杜雨強 蔣祈 張鵬 陶凱雄

2023年8月29日,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布了2023.V2版胃癌臨床實踐指南(以下簡稱指南)。新版指南在NCCN胃癌臨床指南2022.V1、V2及2023.V1版的基礎(chǔ)上,主要圍繞微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high,MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)的胃癌病人,在診斷評估及圍手術(shù)期治療等方面做出系列更新。本文將結(jié)合臨床經(jīng)驗及最新研究成果對新版指南重要更新內(nèi)容進行解讀。

一、檢查與診斷

1.幽門螺桿菌篩查與基因檢測：幽門螺桿菌(H.Pylori,Hp)已被證明是胃癌最重要的危險因素之一,慢性Hp感染通過慢性胃炎、黏膜萎縮、腸上皮化生、異型增生和腺癌的級聯(lián)反應(yīng),增加罹患非賁門部胃腺癌的風險[1-2]。全球約90%的非賁門部胃腺癌病例可歸因于Hp感染[3]。Hp感染與飲食習慣、衛(wèi)生條件、家族史等多因素相關(guān),及時發(fā)現(xiàn)并行根除Hp治療能降低胃癌發(fā)病率和相關(guān)的死亡率[4]。因此,指南推薦胃癌病人必要時需考慮行Hp篩查或基因檢測,當Hp檢查結(jié)果為陽性時,酌情建議病人家屬行Hp檢查。

2.程序性細胞死亡蛋白-1 ( programmed cell death-1,PD-1) 和程序性細胞死亡配體 -1( programmed-death ligand 1,PD-L1)檢測：人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因擴增和蛋白過表達在胃癌的發(fā)生、發(fā)展和侵襲過程中發(fā)揮重要作用。PD-1和PD-L1間相互作用已被證實對 T細胞的激活和功能具有負向調(diào)節(jié)作用,導致腫瘤細胞逃避免疫破壞。針對HER2和PD-L1的相關(guān)靶向及免疫治療能顯著提高晚期胃癌病人生存時間[5]。新版指南指出,如果證實或懷疑存在轉(zhuǎn)移性疾病,建議在診斷時進行HER2和PD-L1檢測,并可考慮下一代測序(next generation sequencing,NGS)進行驗證。

二、圍手術(shù)期治療

1.新輔助或圍手術(shù)期免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療：自從2014年胃腺癌的關(guān)鍵分子分類發(fā)表以來,微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)和錯配修復(fù)(mismatch repair,MMR)不僅能夠指導胃癌的預(yù)后分析,也成為預(yù)測ICIs治療療效的重要指標[6],NCCN已于2022.V2版指南中推薦在所有新確診胃癌病人中行MSI/MMR狀態(tài)檢測。對可切除胃癌病人的標準治療是圍手術(shù)期化療加手術(shù)切除,但對于MSI-H/dMMR型胃癌,圍手術(shù)期化療仍存爭議。近年來,免疫治療在包括胃癌在內(nèi)的多種癌癥治療中顯示出良好的療效,但并非所有胃癌病人對ICIs都有明確的反應(yīng)[7-8]。MSI-H/dMMR表型是以高腫瘤突變負荷和高新抗原頻率突變?yōu)樘卣鞯哪[瘤,該類型腫瘤具有高度的免疫原性,表現(xiàn)出CD8+T細胞的高浸潤,因此對于免疫治療能產(chǎn)生良好的響應(yīng)。ICIs如帕博利珠單抗(Pembrolizumab)已于2017年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移的MSI-H/dMMR或高腫瘤負荷的實體腫瘤病人[9-10]?；诖?新版指南強調(diào),如果腫瘤為MSI-H/dMMR,則應(yīng)考慮行新輔助或圍手術(shù)期ICIs治療。

2.新輔助或圍手術(shù)期免疫治療方案： NEONIPIGA Ⅱ期研究表明,對于MSI-H/dMMR的胃癌病人,采用納武利尤單抗(Nivolumab)聯(lián)合伊匹木單抗(Ipilimumab)作為新輔助治療方案的效果顯著,接受手術(shù)的29例病人均為R0切除,病理完全緩解(pathological complete response,pCR)率達58.6%[11]。另一項Ⅱ期研究則證實了帕博利珠單抗在局限性dMMR實體腫瘤病人中行新輔助治療安全可行,33例病人完成了影像學評估,總體有效率為82%,其中10例(30.30%)達到完全緩解,17例(51.50%)為部分緩解;在17例接受手術(shù)治療的病人中pCR率達65%;此外,在未達到pCR的病人中也可以觀察到明顯的病理分期降級[12]。由于細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA4)和PD1/PD-L1檢查點的作用機制并非完全重復(fù),因此,針對CTLA4和PD1/PD-L1通路的藥物曲美木單抗(Tremelimumab)和度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)合應(yīng)用可能具有相加甚至協(xié)同的活性。INFINITY研究中18例MSI-H/dMMR可切除的胃腺癌病人術(shù)前曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗治療3個月后,主要病理緩解率(活細胞<10%)為80%,pCR率達60%,且安全性高[13]。基于上述研究,新版指南在系統(tǒng)治療原則中新增新輔助或圍手術(shù)期免疫治療方案：對于MSI-H/dMMR腫瘤,可選用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗序貫納武利尤單抗或帕博利珠單抗或曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗。

3.獲臨床完全緩解后手術(shù)的必要性：NEONIPIGA Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn),新輔助免疫治療可獲得較高的病理緩解率,并且觀察到持久的反應(yīng)性;此外,胃癌根治術(shù)的一系列手術(shù)并發(fā)癥可能對生活質(zhì)量造成長期影響。因此,對達到完全臨床緩解反應(yīng)的胃癌病人實施手術(shù)提出了挑戰(zhàn)[14]。有研究表明,行新輔助治療后獲完全臨床緩解的直腸癌病人可采取等待觀察策略,可行性及安全性較好[15-17]。但目前胃癌有限的病人數(shù)據(jù)和隨訪尚不能得出免疫治療可以完全取代手術(shù)的結(jié)論。因此,新版指南表明對于行新輔助免疫治療的MSI-H/dMMR型胃癌病人,應(yīng)在術(shù)前治療結(jié)束后5～8周行上消化道內(nèi)鏡檢查和活檢等進行療效評估。對經(jīng)活檢證實經(jīng)新輔助免疫治療后實現(xiàn)臨床完全緩解的病人,應(yīng)進行多學科討論評估是否實施手術(shù)切除。

4.姑息手術(shù)：部分晚期胃癌病人可能會存在梗阻等癥狀導致病人出現(xiàn)嘔吐、脫水和營養(yǎng)不良等并發(fā)癥。姑息手術(shù)的目的是維持口服食物的攝入量,穩(wěn)定并改善此類病人的生活質(zhì)量。既往指南認為,開腹或腹腔鏡下的胃空腸吻合術(shù)優(yōu)于腔內(nèi)支架置入術(shù)。近年來,隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進步,當前內(nèi)鏡治療對緩解吞咽困難、消化道梗阻安全有效[18]。因此,新版指南更新了胃出口梗阻病人的治療原則：除了生長緩慢的罕見病例外,對于胃出口梗阻/疾病和極小的轉(zhuǎn)移性疾病(如位于肝臟或其他不影響消化道的部位)的病人,首選腔內(nèi)支架術(shù)。如需考慮達到長期緩解的目的,可優(yōu)先行外科手術(shù)治療。

三、不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌的系統(tǒng)治療原則

一項結(jié)合Keynote-059、Keynote-061和Keynote-062臨床研究的分析表明,在MSI-H/dMMR胃或胃食管交界處癌癥病人中,帕博利珠單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單獨化療具有持久的抗腫瘤活性,且早期引入帕博利珠單抗對這一分子亞型的胃或胃食管交界處癌癥病人具有更高的生存獲益[19]。GARNET擴增隊列的研究結(jié)果表明,應(yīng)用多塔利單抗(dostarlimb-gxly)治療的209例MSI-H/dMMR病人中,中位客觀緩解率(overall response rate,ORR)為 38.7%,中位緩解持續(xù)時間為35個月[20]。CheckMate-649研究表明,與單獨化療相比,納武利尤單抗聯(lián)合氟尿嘧啶及奧沙利鉑顯著改善了全組胃或胃食管交界處癌癥病人的中位總生存期(overall survival,OS)(13.8個月 vs.11.6個月);且MSI-H/dMMR病人比微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤病人的死亡風險有更大的降低(風險比：0.33 vs.0.73)。此外,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗較化療在MSI-H/dMMR腫瘤病人中顯示出更長的中位OS(13.1個月 vs.11.1個月)和更高的ORR(70% vs.57%)[21-22]。

基于上述研究,對于不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的MSI-H/dMMR型胃癌病人,新版指南新增了一線首選方案,具體為帕博利珠單抗/多塔利單抗/納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗/氟尿嘧啶類(5-FU或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑及納武利尤單抗或氟嘧啶類(5-FU或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑及帕博利珠單抗。二線或后續(xù)治療中新增方案：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗。此外,專家組認為,CheckMate-649試驗為轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌的一線治療策略奠定了基礎(chǔ)。然而,出于對毒性的擔憂,專家組不建議臨床實踐中使用該試驗指定的劑量和給藥周期。專家組建議對劑量進行以下修改,該劑量適用于一線、二線或后續(xù)治療：納武利尤單抗240 mg 靜脈注射,每2周一次;伊匹木單抗1 mg/kg 靜脈注射,每6周1次,共16周,序貫納武利尤單抗240 mg 靜脈注射,每2周1次;或納武利尤單抗480 mg 靜脈注射,每4周1次(至多使用2年)。

四、姑息治療原則

姑息治療的目標是減輕病人痛苦并支持病人及其家人盡可能高的生活質(zhì)量。胃癌出血在晚期病人中很常見,可能與腫瘤本身有關(guān),也可能是治療的結(jié)果。出現(xiàn)急性嚴重出血的病人應(yīng)立即接受內(nèi)鏡評估,盡管內(nèi)鏡治療作為初始治療可能是有效的,但復(fù)發(fā)出血率非常高。因此,新版指南對晚期胃癌病人出血的治療原則進行了調(diào)整：對于急性出血,新增“對特定病人可行姑息性切除術(shù)”?！巴庹丈浞暖熞驯蛔C明可以有效地治療多種小型急性和慢性胃腸道出血”被移至胃癌慢性失血章節(jié)中,并刪除了“外照射放療可用于胃癌慢性失血”的相關(guān)內(nèi)容。

綜上,胃癌診治已逐步進入精準化時代,需依據(jù)腫瘤的病理分型、基因突變狀況、腫瘤分期及病人自身情況等制定合適的治療方案,在提高預(yù)后的同時減少治療帶來的不良反應(yīng)。新版指南特別強調(diào)了dMMR/MSI-H型胃癌病人的治療原則,免疫治療已成為該類型胃癌圍手術(shù)期治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。新版指南為臨床工作提供了重要的參考依據(jù),臨床醫(yī)師需結(jié)合我國國情,在考慮臨床實踐可行性的前提下,參考國內(nèi)外診療規(guī)范及最新研究成果進行診療。