李永峰 湯鴻超 夏文杰 仲妙春 孟旭莉

癌癥已成為我國(guó)重大公共衛(wèi)生問題[1]。2020年全球新增癌癥病例約1 929萬例,其中中國(guó)約有457萬新發(fā)病例,占全球的近四分之一[2]。乳腺癌的快速增長(zhǎng)尤其引人關(guān)注,已超越肺癌,成為全球第一大癌癥[3]。乳腺癌在美國(guó)占所有惡性腫瘤發(fā)病率的三分之一左右,而在中國(guó),更是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,顯示出這一疾病對(duì)女性健康的巨大影響[1]。乳腺癌的異質(zhì)性和復(fù)雜性要求我們不斷深化對(duì)其生物學(xué)特性的理解,以促進(jìn)診療技術(shù)的進(jìn)步。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,乳腺癌研究已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了從單一治療策略到基于基因表達(dá)譜的多維度個(gè)體化治療的轉(zhuǎn)變[4]。2023年V4版NCCN指南的更新,是基于這些研究進(jìn)展和臨床實(shí)踐的反饋。與2022年V1版本相比,2023版在乳腺癌治療方面提供了更具體、更個(gè)性化的方案,尤其是對(duì)晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌病人的治療策略進(jìn)行了顯著優(yōu)化。本綜述結(jié)合最新的研究成果和循證醫(yī)學(xué)證據(jù),梳理2023年NCCN乳腺癌治療指南的主要更新內(nèi)容。

一、保乳手術(shù)和個(gè)體化放療

保乳手術(shù)(breast-conserving surgery,BCS)已成為早中期乳腺癌病人的首選治療方法,其目標(biāo)是在切除腫瘤的同時(shí)最大程度地保留乳腺組織。作為BCS不可或缺的部分,腋窩分期被歸類為category 1推薦。2015年,《Clinical Medicine &Research》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,相比于單純?nèi)榉壳谐g(shù),保乳手術(shù)聯(lián)合放療在生存率方面展現(xiàn)出更優(yōu)的預(yù)后(3年生存率96.5% vs. 93.4%;5年生存率92.9% vs. 88.3%;10年生存率80.9% vs. 67.2%)[5]。為改善美觀效果,尤其在切除較大體積腫瘤的情況下,常會(huì)考慮進(jìn)行腫瘤整形重建手術(shù),包括局部組織重排、局部皮瓣、區(qū)域皮瓣、乳房縮小和乳房上提等技術(shù)。在乳腺癌的傳統(tǒng)治療策略中,即使在進(jìn)行保留皮膚的乳房切除術(shù)時(shí),乳頭通常也需切除。然而,隨著最新醫(yī)學(xué)指南的出臺(tái),對(duì)于經(jīng)過資深多學(xué)科團(tuán)隊(duì)細(xì)致篩選的病人,現(xiàn)在已可實(shí)施保留乳頭的乳房切除術(shù)(nipple-areola complex sparing mastec-tomy,NAC)。這一策略不僅確保了療效,還顯著改善了術(shù)后的外觀和病人的體驗(yàn),從而在治療效果上取得了重大進(jìn)步。

放射治療在乳腺癌的綜合治療中占據(jù)核心地位,既用于術(shù)后降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),也適用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性乳腺癌。通過個(gè)體化的放療方案,能夠在有效控制腫瘤的同時(shí),最大限度地減少對(duì)周圍正常組織的輻射損傷,提升治療的精準(zhǔn)性和安全性。2023新版指南,對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌病人,推薦進(jìn)行全乳放射治療(whole breast radiation therapy,WBRT),并在一些情況下對(duì)腫瘤床進(jìn)行增強(qiáng)照射,以提高治療的有效性。特別是對(duì)于位于乳房中央或內(nèi)側(cè)的腫瘤、pT3階段的腫瘤,以及pT2但切除的腋窩淋巴結(jié)數(shù)量少于10個(gè)的情況,建議實(shí)施全面的區(qū)域性淋巴結(jié)照射(regional nodal irradiation,RNI),以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外,對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌病人,考慮使用加速局部乳房放療(accelerated partial breast irradiation,APBI)或局部乳房放療(partial breast irradiation,PBI),這被視為category 1級(jí)別的推薦治療方法。這種局部放療策略可以在保證治療效果的同時(shí),減少對(duì)正常乳腺組織和周圍器官的輻射暴露[6-8]。

二、新輔助治療

新輔助治療已成為治療進(jìn)展期乳腺癌的關(guān)鍵手段。其主要目的包括縮小腫瘤大小、降低臨床分期、評(píng)估腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性,以及抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。這有助于為后續(xù)的手術(shù)、放療等治療創(chuàng)造更有利的條件。

確立曲妥珠單抗和帕妥珠單抗(曲帕雙靶)一線治療的地位,強(qiáng)化了這一觀點(diǎn)。KRISTINE研究進(jìn)一步證實(shí)了TCbHP方案(多西他賽或紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)在新輔助治療中的有效性和安全性,成為首選方案。然而,并非所有病人都能耐受或需要雙藥化療,對(duì)于特定病人群體,如年齡較大、腫瘤負(fù)荷較小或一般情況無法耐受含鉑方案的病人,可以考慮6個(gè)周期的THP(曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、紫杉醇)術(shù)前新輔助治療方案。

在三陰性乳腺癌的新輔助治療方面,紫杉類藥物聯(lián)合方案化療是治療的重要基礎(chǔ),GeparSixto和NeoCART研究強(qiáng)調(diào)了鉑類藥物的重要性[10-11]。KEYNOTE-522研究進(jìn)一步探索了帕博利珠單抗聯(lián)合TP方案(紫杉醇、卡鉑)的療效,為早期高危三陰性乳腺癌病人提供了新的治療選擇[12]。

激素受體陽性乳腺癌的新輔助治療也有所進(jìn)展,NeoPAL研究表明,在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加入CDK4/6抑制劑(如哌柏西利和來曲唑)能顯著改善早期高危激素受體陽性乳腺癌病人的無侵襲疾病生存(iDFS),為這類病人提供了新的治療選擇[13]。

另外,針對(duì)新輔助治療后是否可以省略腋窩淋巴結(jié)清掃(ALND),已有幾項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了在術(shù)前系統(tǒng)治療前淋巴結(jié)陽性、術(shù)前治療后臨床完全緩解并接受了前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)和ALND的病人。這些研究結(jié)果顯示,在術(shù)前系統(tǒng)治療前淋巴結(jié)陽性的病人中,術(shù)中進(jìn)行SLNB的假陰性率超過10%。在SENTINA研究中,整體假陰性率為14.2%[14];在ACOSOG-Z1071試驗(yàn)中,假陰性率為12.6%[15];在SN FNAC試驗(yàn)中,假陰性率為13.3%[16]。

研究的亞組分析顯示：(1) 使用雙示蹤法(放射性示蹤劑和藍(lán)色染料);(2) 識(shí)別三個(gè)或更多的前哨淋巴結(jié)(SLNs);(3) 在新輔助治療前用定位夾標(biāo)記轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié),然后在手術(shù)時(shí)切除,可以將假陰性率降至10%以下。ACOSOG Z1071試驗(yàn)的一個(gè)亞組分析顯示,在術(shù)前活檢時(shí)在陽性淋巴結(jié)中放置定位夾,然后在術(shù)前系統(tǒng)治療后的SLN手術(shù)中移除夾子的病人,假陰性率較低。另一項(xiàng)研究對(duì)選擇性定位和移除帶夾子的淋巴結(jié)與SLN活檢相結(jié)合的方法,即靶向腋窩切除術(shù)(TAD),顯示假陰性率降至約2%,而僅移除帶夾子的淋巴結(jié)的假陰性率為4%[15]。

三、HER2陰性早期乳腺癌去蒽環(huán)化療

在2023年NCCN乳腺癌治療指南的第三版中,基于WSG Plan B研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn),去蒽環(huán)化療方案被正式納入了治療策略。WSG Plan B研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床研究,證實(shí)了對(duì)HER2陰性早期乳腺癌病人使用6個(gè)周期的多西他賽和環(huán)磷酰胺(TC方案)作為輔助化療方案的安全性與有效性,這類病人包括病理分期為N0的21基因高風(fēng)險(xiǎn)病人,以及病理分期為N1的21基因中至高風(fēng)險(xiǎn)病人[17]。蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物雖然一直是乳腺癌術(shù)后輔助化療的主要藥物,但其長(zhǎng)期毒性和潛在不良反應(yīng),如骨髓抑制、左心室射血分?jǐn)?shù)下降,以及充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn),以及約0.5%病人出現(xiàn)繼發(fā)性急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征的風(fēng)險(xiǎn),均不容忽視[18]。

WSG PlanB研究中對(duì)比的EC-T和6周期TC方案,在60個(gè)月的中位隨訪期后,兩組的5年疾病無病生存率(DFS)和總生存率(OS)相似,但EC-T組較TC組有更多嚴(yán)重不良事件[17]?；谶@些證據(jù),2023年V3版NCCN指南中將6周期TC方案列入了HER2陰性病人的術(shù)前/輔助治療方案中,為早期HER2陰性乳腺癌病人提供了去蒽環(huán)化療的證據(jù)基礎(chǔ)。

四、三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)化療聯(lián)合免疫治療

近年來,隨著免疫及靶向藥物療效臨床證據(jù)的積累,三陰性乳腺癌治療取得了顯著進(jìn)步。最新的臨床實(shí)踐指南更新顯示,盡管新輔助/輔助治療方案未有顯著改變,但紫杉類聯(lián)合方案繼續(xù)作為TNBC治療的核心策略。

在KEYNOTE-522研究中,帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合化療提高了早期TNBC病人的病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)率,達(dá)到64.8%[11]。該研究還發(fā)現(xiàn),帕博利珠單抗組與對(duì)照組相比,無事件生存期(event-free survival,EFS)顯著改善,且新輔助/輔助治療使用帕博利珠單抗可顯著降低早期TNBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期高危TNBC病人,推薦帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇的新輔助治療方案,隨后進(jìn)行術(shù)后輔助治療。

值得注意的是,盡管鉑類藥物在TNBC新輔助化療中加入可以改善病人的pCR率,但其在治療方案中的使用仍存在一定爭(zhēng)議,特別是關(guān)于長(zhǎng)期效果的明確性[10-11,19]。對(duì)于大多數(shù)TNBC病人(包括BRCA突變攜帶者),不推薦常規(guī)使用鉑類藥物作為新輔助治療的一部分,但在需要達(dá)到更好局部控制的病人群體中可考慮使用。TNBC病人通常缺乏有效的治療靶點(diǎn),如雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及HER2,他們面臨著有限的治療選擇。隨著研究的持續(xù)進(jìn)展,治療選擇逐漸增多。最新指南中,局部復(fù)發(fā)不可切除或Ⅳ期TNBC的系統(tǒng)治療方案已經(jīng)被單獨(dú)列出。對(duì)于PD-L1 CPS≥10的病人,首選帕博利珠單抗加化療;而對(duì)于PD-L1 CPS<10且伴有BRCA1/2突變的病人,則首選PARP抑制劑和卡鉑。

五、乳腺癌多靶點(diǎn)治療

1.乳腺癌的HER2靶向治療：在早期HER2陽性乳腺癌的輔助治療領(lǐng)域,無論激素受體狀態(tài)如何,曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯(lián)合使用已成為一線治療的首選方案。這一推薦基于APHINITY試驗(yàn)的最新隨訪數(shù)據(jù)(中位隨訪時(shí)間為8.4年),該試驗(yàn)明確顯示了在曲妥珠單抗加化療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用帕妥珠單抗可顯著降低侵襲性疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[20]。對(duì)于早期HER2陽性乳腺癌病人,即使存在≥1個(gè)淋巴結(jié)孤立轉(zhuǎn)移>2 mm,仍強(qiáng)烈推薦基于曲妥珠單抗的聯(lián)合治療。此外,WSG-ADAPT HER2+/HR-Ⅱ期臨床研究進(jìn)一步支持了這種治療策略的有效性[21]。

在早期乳腺癌病人的輔助治療后,無論是HR陰性還是HR陽性,只要HER2陽性,均推薦使用曲妥珠單抗±帕妥珠單抗完成長(zhǎng)達(dá)1年的HER2靶向治療。該更新反映了APHINITY試驗(yàn)的最新結(jié)果,特別是當(dāng)恩美曲妥珠單抗(T-DM1)因毒性而中斷治療時(shí),建議轉(zhuǎn)為使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

對(duì)于晚期HER2陽性乳腺癌的治療策略,一線治療推薦多西他賽或紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。二線治療方案已更新為優(yōu)先推薦抗體偶聯(lián)藥物Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(商品名如下：Enhertu,T-DXd,DS-8201,優(yōu)赫得,德曲妥珠單抗等)。此外,三線和四線治療方案也進(jìn)行了修訂,其中三線治療推薦圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱或T-DM1。吡咯替尼作為另一個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI),盡管未納入NCCN指南,但是基于PHENIX和PHOEBE兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果,特別是在考慮到圖卡替尼(Tucatinib)在中國(guó)可能的不可及性情況下,也可以作為晚期HER2陽性乳腺癌一個(gè)值得考慮的選擇。

HER2低表達(dá)乳腺癌(免疫組化1+或2+且原位雜交陰性)的首選治療是T-Dxd,于2022年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)乳腺癌。此藥物適用于之前接受過治療或在輔助治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的病人。對(duì)于不符合T-Dxd適應(yīng)證的病人,首選戈沙妥珠單抗(Sacituzumab Govitecan,SG),這是一個(gè)針對(duì)TROP-2的抗體藥物偶聯(lián)物,FDA首次批準(zhǔn)其用于接受過內(nèi)分泌治療且≥2線針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病全身治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌病人,是戈沙妥珠單抗在乳腺癌治療領(lǐng)域既三陰性乳腺癌后獲得的第二個(gè)適應(yīng)證。

此外,針對(duì)復(fù)發(fā)性或不可切除的局部或區(qū)域性Ⅳ期(M1)疾病,提出了包括奈拉替尼和卡培他濱在內(nèi)的新劑量方案[22]。具體為：奈拉替尼的劑量調(diào)整為第1～7天每日120 mg,第8～14天每天160 mg,第15～21天每天240 mg;卡培他濱劑量為750 mg/m2,第1～14天每天兩次,每21天循環(huán)2次。

2.BRCA1/2和PALB2突變?nèi)橄侔┲委?：在晚期乳腺癌治療的后線策略中,BRCA1/2和PALB2胚系突變的病人成為重要的研究焦點(diǎn)。PARP抑制劑雖已獲批用于治療BRCA1/2胚系突變的乳腺癌,但關(guān)于BRCA1/2體系突變病人的研究較少。TBCRC048Ⅱ期臨床試驗(yàn)為此領(lǐng)域提供了新的見解。該試驗(yàn)納入了兩組病人：一組為非BRCA1/2的同源重組相關(guān)基因胚系突變病人(27例),另一組為BRCA1/2的同源重組相關(guān)基因體系突變病人(27例)。排除了之前接受過PARP抑制劑治療、對(duì)鉑類藥物難治性或多種化療方案失敗的病人。主要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR),結(jié)果顯示,兩組的ORR分別為33%和31%。顯著差異僅在PALB2胚系突變和BRCA1/2體系突變病人中觀察到,ORR分別為82%和50%,mPFS分別為13.3個(gè)月和6.3個(gè)月[23]。這表明PARP抑制劑的應(yīng)用可能不限于BRCA1/2胚系突變?nèi)橄侔┎∪?而是擴(kuò)展到更廣泛的群體。

3.ESR1突變?nèi)橄侔┲委煟篍MERALD研究作為一項(xiàng)Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn),主要針對(duì)一線或二線內(nèi)分泌治療失敗的ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人[24]。研究隨機(jī)將病人分配至艾拉司群或研究者選擇方案中。結(jié)果顯示,艾拉司群在整體人群中顯著降低了30%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)(PFS HR=0.70,95%CI：0.55～0.88,P=0.002),在ESR1突變?nèi)巳褐?降低風(fēng)險(xiǎn)更為顯著,為45%(PFS HR=0.55,95%CI：0.39～0.77,P=0.0005)。FDA基于EMERALD研究的結(jié)果批準(zhǔn)艾拉司群用于至少經(jīng)歷一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經(jīng)后女性或成年男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人。艾拉司群作為首個(gè)針對(duì)ESR1突變的口服內(nèi)分泌藥物,不僅提高了無進(jìn)展生存率,還填補(bǔ)了ER陽性、HER2陰性、ESR1突變晚期乳腺癌后線治療的空白,豐富了內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌病人的治療選擇。

4.內(nèi)分泌治療策略的更新：對(duì)于ER+和(或)PR+乳腺癌病人,內(nèi)分泌治療一直是重要的治療手段。近期,2023年NCCN乳腺癌指南對(duì)于ER+和(或) PR+乳腺癌的內(nèi)分泌治療部分出現(xiàn)了重要的進(jìn)展,這主要涉及到CDK4/6抑制劑的使用。最新研究的結(jié)果進(jìn)一步鞏固了CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的地位。

具體而言,MONARCH 3研究顯示,阿貝西利(Abemaciclib)聯(lián)合非甾體類抗雌激素藥物(NSAI)治療ER+、HER2-晚期乳腺癌病人的中位總生存時(shí)間為67.1個(gè)月,相對(duì)于安慰劑延長(zhǎng)了12.6個(gè)月,雖然未達(dá)到預(yù)設(shè)的顯著性臨界值,但數(shù)據(jù)正在逐漸成熟,預(yù)計(jì)隨訪將繼續(xù)進(jìn)行[25]。此外,MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7這三項(xiàng)臨床研究的綜合分析顯示,在伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的ER+、HER2-晚期乳腺癌病人中,與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用瑞博西利(Ribociclib)可以顯著降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)[26]。根據(jù)monarchE研究結(jié)果,FDA已于2023年3月3日批準(zhǔn)阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR+、HER2-、淋巴結(jié)陽性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的早期乳腺癌成年病人。高風(fēng)險(xiǎn)的定義包括≥4枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且組織學(xué)3級(jí)或腫瘤≥5 cm,此次擴(kuò)大適應(yīng)證取消了Ki-67檢測(cè)要求[27]。

六、總結(jié)

綜上所述,2023年第4版NCCN乳腺癌治療指南體現(xiàn)了最快速響應(yīng),提供了更精準(zhǔn)和個(gè)性化的治療方案。保乳手術(shù)和個(gè)體化放療成為早中期乳腺癌首選,強(qiáng)調(diào)了外觀和功能保持的重要性。在新輔助治療的實(shí)踐中,HER2陽性乳腺癌的治療策略核心是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯(lián)合使用,而對(duì)于治療后的腋窩淋巴結(jié)管理,采取降期后保腋窩的方法同樣至關(guān)重要。盡管晚期乳腺癌尚未能完全治愈,但治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著突破,如CDK4/6抑制劑的研究進(jìn)展提高了HR陽性病人的治療效果,新型HER2靶向藥物為HER2陽性病人帶來希望,而三陰性乳腺癌(TNBC)病人則受益于免疫治療和抗體藥物偶聯(lián)物?？傮w而言,這些更新強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)醫(yī)療在乳腺癌治療中的重要性,以及為病人提供個(gè)性化治療方案的必要性。隨著更多的研究和臨床試驗(yàn)的進(jìn)行,特別是針對(duì)三陰性以及HR陽性病人新型抑制劑的研發(fā),我們預(yù)期未來將有更多創(chuàng)新的治療方法出現(xiàn),進(jìn)一步提高乳腺癌病人的生存率和生活質(zhì)量。