王賢雅 李 丹 鄒麗紅 趙樹華

ANCA相關(guān)血管炎(Antineutrophil oytoplasmic antibody associated vasculitis,AAV)是一組累及血管的疾病,最突出的特點為血清中能夠檢測到 ANCA ,主要累及小血管(小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細(xì)血管),但也可有中、小動脈受累的系統(tǒng)性小血管炎。包括顯微鏡下多血管炎(Microscopic polyangitis,MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[1]。AAV 可以累及全身多個系統(tǒng),其中腎臟和肺臟是最常見的。據(jù)相關(guān)報道,中國未經(jīng)治療的AAV患者其2年內(nèi)的病死率可高達(dá) 90%[2]。

1 中醫(yī)對AAV的認(rèn)識

AAV腎損害目前無統(tǒng)一的中醫(yī)診斷、辨證分型,結(jié)合AAV不同階段的臨床表現(xiàn),將此病的診斷歸屬為“水腫、癃閉、咳嗽、關(guān)格、虛勞”等范疇。在中醫(yī)病因病機(jī)方面,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病的病機(jī)特點為正虛邪實。正氣虛衰時濕(熱)、瘀血等實邪容易侵入,繼而停留于體內(nèi),從而構(gòu)成主要病機(jī)[3-9]。長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院腎病科團(tuán)隊,結(jié)合“絡(luò)病學(xué)說”思想,針對1例首發(fā)癥狀以腎功能衰竭、尿毒癥腦病、皮膚破潰難愈為主要表現(xiàn)的老年男性患者,經(jīng)過血液凈化治療、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、中藥內(nèi)外施治,最終脫離血液透析、病情穩(wěn)定的醫(yī)案,分享中西醫(yī)結(jié)合治療AAV腎損害的方法及AAV中醫(yī)辨證施治、臨床分型的體會。

1 醫(yī)案舉隅

患者,男,64歲,2022年5月10日首診。主“發(fā)現(xiàn)尿量減少伴嗜睡1 d”,于20時16分入院?；颊哂? d前無明顯誘因出現(xiàn)尿量減少,24 h尿量200 ml,繼而出現(xiàn)言語謇澀伴嗜睡,遂前來長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院急診。既往發(fā)現(xiàn)高血壓病病史2年,血壓最高186/105 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa),目前予苯磺酸氨氯地平5 mg,每日1次,血壓控制情況不詳。自述類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎15年,長期不間斷口服各種含有蜈蚣、螞蟻等成分的偏方以及非甾體類止痛藥等(具體用藥用量不詳)。入院查體:嗜睡狀態(tài),推床入病房,面色蒼白,呼吸急促,左足踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)可見一直徑約5 cm潰瘍,皮膚表面污濁,有白色膿液。體溫:36.5 ℃,血壓155/83 mm Hg,心率:80次/min,呼吸:25次/min。雙肺呼吸音粗糙,雙肺底可聞及中小水泡音。心率80次/min,節(jié)律規(guī)整,各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹平軟。雙下肢輕度水腫。尿常規(guī):潛血+++,蛋白質(zhì)++,紅細(xì)胞計數(shù)10986/ul,紅細(xì)胞1956/HPF。24 h尿蛋白定量:尿總蛋白488.1 mg/24 h,總蛋白(蛋白/尿量)2122.2 mg/L,24 h尿量0.23 L。肝功能:白蛋白29.2 g/L,球蛋白40.9 g/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶45.2 IU/L,堿性磷酸酶277 IU/L,γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶553 IU/L。腎功能:尿素47.3 mmol/L,血肌酐893.7 umol/L,尿酸784 umol/L,二氧化碳結(jié)合力10.2 mmol/L,β2微球蛋白31.35 mmol/L,胱抑素C 5.94 mmol/L,磷2.22 mmol/L。血常規(guī):白細(xì)胞4.53×109/L,紅細(xì)胞:2.69×1012/L,血紅蛋白92 g/L,紅細(xì)胞壓積26.5%,血小板95×109/L。查泌尿系統(tǒng)彩超示:右腎大小106×53 mm,左腎大小110×56 mm,雙腎被膜光滑,皮質(zhì)厚度尚可,皮髓質(zhì)界限不清晰,集合系統(tǒng)結(jié)構(gòu)紊亂,回聲增強(qiáng)。CDFI:雙腎血流信號減少,雙輸尿管上段無擴(kuò)張,中下段因腸腔氣體干擾掃查不清,膀胱充盈差,肝脾周圍及腹部腸間隙可見液性暗區(qū),最大液深位于盆腔,深7.6 mm。影像診斷:雙腎彌漫性改變,前列腺鈣化灶,腹水。雙下肢血管彩超示:雙下肢動脈內(nèi)膜增厚伴斑塊形成,左側(cè)脛前動脈局部中度狹窄,雙小腿皮下軟組織水腫。頭部CT示:雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗塞。胸部CT示:雙肺紋理增強(qiáng)、紊亂;右肺上葉局限性肺氣腫;左肺上葉鈣化灶;雙肺下葉墜積效應(yīng)。全腹CT:脾臟稍飽滿;前列腺鈣化灶;余未見明顯異常。雙腎大小形態(tài)正常范圍,未見明顯異常密度影。膀胱充盈差,雙側(cè)輸尿管不擴(kuò)張。前列腺不大,內(nèi)見點狀密度影。初步診斷:腎功能衰竭,立即予超聲引導(dǎo)下行頸內(nèi)靜脈置管后,急診血液透析治療2 h。透析后復(fù)查腎功能:尿素27.57 mmol/L,血肌酐552.8 μmol/L,尿酸438 μmol/L,二氧化碳結(jié)合力14.4 mmol/L,β2微球蛋白29.23 mmol/L。患者仍處于嗜睡狀態(tài),結(jié)合β2微球蛋白明顯升高,考慮與大分子毒素堆積相關(guān),予7 h后行血液透析聯(lián)合灌流治療4 h,透析后復(fù)查腎功能:尿素14.22 mmol/L,血肌酐313.3 mmol/L,尿酸207 μmol/L,β2微球蛋白19.36 mmol/L?；颊咭庾R轉(zhuǎn)清,能少量進(jìn)食。血壓、心率趨于平穩(wěn)。誘導(dǎo)血液透析治療后,轉(zhuǎn)為規(guī)律血液透析每周3次,合理加強(qiáng)超濾,改善水鈉潴留,下調(diào)干體重。臨床癥狀:尿少神昏,面色黧黑,神疲乏力,動則氣短汗出,肢體水腫,納差、嘔惡,眠差,大便干結(jié)3 d未解,舌邊尖紅,苔黃膩,脈細(xì)數(shù)。中醫(yī)診斷:水腫;辨證分型:脾腎衰敗,濕熱內(nèi)蘊;辨證依據(jù):患者年老體衰,臟腑功能失調(diào),絡(luò)脈瘀阻,加之過服、久服破血逐瘀藥物,損傷脾腎之氣?！澳I者水臟,主津液”,腎氣衰憊,則出現(xiàn)肢體水腫,尿少;腎精不足,不能上榮清竅,而見神昏、面色黧黑;腎絡(luò)受損,血不循經(jīng)而行,溢出脈道,而見血尿;脾主運化,包括水谷精微和水液代謝,脾臟受損,則神疲乏力、納差、嘔惡;運化失職,則見大便干結(jié);水液輸布障礙聚而成濕,濕久蘊熱,出現(xiàn)舌邊尖紅,苔黃膩,脈細(xì)數(shù)。中醫(yī)治法:健脾補(bǔ)腎,清熱泄?jié)?。方?方一:香砂六君子湯合旋覆代赭湯加減。木香10 g,砂仁9 g,人參10 g,白術(shù)30 g,茯苓15 g,甘草8 g,法半夏9 g,陳皮12 g,茯苓30 g,澤瀉12 g,旋覆花(包煎)15 g,赭石(先煎)30 g,大黃6 g,酸棗仁30 g,柏子仁15 g,遠(yuǎn)志10 g,水蛭粉(沖服)3 g。中藥飲片5劑,水煎取汁100 ml,日2次,口服。方二:利濕泄?jié)岱?。大黃15 g,龍骨30 g,牡蠣30 g,梔子30 g,益母草20 g。中藥飲片5劑,濃煎取汁40 ml,日1次,保留灌腸。方三:生肌膏。當(dāng)歸、甘草、白芷、大黃、血竭、紫草、蟬蛻、蜈蚣、紅花、冰片等煉制成膏。左足踝關(guān)節(jié)潰瘍局部清創(chuàng)后,予生肌膏浸制藥紗外敷,每日1次。

結(jié)合患者雙腎未見萎縮,否認(rèn)相關(guān)腎臟病病史,完善了其他相關(guān)檢查,重點排查繼發(fā)腎損害的相關(guān)檢查[10-12]?？购丝贵w系列檢查、ANA、抗腎小球基底膜抗體、免疫固定電泳、血清蛋白電泳、抗磷脂A2受體抗體均為陰性。血管炎五項提示抗髓過氧化物酶抗體(MPO-Ab)陽性(免疫印跡法)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(p-ANCA)陽性(間接免疫熒光法)、抗心磷脂抗體(ACA)陽性(ELISA法)。腎臟病理檢查結(jié)果:全片見到27個比較完整的腎小球,腎小球的體積方面,整體大小基本是正常的,其中有5個腎小球的毛細(xì)血管襻可在鏡下觀察到纖維素樣壞死,球囊壁斷裂,大量成分溢出,毛細(xì)血管襻受壓,開放受限,其余腎小球系膜細(xì)胞局灶節(jié)段性輕度增生,腎小管彌漫性變性、萎縮,補(bǔ)肺小管上皮細(xì)胞脫落,呈裸基底膜,可見部分小管再生。腎間質(zhì)水腫,彌漫性炎細(xì)胞浸潤,并可見嗜酸性粒細(xì)胞及成纖維細(xì)胞,灶狀纖維化。部分小動脈壁增厚,管腔縮窄。PAM、Masson染色未見釘突、雙軌,系膜區(qū)可見少許嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積。免疫熒光:IgA(-)、IgM(-)、IgG(-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、Fib(-)。腎臟病理診斷:ANCA相關(guān)性腎損傷伴急性腎小管間質(zhì)損傷。診斷為:ANCA相關(guān)性腎損害、高血壓病3級(很高危)。中醫(yī)診斷:水腫;辨證分型:脾腎衰敗,濕熱內(nèi)蘊。

2022年5月16日二診:注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg,每日1次,靜脈滴注;患者神昏、嘔惡、納差、大便干結(jié)明顯改善,但出現(xiàn)夜間入睡困難加重,顏面潮紅,手足心熱,心煩易怒,口干舌燥,舌紅,舌面光而無苔,脈細(xì)。辨證分析:激素應(yīng)用后陰液虧耗,方藥:黃連阿膠湯加減。柴胡10 g,生地黃20 g,牡丹皮15 g,黃芩10 g,銀柴胡15 g,白芍20 g,當(dāng)歸15 g,阿膠10 g,茯神20 g,黃連5 g,牡蠣20 g,龍骨20,甘草10 g。中藥飲片5劑,水煎取汁100 ml,日2次,口服。停用中藥灌腸?；颊叻? d后睡眠明顯改善,5劑后上述癥狀明顯改善。左踝內(nèi)側(cè)創(chuàng)面直徑1cm,完全結(jié)痂。

5月26日三診:注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg,日1次,靜脈滴注;繼續(xù)鞏固中藥治療。左踝內(nèi)側(cè)創(chuàng)面愈合,周邊可見白色皮屑。

5月30日四診:甲潑尼龍片40 mg,每日1次,口服;環(huán)磷酰胺片50 mg,每日2次,口服。中藥口服鞏固治療,增效減輕激素不良作用。尿常規(guī)血尿、蛋白尿明顯改善,透析前血肌酐降至378 umol/L。左踝內(nèi)側(cè)創(chuàng)面完全愈合,遺留瘢痕約直徑2 cm。

6月14日五診:甲潑尼龍片36 mg,每日1次,口服;環(huán)磷酰胺片早50 mg,晚25 mg,口服。中藥以顧護(hù)脾胃、減激素及免疫抑制劑毒性、增強(qiáng)療效為主,在黃連阿膠湯基礎(chǔ)上酌加玉屏風(fēng)散、四君子湯等藥物。

7月5日六診:甲潑尼龍片28 mg,每日1次,口服;環(huán)磷酰胺片早50 mg,晚25 mg,口服。血常規(guī)提示白細(xì)胞降至1.86×109/L,予環(huán)磷酰胺減量,并在中藥中加用制何首烏10 g,女貞子20 g,桑椹15 g,墨旱蓮20 g,白芍15 g,黃芪25 g,狗脊12 g。口服7劑后,白細(xì)胞升至3.81×109/L,此后持續(xù)升高至正常。

7月14日七診:甲潑尼龍片24 mg,每日1次,口服;環(huán)磷酰胺片12.5 mg,每日2次,口服?；颊吒忻昂蟪霈F(xiàn)發(fā)熱,咳嗽,咳黃色黏痰,難咳出,間斷胸悶,活動后、夜間氣喘。舌紅,少苔,脈細(xì)數(shù)。辨證分析:激素及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)衛(wèi)氣不足,正氣不得以固護(hù)臟腑,繼而感受風(fēng)熱之邪,出現(xiàn)風(fēng)熱感冒癥狀。治法:疏風(fēng)散熱,化痰止咳。方藥:桑菊飲合止嗽散。桑葉15 g,菊花10 g,桔梗15 g,蘆根12 g,杏仁6 g,連翹15 g,薄荷12 g,紫菀10 g,荊芥12 g,百部9 g,陳皮12 g,防風(fēng)10 g,甘草6 g,浙貝母15 g。中藥飲片水煎服,日2次?？诜兴? d后痰液容易咳出,胸悶、氣喘減輕。

7月29日八診:甲潑尼龍片20 mg,每日1次,口服;環(huán)磷酰胺片12.5 mg,每日2次,口服。患者咳嗽、咳痰消失,遺留咽干、口干癥狀,予固護(hù)肺衛(wèi),同時風(fēng)熱感冒后存在肺陰虧虛,予百合固金湯合玉屏風(fēng)散,養(yǎng)陰清肺,兼以固護(hù)衛(wèi)氣。

8月5日九診:甲潑尼龍片24 mg,每日1次,口服;環(huán)磷酰胺片停藥。至8月5日環(huán)磷酰胺片停用,共口服藥物3.725 g?；颊邚?fù)查透析前尿素氮10.6 mmol/L,血肌酐225 μmol/L,尿常規(guī)紅細(xì)胞、尿蛋白均下降非常明顯,血常規(guī)提示血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞均糾正到了正常。脫離血液透析治療,定期復(fù)查腎功。

8月17日十診:甲潑尼龍片16 mg,每日1次,口服?；颊唛g斷口干、咽干,腰膝酸軟,舌紅少苔,脈細(xì)。素體脾腎虧虛,仍存在激素導(dǎo)致陰虛癥狀,予六味地黃丸合四君子湯滋養(yǎng)腎陰,健脾補(bǔ)氣。

9月26日十一診:甲潑尼龍片12 mg,日1次,口服。上方鞏固治療。

按語:ANCA 相關(guān)性血管炎目前無統(tǒng)一辨證分型標(biāo)準(zhǔn),諸醫(yī)家多根據(jù)疾病分期論治,臟腑辨證多集中于肺、脾、腎,也有醫(yī)家獨辟蹊徑,從內(nèi)疫論治此病[13]。長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院腎病科團(tuán)隊認(rèn)為:該病屬于絡(luò)病范疇,由于肺、脾、腎三臟虛損或濕、熱、毒邪侵襲,最終導(dǎo)致血液運行不暢形成血瘀,血瘀日久入絡(luò),絡(luò)脈瘀阻,而成疾病。其中,損傷脾腎絡(luò)脈,導(dǎo)致血管炎激發(fā)腎損害[14]。該患者老年體虛,存在臟腑虧虛,長期口服偏方、止痛藥等,藥毒損傷脾腎,故臟腑虧虛為本,病位在脾腎。脾腎損傷,濕濁與瘀血互結(jié),損傷絡(luò)脈,最終導(dǎo)致尿少、水腫、神昏、瘡瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)的血管炎繼發(fā)腎損害。

在辨證分型方面,筆者科室團(tuán)隊認(rèn)為ANCA相關(guān)性血管炎腎損害的治療可分為急性期:以脾腎虧虛、濕熱內(nèi)蘊為主,培土護(hù)腎、清利濕熱,同時腎絡(luò)瘀阻,需破血逐瘀、通經(jīng)消癥;激素聯(lián)合免疫抑制劑治療期間:以肝腎陰虛、虛熱內(nèi)擾為主,同時伴有脾腎虧虛,濕熱余存,治療以滋陰益腎、補(bǔ)血養(yǎng)肝為主,同時配伍培本固元、清利濕熱藥物;激素及免疫抑制劑減量期間:此時患者需要從肺論治,合理應(yīng)用固護(hù)肺氣藥物,避免外邪乘虛而入,引動絡(luò)病復(fù)發(fā)。

3 小結(jié)

該患者年老體衰加之過服破血逐瘀藥物損傷臟腑,導(dǎo)致脾腎衰憊,“腎者水臟,主津液”,腎氣衰憊,則出現(xiàn)肢體水腫,尿少;腎精不足,不能上榮清竅,而見神昏、面色黧黑;腎絡(luò)受損,血不循經(jīng)而行,溢出脈道,而見血尿;脾主運化,包括水谷精微和水液代謝,脾臟受損,則神疲乏力、納差、嘔惡;運化失職,則見大便干結(jié);水液輸布障礙聚而成濕,濕久蘊熱,出現(xiàn)舌邊尖紅,苔黃膩,脈細(xì)數(shù)。因而辨證為脾腎衰敗、濕熱內(nèi)蘊,予以健脾補(bǔ)腎、清熱泄?jié)?。予香砂六君子湯合旋覆代赭湯加減。方中香砂六君子湯培元補(bǔ)腎,旋覆代赭湯降逆止嘔,配伍大黃通腑泄?jié)?土茯苓、澤瀉清利濕熱,水蛭粉沖服以破血逐瘀通絡(luò)。同時在聯(lián)合血液透析、激素、免疫抑制劑治療過程中,根據(jù)患者病情變化,分別采用滋養(yǎng)腎陰、增效減毒,固護(hù)肺衛(wèi)、滋陰清肺等方法,較少激素、免疫抑制劑不良反應(yīng)及用量,提高療效,最終患者擺脫透析,療效確切。

結(jié)合此醫(yī)案,在今后的臨床研究中將關(guān)注ANCA相關(guān)血管炎腎損害的中西醫(yī)結(jié)合治療,通過大樣本的臨床試驗來評估中西醫(yī)結(jié)合治療的療效,改善患者癥狀,提高療效及患者長期生活質(zhì)量。