體內(nèi)被代謝掉而不足以產(chǎn)生臨床癥狀，因此臨床生化檢查難以查及激素類標(biāo)志物[8]。

目前，宮頸LCNEC合并宮頸腺癌的影像學(xué)檢查尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床主要依據(jù)宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的相關(guān)指南進(jìn)行檢查?！蹲訉m頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷與治療專家指導(dǎo)意見（2022年版）》提出高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷和影像學(xué)評估流程：對于新確診的高級別宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌，需行PET/CT掃描或CT斷層掃描，以確定是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況；若無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可行盆腔MRI、經(jīng)直腸超聲，以確定腫瘤大小和淋巴結(jié)情況；若有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可行腦MRI，以確定轉(zhuǎn)移或神經(jīng)癥狀，繼而確定腫瘤分期[9]。關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌癌超聲檢查的相關(guān)報道較少，且大部分是關(guān)于宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究進(jìn)展報道。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的超聲檢查多表現(xiàn)為不均勻、低回聲的不規(guī)則腫塊，彩色多普勒血流成像技術(shù)可探及少量血流信號，或出現(xiàn)高速高阻血流頻譜[10]。吳仕吉等[11]報道1例LCNEC患者，發(fā)現(xiàn)其超聲表現(xiàn)與宮頸鱗狀細(xì)胞癌、宮頸腺癌有特異性表現(xiàn)。研究表明，MRI平掃可顯示神經(jīng)內(nèi)分泌癌的大小、位置、肌層浸潤深度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，但MRI平掃與宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌表現(xiàn)相似，難以分辨；而擴(kuò)散系數(shù)值顯著低于宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌，有助于判別宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌與宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌[12]。原發(fā)性宮頸LCNEC的CT結(jié)果顯示宮頸體積增大、信號異常，宮頸形態(tài)不規(guī)則[13]。

因LCNEC較少侵及宮頸上皮，其確診主要依據(jù)術(shù)前活檢和術(shù)后組織病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)檢查。目前，公認(rèn)的LCNEC診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①大體上宮頸LCNEC與宮頸鱗狀細(xì)胞癌或?qū)m頸腺癌無明顯差異，宮頸可增大呈桶狀，或可見息肉狀、菜花狀腫物。②電鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈器官樣、柵欄樣、巢狀或條索狀分布；腫瘤細(xì)胞體積大，胞漿豐富，核仁明顯，核染色質(zhì)中含有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)顆粒，核分裂現(xiàn)象多見，常合并鱗狀細(xì)胞癌或腺癌。③免疫組織化學(xué)染色：1種及以上上皮性組織標(biāo)志物為陽性，1種及以上神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物為陽性，確診需同時滿足上述2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物主要包括NSE、CgA、CD56和Syn，其中NSE是特征性標(biāo)志物，Syn和CD56最為敏感。因LCNEC易合并常見類型宮頸癌，且預(yù)后差，病理檢查要特別關(guān)注有無合并LCNEC成分，以防止漏診。

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的惡性程度高，根據(jù)目前的研究結(jié)果和專家指南，其治療方法總結(jié)如下：①所有患者的初始階段的治療均包含化療，推薦依托泊苷+鉑類或伊立替康+鉑類聯(lián)合方案[9]。②Ⅰ～ⅡA期患者首選根治性子宮切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)+全身治療；腫瘤直徑≤4cm患者宜行廣泛性全子宮切除術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)并聯(lián)合術(shù)后化療，根據(jù)“四因素模型”決定術(shù)后是否補(bǔ)充放療；而對于腫瘤直徑>4cm患者，考慮行新輔助化療后再行廣泛性全子宮切除術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)并且術(shù)后同期放化療，或直接化療或放化療[9]。對于是否需要預(yù)防性切除卵巢，目前存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為，因LCNEC存在早期轉(zhuǎn)移，卵巢可能有肉眼看不到的病灶，所以即使是早期患者也需切除卵巢[14]。另有學(xué)者認(rèn)為，是否切除卵巢對患者預(yù)后的影響并不顯著，年輕患者可保留卵巢[15]。③ⅡB～ⅣA期患者行盆腔外照射放療+陰道近距離放療+全身化療。④ⅣB期患者行順鉑+依托泊苷姑息性化療。本例患者存在脈管浸潤故給予術(shù)后放療，規(guī)范治療有助于為未來該疾病的臨床治療及相關(guān)研究提供臨床依據(jù)。

靶向治療是宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并宮頸腺癌患者的新希望，通過分子生物學(xué)層面的研究，找到有價值的作用靶點(diǎn)，從而開發(fā)靶向藥物。但目前尚無被批準(zhǔn)的宮頸LCNEC合并宮頸腺癌靶向治療藥物。個案報道證實(shí)，程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑納武單抗單藥及納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌上具有一定的療效，但缺乏大規(guī)模臨床研究證據(jù)[16]。黃卓雅等[17]應(yīng)用二代測序技術(shù)檢測出LCNEC患者攜帶多種體細(xì)胞變異（ERBB3（p.A232V）c.695C>T及MAP2K1（p.L375I）c.1123C>A），其中ERBB3對靶向藥物阿法替尼敏感。另有關(guān)于小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究表明，腫瘤細(xì)胞中涉及絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、蛋白激酶B、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白及腫瘤抑制因子p53、乳腺癌易感基因信號通路的體細(xì)胞突變，其中攜帶乳腺癌易感基因突變可用靶向藥物（多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑）治療，從而使患者獲益[18]。

宮頸LCNEC的預(yù)后較常見類型宮頸癌差。目前，尚不清楚宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分占比高低與患者預(yù)后的關(guān)系，但宮頸LCNEC合并宮頸腺癌中的LCNEC成分決定患者的預(yù)后。研究表明LCNEC的平均發(fā)病年齡為42.3歲，中位生存時間為17.2～??32.3個月，2年生存率為42%～54.8%，5年生存率為30%～31.5%[19-20]。宮頸LCNEC的侵襲性強(qiáng)，但不侵犯宮頸表面上皮，宮頸液基細(xì)胞學(xué)篩查難以發(fā)現(xiàn)，部分患者確診時即已出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。學(xué)者對于LCNEC的預(yù)后因素存在較大爭議，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及任意時期的放化療有益于疾病的預(yù)后是當(dāng)前較為認(rèn)同的觀點(diǎn)。另外，治療后的隨訪尤為重要，推薦進(jìn)行包括盆腔檢查在內(nèi)的體格檢查：每3～6個月檢查1次，持續(xù)2年；每6～12個月再檢查1次，持續(xù)3年；此外，應(yīng)每年進(jìn)行1次細(xì)胞學(xué)檢測；推薦同時進(jìn)行包含全身CT或PET/CT掃描檢查。

綜上所述，宮頸LCNEC合并宮頸腺癌臨床表現(xiàn)無典型特征，發(fā)病率極低，但LCNEC成分的惡性程度高，早期血液轉(zhuǎn)移率高，患者預(yù)后極差；確診主要依據(jù)組織病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)。目前，其治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但較多研究支持手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療有利于改善患者生存的觀點(diǎn)。本病例診斷和治療均符合標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的臨床參考價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–09）

（修回日期：2024–01–03）