楊冬靚,李長輝

近年來,我國成年人糖尿病(DM)患病率高達(dá)11.9%,治療率為34.1%、控制率為33.1%[1]。越來越多的患者患有DM合并失眠癥狀。據(jù)統(tǒng)計,全國10%～15%的成年人患有失眠,50%以上的患者病程達(dá)10年以上[2]。DM可導(dǎo)致失眠,而通過調(diào)控血糖水平可改善失眠癥狀[3]。現(xiàn)就柴胡加龍骨牡蠣湯治療DM合并失眠的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為臨床治療提供參考依據(jù),報道如下。

1 DM合并失眠的病因病機(jī)

在中醫(yī)學(xué)中,DM屬“消渴病”“脾癉”“消癉”等范疇,消渴病可分為上消、中消、下消,病位分別在胃、肺、腎,以多飲、多食、多尿為主要臨床特征,恣食肥甘、情志失調(diào)、房事不節(jié)、稟賦不足或濫服金石藥物等均可發(fā)為消渴,其病機(jī)主要為胃熱液涸、肺熱化燥、心火偏盛或腎陰受灼,致氣化失常,津液精微不約而下泄。中醫(yī)學(xué)將失眠歸于“不寐”“不得眠”“臥不安”等范疇,其病位主要在心,與肝、脾、腎有關(guān),多由情志不調(diào)、勞逸失調(diào)、飲食不當(dāng)、勞傷虛損等導(dǎo)致,主要病機(jī)為陰虛不能納陽,陽盛不得入于陰。

DM合并失眠在古籍中早有記載,如《太平圣惠方》中曰：“治消渴久不止,心神煩壅,眠臥不安”“治消渴,心燥煩熱,不得睡臥”;《癥因脈治》中曰“消渴癥見心煩躁亂,夜臥時起,口燥舌干,五心煩熱”。消渴病、不寐均與肝、腎、心、脾、膽關(guān)系緊密,二者均可因情志內(nèi)傷、飲食偏嗜、勞傷虛損等致病,病機(jī)為熱擾心神,耗氣傷陰,氣虛血瘀[4]。柴胡加龍骨牡蠣湯起源于《傷寒論》107條,其中曰“傷寒八九日,下之……以柴胡龍骨牡蠣湯主之”[5]。本證乃表證,誤用下法,少陽膽熱內(nèi)郁,心膽不寧,三焦不通,陽明熱盛,血氣彌漫,虛實并見之證。柴胡加龍骨牡蠣湯有解郁安神、鎮(zhèn)靜清熱、和解少陽之功效,是治療少陽不和、氣火交郁、心神被擾之要方[6]。

2 柴胡加龍骨牡蠣湯的作用機(jī)制

2.1 減輕應(yīng)激反應(yīng) 研究表明,失眠與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān),而細(xì)胞外蛋白激酶(MEK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路與氧化應(yīng)激反應(yīng)呈正相關(guān),而柴胡龍骨牡蠣湯可通過抑制MEK/ERK通路激活減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[7];此外,柴胡加龍骨牡蠣湯還能上調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素表達(dá)水平,抑制垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素,從而減少腎上腺皮質(zhì)合成及糖皮質(zhì)激素分泌,以抑制下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸功能亢進(jìn),從而減輕應(yīng)激反應(yīng)[8]。

2.2 干預(yù)神經(jīng)遞質(zhì) 睡眠與大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(5-HT)[9]、去甲腎上腺素(NE)[10]、多巴胺(DA)等密切相關(guān),5-HT可通過干預(yù)β細(xì)胞分泌胰島素而調(diào)控血糖[11]。黃芩苷可通過增加γ-氨基丁酸(GABA)濃度來治療失眠[12]。牡蠣酶解產(chǎn)物能夠提高GABA、5-HT、褪黑素等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量,降低DA、NE水平,從而達(dá)到改善睡眠質(zhì)量的作用[13]。

2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá) 失眠與多細(xì)胞因子相關(guān),包括白介素類[如白介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13]、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素、外周炎性因子等[14]。動物實驗表明,柴胡加龍骨牡蠣湯可增加失眠大鼠血清干擾素-γ(IFN-γ)、IL-1β水平及IFN-γ/IL-4,降低IL-4、IL-10水平,維持Th1/Th2平衡,以改善失眠[15]。人參可通過上調(diào)IL-1β、5-羥色胺受體2A、失眠靶點蛋白GABRA1分子、5-羥色胺受體3A、血紅素加氧酶1的基因表達(dá)來達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠作用[16]。此外,柴胡加龍骨牡蠣湯可降低血清胰島素樣生長因子-1水平,改善胰島素抵抗(IR),進(jìn)而控制血糖[17]。

2.4 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 柴胡加龍骨牡蠣湯可使血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平升高,調(diào)節(jié)胰島素、Lp、生長素、多種神經(jīng)遞質(zhì)、多肽和炎性因子的合成與分泌,參與能量平衡的調(diào)節(jié),促進(jìn)糖代謝過程,有利于延緩2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[18]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與BDNF受體結(jié)合后,借助中樞調(diào)節(jié)單元來控制血糖。而外周組織通過改善胰島素敏感性,降低IR,保護(hù)胰島素功能來降低血糖;柴胡皂苷a可通過降低下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)元活動而提高睡眠質(zhì)量[19]。

2.5 改變酶活性 半夏能夠通過降低血紅細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶活性及血清、肝組織中一氧化氮合酶活性,抑制組織中脂質(zhì)過氧化程度等抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)[20];人參皂苷Re可促進(jìn)胰島素分泌,刺激大麻素1型受體和CaMKKβ激活A(yù)MPK信號通路,抑制IR,而人參皂苷Rc可通過上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2改善內(nèi)皮IR[21]。桂枝揮發(fā)油主含桂枝醛,能增強(qiáng)抗氧化能力,抵抗機(jī)體在高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生的活性氧,防止胰腺細(xì)胞受損,進(jìn)而有效治療DM[22]。

2.6 促進(jìn)肝糖原轉(zhuǎn)化 黃芩素能增加肝糖原含量,降低血清TNF-α水平,進(jìn)而降低血糖[23];柴胡多糖能提高血清胰島素和肝糖原水平,通過降低肝臟中糖異生相關(guān)基因的表達(dá),減少葡萄糖或糖原生成而起到降血糖的效果[24];牡蠣肉可促進(jìn)胰島素分泌,增加靶器官對胰島素的敏感性,修復(fù)受損的胰島細(xì)胞,還可促進(jìn)糖酵解,抑制糖異生,從而促進(jìn)外周組織和靶器官對糖的利用及肝糖原合成[25];茯苓多糖能夠增加肝糖原水平,通過調(diào)節(jié)MAPK/PI3K/Akt信號通路來改善糖脂代謝以改善IR[26]。

2.7 促進(jìn)胰島素釋放 柴胡加龍骨牡蠣湯能夠改善患者糖代謝及IR,促進(jìn)患者血糖恢復(fù)正常水平[27],其中龍骨、牡蠣成分中含有多種微量元素,具有胰島素樣作用,可直接參與胰島素的貯存、合成與釋放[28],且龍骨水煎液能夠有效延長睡眠時間。茯苓多糖能有效降低血糖、血脂及胰島素水平,調(diào)節(jié)糖脂代謝[29]。人參中含有的人參皂苷Rb1、人參皂苷Rh1能夠提高胰島素水平[30]、增強(qiáng)血糖轉(zhuǎn)運到骨骼肌細(xì)胞并加速葡萄糖消耗,從而降低血糖水平[31]。

3 臨床用藥經(jīng)驗

王桂娟等[32]將70例患者隨機(jī)分為對照組(患者接受西醫(yī)常規(guī)治療)和試驗組(患者在對照組基礎(chǔ)上予柴胡加龍骨牡蠣湯治療),比較2組治療前后糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù),結(jié)果表明柴胡加龍骨牡蠣湯可更有效地改善患者的糖代謝及IR。袁育紅[33]將80例樞機(jī)不和型不寐患者隨機(jī)分為對照組(患者采用艾司唑侖片口服治療)和治療組(患者采用柴胡加龍骨牡蠣湯治療),4周后比較2組患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)總分,評估臨床療效及安全性,結(jié)果表明柴胡加龍骨牡蠣湯的療效更佳。劉婉文等[34]將80例患者隨機(jī)分為對照組(患者在原降糖方案基礎(chǔ)上口服艾司唑侖片)和治療組(患者予柴胡加龍牡湯治療),治療15 d后,評判2組患者PSQI評分、中醫(yī)癥候積分及血糖,結(jié)果表明柴胡加龍骨牡蠣湯的控糖效果更好,其鎮(zhèn)靜助眠效果確切,能有效提高患者的生活質(zhì)量。目前,失眠的發(fā)生機(jī)制尚不明確,現(xiàn)存的假說包括“3P”假說和過度覺醒假說,其中“3P”指易感因素(Predisposing)、促發(fā)因素(Precipitating)及維持因素(Perpetuating)[35]。柴胡龍骨牡蠣湯治療DM合并失眠的作用機(jī)制也不明確。臨床針對柴胡加龍骨牡蠣湯治療DM合并失眠的研究仍有一定的局限性,未來還需更多高質(zhì)量的研究,多樣通路研究、藥物成分分析的臨床及機(jī)制研究,提高研究成果的權(quán)威性,推動領(lǐng)域內(nèi)研究高質(zhì)量發(fā)展。由于中藥復(fù)方的多靶點、多途徑干預(yù)原理,其調(diào)控機(jī)制、具體炎癥級聯(lián)反應(yīng)等還需進(jìn)一步研究佐證,且DM與失眠的共病病理機(jī)制也有待進(jìn)一步探索,以為柴胡加龍骨牡蠣湯的應(yīng)用與推廣提供更全面、科學(xué)的指導(dǎo)。

4 小 結(jié)

柴胡加龍骨牡蠣湯可通過不同通路途徑從中樞神經(jīng)系統(tǒng)、大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平、細(xì)胞因子、酶活性、應(yīng)激反應(yīng)、胰島素分泌情況和糖原合成、分解等方面影響睡眠質(zhì)量及血糖水平。迄今為止暫未發(fā)現(xiàn)有DM合并失眠的特效藥。中醫(yī)學(xué)基于天人合一的整體理念,運用陰陽對立統(tǒng)一變化規(guī)律,采用辨證施治的理念四診合參,根據(jù)消渴病、不寐的病因病機(jī),發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯中柴胡與黃芩合用可升清降濁、疏肝理氣、和解少陽;桂枝可調(diào)和營衛(wèi),使氣血運行通暢得以安眠;半夏可降逆止嘔、散結(jié)消痞,而生姜可解表和胃,制約半夏毒性;茯苓可寧心安神又利水,大黃可和胃氣、解里熱,龍骨與牡蠣可鎮(zhèn)驚、清熱潛陽攝精、安神,鉛丹可墜痰定驚,人參、大棗可補益脾氣、驅(qū)邪扶正,全方可達(dá)調(diào)和陰陽、和解清熱、鎮(zhèn)驚安神之效,治療DM合并失眠效果確切。中醫(yī)藥擁有完整的體系,具有“未病先防、既病防變”的特殊用法,將“癥”“方”“證”有機(jī)結(jié)合,特異性較高,且不良反應(yīng)少等不可替代的優(yōu)勢;中西醫(yī)結(jié)合治療DM合并失眠能夠縮短治療時間,提高療效,降低化學(xué)藥物戒斷反應(yīng),具有良好的應(yīng)用前景。

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