劉清 蘇靖群 曹海琳 丁笑 范洪橋 劉麗芳

[摘要]?創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜而有序的連續(xù)性過程，可分為炎癥、增殖和重塑3個(gè)階段。在創(chuàng)面愈合的過程中，巨噬細(xì)胞會(huì)發(fā)生M1/M2極化狀態(tài)的改變，M1型與機(jī)體防御相關(guān)，M2型與機(jī)體組織修復(fù)相關(guān)。本文對(duì)巨噬細(xì)胞的功能及創(chuàng)面愈合不同時(shí)期巨噬細(xì)胞M1/Ｍ2極化的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，為創(chuàng)面愈合的臨床診治提供思路。

[關(guān)鍵詞]?創(chuàng)面愈合；巨噬細(xì)胞；極化；調(diào)控機(jī)制

[中圖分類號(hào)]?R392????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.025

創(chuàng)面愈合是一個(gè)由多階段組成的連續(xù)生物學(xué)過程，巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合的各個(gè)階段發(fā)揮的作用不同。巨噬細(xì)胞極化的方向取決于微環(huán)境的變化、細(xì)胞因子及信號(hào)通路等。本文對(duì)巨噬細(xì)胞的功能及創(chuàng)面愈合不同時(shí)期巨噬細(xì)胞M1/M2極化的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，為創(chuàng)面愈合的臨床診治提供思路。

1??巨噬細(xì)胞的主要功能

巨噬細(xì)胞廣泛分布于人體血液及組織中，是機(jī)體抵御外界有害刺激的重要防線。巨噬細(xì)胞具有高度的可塑性，通過對(duì)各種刺激的不同反應(yīng)調(diào)節(jié)其自身表型，為臨床減少慢性及有害炎癥提供新的治療靶點(diǎn)。巨噬細(xì)胞主要分為2種表型：一種是促炎M1型巨噬細(xì)胞，另一種是抑炎M2型巨噬細(xì)胞。

1.1??M1型巨噬細(xì)胞的主要功能

M1型巨噬細(xì)胞參與急性炎癥反應(yīng)，可誘導(dǎo)輔助性T（helper?T，Th）1細(xì)胞免疫反應(yīng)[1]。該刺激不僅可介導(dǎo)胞內(nèi)抗寄生蟲、抗腫瘤作用，還會(huì)產(chǎn)生組織破壞反應(yīng)。M1型巨噬細(xì)胞的大量生成伴隨持續(xù)的炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)自身免疫性疾病[2]。此外，M1型巨噬細(xì)胞的抗原呈遞活性較強(qiáng)，分泌的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12和IL-23等大量炎癥因子也會(huì)增強(qiáng)Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞的反應(yīng)。病原體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal?transducer?and?activator?of?transcription，STAT）1和促炎因子等是促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子[3]。在機(jī)體受傷初期，大量M1型巨噬細(xì)胞被激活，啟動(dòng)促炎“機(jī)關(guān)”，大面積掃射和吞噬微生物，起到屏障作用，保護(hù)機(jī)體組織；并將抗原提供給T細(xì)胞，以喚起適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其在抵御病原體方面發(fā)揮重要作用[4]。

M1型巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生一氧化氮和活性氧，殺死溶酶體中的細(xì)胞和病原體[1]。研究證實(shí)，受外界致病因素刺激或脂多糖誘導(dǎo)，巨噬細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3表達(dá)升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3與其配體結(jié)合可抑制Toll樣受體4、核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路的活性，負(fù)反饋調(diào)節(jié)促炎功能，避免持續(xù)性炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮保護(hù)作用[5]。

1.2??M2型巨噬細(xì)胞的主要功能

M2型巨噬細(xì)胞具有抑炎、吞噬細(xì)胞碎片、調(diào)節(jié)創(chuàng)傷修復(fù)、促進(jìn)Th細(xì)胞發(fā)生變化、激活Th2細(xì)胞反應(yīng)、維持組織穩(wěn)態(tài)等功能[6]。M2型巨噬細(xì)胞又分為M2a、M2b、M2c和M2d共4種亞型，各亞型的部分功能相同。M2a型巨噬細(xì)胞可被Th2細(xì)胞分泌的IL-4或IL-13等抗炎因子激活，發(fā)揮消除炎癥、促進(jìn)血管新成及組織修復(fù)等作用。M2a型巨噬細(xì)胞生成的纖維連接蛋白1可促進(jìn)糖蛋白與細(xì)胞基質(zhì)的連接，加速創(chuàng)面纖維化和組織修復(fù)。另外，M2a型巨噬細(xì)胞可通過合成的聚胺類物質(zhì)促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的生成并抑制周圍淋巴細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用。但當(dāng)M2a型巨噬細(xì)胞促進(jìn)基質(zhì)生成的作用被過度放大時(shí)，會(huì)引起創(chuàng)面組織纖維化，從而引發(fā)器官功能障礙。M2b和M2c型巨噬細(xì)胞主要針對(duì)免疫調(diào)控[7]。M2b、M2c和M2d型巨噬細(xì)胞均高表達(dá)IL-10。隨著大量抗炎性細(xì)胞因子的生成，巨噬細(xì)胞啟動(dòng)體液免疫、血管生成和造血等。當(dāng)M2b、M2c和M2d型巨噬細(xì)胞的抗炎功能過于亢進(jìn)時(shí)，機(jī)體消滅外來病原體的功能會(huì)被削弱，這與機(jī)體變態(tài)反應(yīng)受到抑制有關(guān)。M2c型巨噬細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming?growth?factor-β，TGF-β）可通過促進(jìn)基質(zhì)關(guān)聯(lián)蛋白的合成加速組織修復(fù)[6]。

M2型巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生血小板衍生生長(zhǎng)因子，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨橋蛋白的合成，創(chuàng)面組織細(xì)胞分化并增殖，最終形成創(chuàng)面瘢痕[8]。在慢性腎臟病中，M2型巨噬細(xì)胞可分泌相關(guān)生長(zhǎng)因子，使受損的腎小球細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞得以修復(fù)再生，減少腎纖維化，促進(jìn)腎臟功能恢復(fù)[9]。此外，12/15-脂氧合酶在M2型巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)，有助于吞噬凋亡細(xì)胞；借助吞噬低密度脂蛋白產(chǎn)生大量泡沫細(xì)胞，保護(hù)血管內(nèi)膜[10]。

2??巨噬細(xì)胞M1/M2極化與創(chuàng)面愈合

在各種炎癥因子的刺激下，巨噬細(xì)胞發(fā)生M1/M2極化，該過程稱為激活。

2.1??創(chuàng)面愈合止血/炎癥期

2.1.1??病理變化??皮膚是機(jī)體的第一道天然保護(hù)屏障。若受到外界致病因素的損害，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)自身炎癥反應(yīng)抵御外界環(huán)境的侵害，殺死病原體、清除細(xì)胞碎片、促進(jìn)纖維增生、維持組織穩(wěn)態(tài)。機(jī)體受到創(chuàng)傷形成創(chuàng)面后，會(huì)引發(fā)血小板活化和纖維蛋白凝結(jié)，從而釋放促炎因子[11-13]。

2.1.2??極化方向??當(dāng)受到外源致病因素刺激時(shí)，保守的Toll樣受體被激活，誘發(fā)多種細(xì)胞免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量促炎因子，促使聚集在創(chuàng)面組織的巨噬細(xì)胞向M1型極化，同時(shí)分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)，有利于炎癥細(xì)胞的生存，成為抵御外界傷害的第一道防線[14-15]。吞噬微生物、清除病原體和壞死細(xì)胞的過程中可能會(huì)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，引發(fā)自身免疫性疾病[16]。陳祖涵等[17]研究證實(shí)，IL-6可促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移和血管生成，促進(jìn)人表皮角質(zhì)細(xì)胞增殖，促進(jìn)早期創(chuàng)面組織修復(fù)；但I(xiàn)L-6的持續(xù)高表達(dá)可通過改變相關(guān)細(xì)胞的生物學(xué)行為，打破細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解之間的平衡，促進(jìn)增生性瘢痕的形成。

2.1.3??極化機(jī)制??創(chuàng)面愈合炎癥初期，巨噬細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路被激活，免疫細(xì)胞活化，巨噬細(xì)胞向M1型極化并在創(chuàng)面大量聚集，發(fā)揮促炎作用。腫瘤壞死因子-α可激活NF-κB信號(hào)通路，刺激炎癥反應(yīng)，再次正向調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌，形成擴(kuò)大效應(yīng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇。STAT1是γ干擾素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化[18-19]。

2.2??創(chuàng)面愈合增殖期

2.2.1??病理變化??創(chuàng)面愈合增殖期通常發(fā)生在創(chuàng)面發(fā)生的第4天～第21天。此階段，皮膚表面會(huì)形成新的血管，加速創(chuàng)面組織修復(fù)。創(chuàng)面的新生組織聚集大量成纖維細(xì)胞，形成疏松的富含纖維連接蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)[20]。成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)創(chuàng)面膠原蛋白的生成，加速創(chuàng)面閉合。通過清除聚集在創(chuàng)面組織的巨噬細(xì)胞，阻止淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等向周圍擴(kuò)散，改善毛細(xì)血管的通透性，減少炎癥細(xì)胞的滲出，促進(jìn)創(chuàng)面表皮組織的修復(fù)。上皮細(xì)胞從創(chuàng)面基底部遷移至創(chuàng)面頂部的過程稱為再上皮化，是重要的保護(hù)屏障[21]。

2.2.2??極化方向??IL-4可促使M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，切斷外來致病途徑是M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵。M2型巨噬細(xì)胞可正反饋調(diào)節(jié)IL-1β、TGF-β，負(fù)反饋調(diào)節(jié)IL-1、IL-23、腫瘤壞死因子-α、活性氧，抑制促炎因子的分泌，促進(jìn)創(chuàng)面組織修復(fù)和再生[22]。M2型巨噬細(xì)胞通過多條信號(hào)通路和多種細(xì)胞因子終止促炎反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞通過對(duì)凋亡中性粒細(xì)胞的吞噬作用產(chǎn)生M2型巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)TGF-β、IL-4、IL-10等的釋放，發(fā)揮抑炎作用[23-24]。該吞噬效應(yīng)也可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，提高精氨酸酶-1的表達(dá)水平，從而控制創(chuàng)面組織局部炎癥；M2型巨噬細(xì)胞分泌的IL-10、IL-13和IL-4等抑炎因子也可加強(qiáng)胞吞作用，二者共同作用啟動(dòng)巨噬細(xì)胞“重編程”，向抑炎M2型巨噬細(xì)胞極化，加快創(chuàng)面組織修復(fù)[25]。

2.2.3??極化機(jī)制??在增殖期，TGF-β、IL-4等抑炎因子通過Janus激酶（janus?kinase，JAK）-STAT信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，IL-4與巨噬細(xì)胞表面的IL-4受體結(jié)合活化STAT3、STAT6；IL-10與巨噬細(xì)胞表面的IL-10受體結(jié)合可活化STAT3[26]。JAK-STAT信號(hào)通路是一條多功能的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，在相關(guān)細(xì)胞因子的作用下，通過其家族各亞型發(fā)揮抑炎作用[27]。另一研究表明，M2型巨噬細(xì)胞通過上調(diào)IL-10、激活Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)，對(duì)IL-4刺激做出反應(yīng)[28]。應(yīng)用IL-34處理循環(huán)單核細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)分化為M2型，產(chǎn)生高水平的IL-10和低水平的IL-12[4]。研究表明，干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon?regulatory?factor，IRF）4可調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞表面特異性標(biāo)志物的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，促進(jìn)創(chuàng)面組織纖維增生；抑制IRF5的表達(dá)可使M1/M2平衡向M2型移動(dòng)，抑制炎癥肺炎，減輕皮膚表面的損傷[29-30]。

2.3??創(chuàng)面愈合重塑期

2.3.1??病理變化??創(chuàng)面組織的過度炎癥會(huì)導(dǎo)致表皮成纖維細(xì)胞的大量增生，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，最終導(dǎo)致皮膚表面產(chǎn)生大量的增生性瘢痕，其通常繼發(fā)于創(chuàng)傷后或外科手術(shù)后。

2.3.2??極化方向及機(jī)制??在此階段，當(dāng)侵犯到皮膚基底層時(shí)，創(chuàng)面組織極易形成瘢痕，M1、M2型巨噬細(xì)胞通過多種途徑發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞纖維化，促進(jìn)組織再生。創(chuàng)面愈合重塑期與MMP的活性及表達(dá)密切相關(guān)。M1型巨噬細(xì)胞可生成MMP及多種抗纖維化細(xì)胞生長(zhǎng)因子，與組織修復(fù)、重塑及瘢痕形成密切相關(guān)[31]。M1型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞MMP-3及MMP-13的表達(dá)，抑制纖維化；而M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)MMP抑制劑，釋放抗炎因子，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)在皮膚組織中沉積[32]。精氨酸酶-1在M2型巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，其可降解為IL-13和IL-4，進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，加快皮膚組織纖維化。因此，M2型巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是加快皮膚創(chuàng)面組織纖維增生的驅(qū)動(dòng)因素之一[33]。此外有研究表明，CD-44在損傷反應(yīng)過程中對(duì)原纖維膠原積累和傷口愈合也起一定的作用[34]。

3??小結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有高度的可塑性，可向不同表型極化，其所發(fā)揮的作用貫穿創(chuàng)面愈合的整個(gè)階段。在炎癥初期，皮膚表面受到創(chuàng)傷，激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生Toll樣受體，使巨噬細(xì)胞向M1型極化，大量炎癥因子聚集于創(chuàng)面組織，起到抗感染的作用，激發(fā)機(jī)體的獲得性免疫系統(tǒng)。進(jìn)入增殖期后，M2型巨噬細(xì)胞是表皮組織修復(fù)和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的“心臟”細(xì)胞，替代活化M2型巨噬細(xì)胞通過清除聚集在皮膚組織表面的M1型巨噬細(xì)胞和凋亡細(xì)胞，降低創(chuàng)面組織的促炎因子的表達(dá)水平，加快創(chuàng)面組織的修復(fù)。然而，創(chuàng)面組織持續(xù)高表達(dá)M2型巨噬細(xì)胞也是不利的，會(huì)加重皮膚組織的纖維化及瘢痕增生；不同亞型巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合的各個(gè)階段發(fā)揮的作用并非一成不變，可突出其功能的“異質(zhì)性”。巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合中不同階段的極化方向及可能存在的作用機(jī)制為創(chuàng)面愈合的治療提供新思路，對(duì)改善臨床后期慢性創(chuàng)面或減少瘢痕形成具有重大意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–10）

（修回日期：2023–11–15）