余彬彬,許春紅,嚴(yán)佳棟

鴉膽子油乳注射液是由苦木科植物鴉膽子的果實(shí)提取物制成的滅菌靜脈乳劑,是我國(guó)醫(yī)學(xué)研究者翻閱古典醫(yī)學(xué)書(shū)籍,結(jié)合肺癌治療的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),研發(fā)的一種抗腫瘤藥物[1-2]。有研究表明,鴉膽子油乳注射液可直接作用于細(xì)胞膜上P-糖蛋白,產(chǎn)生抑制耐藥的作用,也可增強(qiáng)其他抗癌藥物的活性,降低化療后不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。該藥在張家港市第一人民醫(yī)院臨床科室應(yīng)用較廣泛?，F(xiàn)分析2016—2020年醫(yī)院鴉膽子油乳注射液的臨床使用情況及用藥合理性,報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016—2020年張家港市第一人民醫(yī)院采用鴉膽子油乳注射液(沈陽(yáng)藥大雷允上藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),規(guī)格：10 ml/支)治療的住院患者615例。

1.2 調(diào)查方法 采用回顧性統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)和持續(xù)追蹤專項(xiàng)評(píng)價(jià)分析法收集2016—2020年鴉膽子油乳注射液銷(xiāo)售量及病例數(shù)、患者年齡、性別、臨床診斷分布、使用療程、鴉膽子油乳注射液用法用量、溶媒配伍、不良反應(yīng)及治療結(jié)局,采用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》、藥品說(shuō)明書(shū)、《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[4]等,對(duì)本研究鴉膽子油乳注射液的用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 2016—2020年鴉膽子油乳注射液銷(xiāo)售量及病例數(shù) 2016年鴉膽子油乳注射液銷(xiāo)售量最高,年銷(xiāo)售量為8 307支,2017—2020年銷(xiāo)售量逐年降低,2020年銷(xiāo)售量最低,年銷(xiāo)售量?jī)H為1 897支;用藥病例數(shù)由2016年190例降至2020年87例;2016—2020年患者適應(yīng)證符合率分別為91.05%、87.38%、81.89%、96.30%、98.85%,見(jiàn)表1。

表1 2016—2020年鴉膽子油乳注射液銷(xiāo)售量、病例數(shù)及適應(yīng)證符合率

2.2 患者性別、年齡分布 615例患者中男440例(71.54%),女175例(28.46%);年齡28～94歲,其中>60歲患者占比(73.17%)最高,50～60歲患者占比(18.86%)次之,<50歲患者占比(7.97%)最低,見(jiàn)表2。

2.3 患者疾病診斷分布 615例患者中臨床診斷為肺癌者占比最高,為30.57%,其次為食管癌、胃癌者,分別占17.40%、14.80%,見(jiàn)表3。

表3 615例患者疾病診斷分布

2.4 鴉膽子油乳注射液使用方式、療程 615例患者中,鴉膽子油乳注射液使用療程跨度較大,在1～28 d之間,其中聯(lián)合放化療使用占比最高,為70.57%,單獨(dú)使用占比為29.43%,見(jiàn)表4。

表4 鴉膽子油乳注射液使用方式及療程分布

2.5 用法用量及溶媒配伍 615例患者均給予鴉膽子油乳注射液每天1次,單次劑量為10 ml有10例(占1.63%),20 ml有45例(占7.32%),30 ml有560例(占91.06%)。溶媒配伍多按說(shuō)明書(shū)選取0.9%氯化鈉注射液(占93.66%),另有少部分為5%葡萄糖注射液(占5.85%)與10%葡萄糖注射液(占0.49%),見(jiàn)表5。

表5 鴉膽子油乳注射液溶媒配伍分布

2.6 不良反應(yīng) 2016—2020年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)組在615例患者中共發(fā)現(xiàn)4例鴉膽子油乳注射液引發(fā)的藥品不良反應(yīng),包括皮疹伴瘙癢2例、胸悶不適1例、惡心嘔吐1例,停藥后好轉(zhuǎn)。

2.7 治療結(jié)局 615例患者中好轉(zhuǎn)出院占比最高為70.89%(436/615),要求出院或轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院者占17.72%(109/615),自動(dòng)出院或病死占比最低,為11.38%(70/615)。好轉(zhuǎn)出院患者2016年最多(78.95%);要求出院或轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院患者2017年最多(30.10%);自動(dòng)出院或病死患者2018年最多(占15.75%)。

3 討 論

隨著我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的進(jìn)步,部分中草藥可經(jīng)過(guò)現(xiàn)代制備工藝的分離提取制成安全性高、成分穩(wěn)定的中成藥注射劑[5-6]。目前應(yīng)用于臨床的中成藥注射液多數(shù)可輔助治療腫瘤,具有增強(qiáng)療效,降低耐藥性,增強(qiáng)患者免疫力等作用,且此類(lèi)中成藥注射液常配合手術(shù)、化療、放療等使用[7-8]。本研究對(duì)醫(yī)院2016—2020年鴉膽子油乳注射液使用情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,現(xiàn)對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行如下討論。

3.1 鴉膽子油乳注射液銷(xiāo)售量及用藥病例數(shù)分析 鴉膽子油乳注射液作為醫(yī)保乙類(lèi)支付限2級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)中晚期惡性腫瘤患者使用,不屬于《國(guó)家基本藥物目錄》中藥物。2016年以來(lái),鴉膽子油乳注射液銷(xiāo)售量從8 307支降至2020年的1 897支,用藥病例數(shù)由2016年190例降至2020年87例,這與醫(yī)院自2017-03-10起開(kāi)始實(shí)施輔助用藥專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)制度息息相關(guān)。2017年為進(jìn)一步規(guī)范輔助藥物使用的合理性,醫(yī)院管理層同相關(guān)職能科室對(duì)前期各科室輔助用藥申報(bào)目錄進(jìn)行討論,藥學(xué)部根據(jù)擬定目錄對(duì)輔助藥物采用信息化手段控制使用,對(duì)重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄中的藥品進(jìn)行總量限制使用。規(guī)定原則上同一患者使用同種功效輔助藥品不超過(guò)2個(gè),且每個(gè)季度臨床藥師會(huì)對(duì)輔助用藥進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng),并將點(diǎn)評(píng)結(jié)果于院內(nèi)公布,后續(xù)每月醫(yī)務(wù)科組織臨床醫(yī)師與藥師進(jìn)行“三合理”(合理檢查、合理治療、合理用藥)檢查。2019年,張家港市衛(wèi)健委出臺(tái)《輔助用藥臨床應(yīng)用管理突出問(wèn)題專項(xiàng)整治行動(dòng)方案》,根據(jù)整治行動(dòng)方案意見(jiàn),醫(yī)院制定了輔助用藥整治方案并落實(shí)考核。2020年1月,醫(yī)院實(shí)施關(guān)于公立醫(yī)院輔助用藥臨床應(yīng)用管理突出問(wèn)題專項(xiàng)整治行動(dòng)“回頭看”的方案,發(fā)現(xiàn)部分科室輔助藥物使用仍存在不合理現(xiàn)象,經(jīng)整改后好轉(zhuǎn),嚴(yán)禁超適應(yīng)證使用、超說(shuō)明書(shū)使用、超劑量使用、聯(lián)合使用等不良事件發(fā)生,并強(qiáng)調(diào)如輔助藥物確實(shí)為臨床相關(guān)疾病所需,且在診療指南和專家共識(shí)中有明確說(shuō)明,但不在藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證范圍內(nèi),遞交超說(shuō)明書(shū)使用申請(qǐng),交醫(yī)務(wù)處與藥學(xué)部,由藥事管理委員會(huì)經(jīng)會(huì)議通過(guò)后按要求使用。經(jīng)一系列管控措施實(shí)施后,鴉膽子油乳注射液用藥合理性得到了較大提升。

3.2 患者性別、年齡分布特征分析 鴉膽子油乳注射液由《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑》收載,主要成分為鴉膽子油100 ml、豆磷脂15 g與甘油25 ml,主要功效為清熱燥濕,殺蟲(chóng)解毒,抑癌等[9-10],屬細(xì)胞周期非特異性抗癌藥[11],可抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成,主要用于腫瘤的輔助治療,通常與放化療聯(lián)合應(yīng)用,以增強(qiáng)療效,減輕其不良反應(yīng),改善腫瘤患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期[12]。鴉膽子油乳注射液具有改善腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移作用[13],藥物可通過(guò)血—腦脊液屏障,對(duì)腦腫瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤有較好療效。另外還具有緩解疼痛、增加食欲、升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、提高免疫力等作用。本研究結(jié)果顯示,在615例鴉膽子油乳注射液用藥患者中男性440例,占71.54%,這主要與醫(yī)院目前收治的肺癌患者中男性居多有關(guān)。使用鴉膽子油乳注射液的患者中,>60歲患者最多,占73.17%,可能與老年人免疫功能退化,更易罹患腫瘤等疾病有關(guān)。

3.3 鴉膽子油乳注射液臨床用藥分析 藥品說(shuō)明書(shū)中,鴉膽子油乳注射液可用于肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移及消化道腫瘤的治療。本調(diào)查結(jié)果顯示,鴉膽子油乳注射液用于肺癌者占比最高,為30.57%。有研究表明,在肺癌患者治療過(guò)程中,鴉膽子油乳注射液聯(lián)合放療可提升患者臨床療效,改善其機(jī)體免疫功能[14]?？镘S等[15]收集了7篇文獻(xiàn)將鴉膽子油乳注射液對(duì)肺癌患者免疫功能影響進(jìn)行了Meta分析,結(jié)果顯示,鴉膽子油乳注射液對(duì)改善肺癌患者免疫功能的作用明顯。張學(xué)苗等[16]研究表明,鴉膽子油乳注射液聯(lián)合化療治療老年晚期胃癌患者的療效更顯著,安全性更高。

藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)鴉膽子油乳注射液的使用療程未做明確規(guī)定。本調(diào)查結(jié)果顯示,鴉膽子油乳注射液使用療程跨度較大,在1～28 d之間,其中聯(lián)合放化療使用占比最高,為70.57%,單獨(dú)使用占比為29.43%,但關(guān)于聯(lián)合用藥療程有待新的指南或共識(shí)作出規(guī)范,使鴉膽子油乳注射液的應(yīng)用更趨合理化。

鴉膽子油乳注射液說(shuō)明書(shū)中用法用量顯示,每次用量10～30 ml,每天1次,本品須加滅菌0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋后立即使用。本調(diào)查結(jié)果顯示,使用鴉膽子油乳注射液的615例患者中,單次給藥劑量均符合說(shuō)明書(shū)推薦劑量,其中首次給藥劑量為30 ml患者最多,共560例,占91.06%,均為每天1次用藥。其中溶媒配伍為0.9%氯化鈉注射液250 ml的最多,共549例,占89.27%。但說(shuō)明書(shū)存在指示不清等情況,如“滅菌0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋后立即使用”中,250 ml溶媒中需加藥物劑量并未說(shuō)明,使臨床用藥難以確定溶媒劑量。

3.4 鴉膽子油乳注射液不良反應(yīng)分析 目前,鴉膽子油乳注射液被廣泛用于惡性腫瘤的治療中,其不良反應(yīng)也日益增多。本調(diào)查結(jié)果顯示,有4例鴉膽子油乳注射液引發(fā)藥品不良反應(yīng)：第1例,56歲肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移女性患者,2016-03-24予鴉膽子油乳注射液30 ml靜脈滴注,聯(lián)合中藥抗腫瘤治療,每天1次;2016-04-09患者頭面部、軀干、四肢出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)狀皮疹,伴瘙癢,立即予地塞米松5 mg靜脈注射+異丙嗪25 mg抗過(guò)敏對(duì)癥處理,結(jié)合患者此期間使用藥物,考慮為鴉膽子油乳所致過(guò)敏反應(yīng),予停用;2016-04-10患者主訴瘙癢明顯好轉(zhuǎn),皮疹較前稍退。第2例,81歲食管惡性腫瘤女性患者,2016-12-26起予以鴉膽子油乳注射液30 ml靜脈滴注抗腫瘤治療,每天1次。2016-12-27給予鴉膽子油乳注射液靜脈滴注過(guò)程中出現(xiàn)惡心嘔吐,考慮為藥物不良反應(yīng),立即停用后好轉(zhuǎn)。第3例,55歲肺腺癌男性患者,2018-09-30給予鴉膽子油乳注射液30 ml靜脈滴注,每天1次,治療期間出現(xiàn)胸悶氣促、皮膚瘙癢,考慮為藥物過(guò)敏,立即停用,予地塞米松5 mg靜脈注射對(duì)癥治療后癥狀緩解。第4例,67歲結(jié)腸腫瘤男性患者,2019-03-14起予鴉膽子油乳注射液30 ml靜脈滴注,每天1次。在用藥過(guò)程中出現(xiàn)胸悶不適,考慮為藥物不良反應(yīng),立即停藥,后胸悶癥狀好轉(zhuǎn)。分析原因可能與腫瘤患者多數(shù)是聯(lián)合用藥,原本化療藥的不良反應(yīng)可能會(huì)掩蓋鴉膽子油乳注射液的不良反應(yīng),且腫瘤患者自身免疫功能低下,機(jī)體易產(chǎn)生不適癥狀,導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員不易察覺(jué)鴉膽子油乳注射液引起的相關(guān)不良反應(yīng)。鴉膽子油乳注射液的原藥材鴉膽子是一種具有毒性的物質(zhì),易損傷肝腎功能。說(shuō)明書(shū)中也指出“本品有毒,易損傷肝腎功能”。有研究表明,鴉膽子油乳注射液可造成一定的肝損傷[14],但多數(shù)報(bào)道并未提及肝臟影像學(xué)評(píng)價(jià)。《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[17]指出,中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和(或)其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝臟損傷,屬藥源性肝損傷范疇,是臨床常見(jiàn)的中藥不良反應(yīng)。

3.5 治療結(jié)局分析 本研究患者治療結(jié)局并不直接反映鴉膽子油乳注射液療效。其患者結(jié)局分布體現(xiàn)出“三合理”整頓前,多數(shù)輕癥患者在應(yīng)用該藥存在藥物濫用、超適應(yīng)證應(yīng)用現(xiàn)象。經(jīng)合理規(guī)范化后,鴉膽子油乳注射液的使用合理性得到了很大提升,超適應(yīng)證使用、超說(shuō)明書(shū)使用、超劑量使用、聯(lián)合使用等不良事件顯著減少。

綜上所述,經(jīng)過(guò)輔助用藥專項(xiàng)整治和“三合理”臨床巡查鴉膽子油乳注射液使用合理性逐年提升,但其臨床應(yīng)用中還存在諸多不合理,臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)與臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行藥學(xué)知識(shí)溝通,嚴(yán)格審核鴉膽子油乳注射液等輔助用藥的醫(yī)囑。建議臨床醫(yī)師在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,注意辨證論治,合理使用,避免不規(guī)范用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),關(guān)于藥物單次劑量、療程還有待更多相關(guān)研究指導(dǎo)用藥。

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