曹慧敏

作者單位： 528303 廣東省佛山市,順德新容奇醫(yī)院腎內科

維持性血液透析已成為終末期腎病的重要替代治療,可有效穩(wěn)定患者的臨床癥狀,但不能完全取代腎臟,伴有骨痛、水腫、貧血和皮膚瘙癢,其中貧血最為常見[1]。相關資料表明,在我國,成年人終末期腎病的患病率約為10.8%,而其中50%以上的患者合并不同程度的貧血;貧血不僅會降低患者的生存質量,還會引起心血管疾病,增加患者住院及死亡的風險[2]。貧血發(fā)病率隨著現(xiàn)今人們生活的改變而逐年升高,并逐漸引起醫(yī)學界關注與重視。腎性貧血是引起腎病患者死亡的主要原因之一,血液透析患者由于缺鐵、促紅細胞生成素(EPO)不足、內環(huán)境紊亂而伴有一定程度的貧血。血漿中的大分子毒素對骨髓的恢復有一定的抑制作用,其作用機制與抑制細胞內鈣離子濃度有關,會影響肝細胞的分化和血紅蛋白的生成,并導致紅細胞變形性降低,腎衰竭的微炎癥狀態(tài)縮短紅細胞的壽命,從而加速腎臟疾病的發(fā)生,最終導致貧血,腎性貧血會使維持性血液透析的進展惡化,導致預后不良[3-4]。研究發(fā)現(xiàn),隨著病情的發(fā)展,貧血愈發(fā)嚴重,會導致鐵元素的負平衡,進而加重血液丟失和胃腸道失血[5]。鑒于此,本研究觀察羅沙司他治療維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)下貧血的效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月—2021年12月于順德新容奇醫(yī)院接受治療的維持性血液透析微炎癥狀態(tài)下貧血患者60例,以隨機抽樣法為分組依據(jù)分為觀察組和對照組,每組30例。2組性別、年齡、透析齡、體質指數(shù)等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準,患者或家屬對研究內容知情且簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組臨床資料比較 [例

1.2 選擇標準 納入標準:(1)符合腎性貧血相關診斷標準[6];(2)病情穩(wěn)定;(3)年齡≥18歲;(4)存在血液透析指征,且透析齡>6個月;(5)無藥物過敏史。排除標準:(1)合并嚴重感染;(2)合并造血功能障礙;(3)近1個月內有鐵劑治療史或輸血史;(4)合并傳染性疾病;(5)合并血液系統(tǒng)疾病;(6)心肺功能不全。

1.3 治療方法 觀察組采用羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司生產(chǎn)]口服,初始劑量根據(jù)患者體質量,≥60 kg每次120 mg,<60 kg每次100 mg,每周3次。對照組采用重組人促紅素注射液(哈藥集團生物工程有限公司生產(chǎn))100～150 U/kg靜脈注射,每周1次。2組均接受3個月治療。

1.4 觀察指標與方法 (1)血常規(guī):比較2組治療前及治療3個月后紅細胞計數(shù)(RBC)、網(wǎng)織紅細胞(RET)及血紅蛋白(Hb)、鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)水平;(2)生活質量(QOL)評分:包括日常生活、食欲、精神及睡眠4項,每項滿分60分,差<20分,一般20～50分,良好51～60分[7]。

2 結 果

2.1 血常規(guī)比較 治療前,2組RBC、RET、Hb、SF、TSAT水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療3個月后,2組RBC、RET、Hb、SF、TSAT水平均高于治療前,且觀察組高于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血常規(guī)比較

2.2 QOL評分比較 治療前,2組QOL評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療3個月后,2組日常生活、食欲、精神及睡眠評分高于治療前,且觀察組高于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后QOL評分比較分)

3 討 論

維持性血液透析可有效去除體內代謝產(chǎn)物,全面改善體內水電解質紊亂和酸堿失衡[8]。但由于血液透析過程中存在諸多危險因素,使部分患者在接受血液透析期間會出現(xiàn)不同程度的貧血。其中以紅細胞減少最為嚴重,且呈進行性發(fā)展。貧血已成為此類患者常見的并發(fā)癥,不僅直接導致組織低氧的風險,更甚者會直接降低患者的生存質量,增加死亡風險,因此積極干預以全面改善貧血的癥狀尤為重要[9]。

目前認為,腎性貧血由許多因素共同引起,主要的機制包括EPO不足、鐵代謝異常及慢性炎癥狀態(tài)等,各因素所引起的鐵調素水平變化也參與慢性腎臟病性貧血的發(fā)生發(fā)展[10]。(1) EPO不足:EPO是從腎小管內皮細胞和間質細胞中合成的內源糖蛋白激素(NGH),可通過調控紅系祖細胞增殖,分化與成熟等過程影響紅細胞的形成。低氧誘導因子(HIF)是由HIF-α和HIF-β構成的促進EPO產(chǎn)生的細胞轉錄因子。缺氧條件下脯氨酰羥化酶(PHD)活性受到抑制,HIF-α降解降低,HIF-α和HIF-β聯(lián)合作用后有利于EPO基因的表達[11]。腎臟病狀態(tài)下腎間質細胞纖維化EPO分泌,又因腎臟缺氧感受系統(tǒng)損傷,缺氧無法辨識,PHD仍然維持活性,HIF通路不活化,不能促進EPO產(chǎn)生而引起腎性貧血。(2)鐵代謝異常:鐵是合成血紅蛋白的主要原料之一,正常人體內大部分的鐵存在于紅細胞的血紅素內,其余分布在十二指腸上皮細胞、巨噬細胞系統(tǒng)及肝細胞內。食物來源的鐵被轉運入腸上皮細胞內、肝細胞內;巨噬細胞系統(tǒng)通過吞噬衰老的紅細胞回收鐵。機體需鐵量增加時,腸上皮細胞、巨噬細胞、肝細胞內的鐵經(jīng)過細胞基底膜側的膜鐵轉運蛋白(FPN)釋放入血。鐵調素是調控鐵穩(wěn)態(tài)的主要調節(jié)因子,能與FPN結合,使其泛素化、內化及在溶酶體中被降解[8],從而抑制膳食鐵吸收、體內儲存鐵的動員及紅細胞內鐵的回收[12]。慢性腎臟病患者由于炎性反應、腎小球清除率下降等原因,體內鐵調素的水平明顯升高,進而引起功能性鐵缺乏、EPO低反應性及慢性腎臟病性貧血等。(3)炎性反應:患者長期處于微炎癥狀態(tài)下,慢性腎臟病性貧血也被認為是一種炎性貧血,炎性因子可通過抑制紅系祖細胞及紅系集落形成單位的形成而導致貧血;炎性反應可使EPO合成減少、活性降低及產(chǎn)生EPO抵抗;炎性因子可通過改變紅細胞膜成分、促進紅細胞膜脂質重塑及激活巨噬細胞,縮短紅細胞壽命;炎性因子也可通過增加鐵調素表達而加重貧血。因此,鐵調素明顯參與慢性腎臟病性貧血的發(fā)生發(fā)展[13]。

目前臨床上治療腎性貧血的方法主要有重組人EPO和鐵劑,鐵劑的低吸收性會增加患者體內的自由基的釋放量,整體的治療效果并不樂觀;重組人EPO能促進紅細胞成熟和血紅蛋白合成,然而會導致患者血壓升高,甚至引發(fā)多種腦血管疾病[14]。因此,為解決上述問題,需尋找一種新型高效、安全、不良反應小的治療方案。隨著醫(yī)療技術的快速發(fā)展,臨床對羅沙司他療效的認識愈加深入,其在腎性貧血中已被證明存在顯著療效[15]。該藥通過在有氧條件下表達抑制芳香烴受體核轉運因子的降解,增加重組人EPO水平,降低鐵調素水平,增加血清轉鐵蛋白受體活性,改善患者貧血[16]。本研究結果顯示,治療后觀察組RBC、RET、Hb、SF、TSAT水平及QOL評分相較于對照組更高,分析原因:羅沙司他抑制芳香烴受體核轉運因子的降解,使其在有氧條件下得以表達,增加重組人EPO的水平,降低鐵調素的水平。羅沙司他還增加重組人EPO和轉鐵蛋白受體的活性,改善貧血[17]。此外,羅沙司他可增加患者血紅蛋白含量,同時適度增加重組人EPO水平,增加受體活性,補償過量重組人EPO引起的不良反應,包括發(fā)熱和血小板減少,改善腸道對鐵的吸收和鐵的利用,促進鐵的吸收,增加血紅蛋白水平及對骨髓造血細胞增殖,從而有效緩解腎性貧血患者由于長期營養(yǎng)不良導致體內鐵的流失而導致的鐵代謝異常,減少不良反應事件,促進患者恢復,改善整體預后。

羅沙司他糾正腎性貧血的作用機制:(1)調節(jié)EPO合成:在體內正常氧水平時,2-酮戊二酸在轉化成琥珀酸時,HIF-α在脯氨酰羥化酶或天冬氨酰殘基羥化酶上發(fā)生羥基化反應,羥基化HIF-β又在希佩爾林道病腫瘤抑制蛋白上發(fā)生識別和泛素化反應,最后在體內被蛋白酶所降解。機體在低氧或施加HIF-PHI時,PHD活性下降,阻滯HIF-α羥基化過程以穩(wěn)定HIF,使得HIF、PHI及HIF-β生成功能性異二聚體,之后異二聚體易定位到細胞核內,并與低氧應答元件特異性蛋白及EPO增強子序列相結合,促進腎間質成纖維細胞產(chǎn)生EPO,實現(xiàn)貧血矯正[18]。(2)調節(jié)鐵代謝:①促進鐵吸收:人體所需的大部分鐵,由衰老紅細胞內的鐵再循環(huán)和從飲食中攝取鐵來滿足。脾位于造血干細胞旁,脾臟中的鐵主要是通過其合成和分泌的鐵轉運蛋白1(FPN1)進行重吸收,并被巨噬細胞吞噬進入衰老紅細胞。十二指腸中膳食Fe3+首先被十二指腸細胞色素b還原成Fe2+,Fe2+又被二價金屬轉運蛋白1轉運到腸細胞。Fe2+進入細胞后與鐵蛋白結合并沉積于基底外側膜,FPN1則主要分布于腸細胞及血液中。HIF對鐵相關蛋白(Dcytb、DMT-1、FPN1等)表達的調控,使得HIF在鐵代謝過程中發(fā)揮關鍵作用[19]。②促進鐵轉運:轉鐵蛋白受體(TfR)和鐵調節(jié)蛋白1(IRP1)在體內的鐵轉運中發(fā)揮重要的作用,其分別介導細胞表面及體內多種蛋白質的合成、運輸及功能發(fā)揮。同時,TfR也參與許多疾病的發(fā)生發(fā)展進程。TfR是一種高度保守的膜蛋白,主要存在于有核紅細胞的細胞膜上。體內低氧時,HIF-1與核中的HRE聯(lián)合作用調節(jié)TfR及IRP1的轉錄,從而促進血液中的鐵轉運至組織。③降低鐵調素:鐵調素為一種重要的促炎細胞因子,其主要作用于肝臟中由25個氨基酸組成的肽類物質,具有良好的可用性,參與體內鐵轉運、鐵利用等過程,臨床上可用于治療各種功能性缺鐵引起的炎癥性貧血及相關疾病。鐵調素在體內作為鐵代謝中樞介質同樣受到HIF的調控。鐵調素能促進細胞增殖并抑制凋亡。炎性狀態(tài)下患者機體內FPN分泌旺盛,鐵調素結合FPN后FPN發(fā)生降解,FPN含量降低引起腸道對鐵的吸收及巨噬細胞對鐵重吸收降低,機體內鐵含量的降低制約紅細胞的產(chǎn)生。HIF能促進腎臟成纖維細胞對EPO的合成,EPO通過刺激下游幼紅細胞產(chǎn)生一種糖蛋白類素——紅鐵酮,紅鐵酮通過抑制肝臟產(chǎn)生鐵調素提高機體FPN含量,從而提高對鐵的利用并促進紅細胞形成,從而達到矯正貧血的作用。研究顯示ERFE可作用于骨形成蛋白并通過降低肝臟BMP/Smad信號轉導表達抑制鐵調素的合成[20]。

綜上所述,羅沙司他治療維持性血液透析微炎癥狀態(tài)下貧血可有效改善患者貧血狀態(tài)及生活質量,值得推廣應用。

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