史 憲,柏 峰(江蘇大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科,南京 0008;南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;通訊作者,E-mail:baifeng55@6.com)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,起病隱匿,病程慢性遷延并進(jìn)行性發(fā)展,是癡呆最常見的一種類型。隨著我國(guó)老齡人口的增長(zhǎng),AD已成為嚴(yán)重影響我國(guó)人民健康的重大疾病,給家庭和社會(huì)都帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)是正常年齡相關(guān)認(rèn)知功能減退與癡呆之間的中間階段。主觀認(rèn)知衰退(subjective cognitive decline,SCD)是aMCI的一個(gè)臨床前階段,其特征是有記憶衰退主訴,但無(wú)客觀量表評(píng)估發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙。AD被認(rèn)為是一個(gè)連續(xù)的譜系疾病,疾病發(fā)展到AD階段干預(yù)措施匱乏且無(wú)明顯療效。因此,早期診斷及早期干預(yù)尤為重要。自我參照網(wǎng)絡(luò)(self-referential network,SRN)是最有價(jià)值的靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)之一,負(fù)責(zé)工作狀態(tài)下的自我參照效應(yīng),以及記憶編碼與相關(guān)認(rèn)知任務(wù)的執(zhí)行處理。在AD患者癥狀出現(xiàn)前,就可以檢測(cè)到SRN區(qū)域的Aβ沉積和網(wǎng)絡(luò)功能異常,因此SRN的特征性損害可能作為識(shí)別AD譜系患者的一種神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)通過監(jiān)測(cè)血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD),可以無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)大腦功能。fMRI技術(shù)由于其無(wú)創(chuàng)、時(shí)空分辨率均衡、可重復(fù)性高、可全腦成像等優(yōu)點(diǎn),為 AD的機(jī)制探索和臨床評(píng)估提供了關(guān)鍵的技術(shù)手段,具有重要的臨床價(jià)值。本文將基于功能磁共振技術(shù)綜述 AD譜系患者中SRN的損害模式,這將為 AD譜系患者的早期篩查、療效評(píng)估及相關(guān)疾病的鑒別診斷提供重要思路。

1 自我參照網(wǎng)絡(luò)

1.1 SRN概述

自我參照是自我的核心,對(duì)于闡述自我的經(jīng)驗(yàn)感受至關(guān)重要。通過自我參照編碼的過程,將記憶中涉及的信息與自我的數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)系起來(lái)[1]。以往的研究表明,病感失認(rèn)或自我意識(shí)的缺乏與自我參照過程的損傷相關(guān)[2]。SRN可在功能磁共振成像中利用獨(dú)立分量分析(independent component analysis,ICA)方法構(gòu)建,與自我參照加工密切相關(guān)[3,4]。SRN主要位于額葉和頂葉皮層正中壁之間的皮質(zhì)中線結(jié)構(gòu),腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex,vMPFC)、眶內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial orbital prefrontal,MOPFC)、前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)和直回[5]。病感失認(rèn)癥被定義為神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者識(shí)別其存在或充分認(rèn)識(shí)其缺陷的嚴(yán)重程度的能力受損。病感失認(rèn)癥是AD的一種常見癥狀,可能在MCI階段已經(jīng)出現(xiàn)[6]。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),AD患者的病感失認(rèn)與SRN區(qū)域的低連通性和低灌注有關(guān)。采用fMRI以及氟脫氧葡萄糖-正電子體層掃描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography,FDG-PET)研究發(fā)現(xiàn),SRN的功能障礙及其與記憶相關(guān)網(wǎng)絡(luò)交互作用減弱可能在AD譜系患者病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[7]。另外,AD譜系患者的SRN完整性與Aβ沉積和tau蛋白病理?yè)p害密切關(guān)聯(lián),更高的SRN內(nèi)在連通性與腦脊液Aβ以及腦脊液磷酸化tau水平相關(guān)[8,9]。這些發(fā)現(xiàn)支持SRN的超連通性將在監(jiān)測(cè)癡呆前期狀態(tài)向AD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用的觀點(diǎn)。

1.2 SRN解剖

在SRN中,vMPFC和MOPFC具有非常廣泛而復(fù)雜的功能和結(jié)構(gòu)連接。靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的神經(jīng)影像學(xué)研究證實(shí)了vMPFC和MOPFC參與加工自我參照刺激[4,10,11]。vMPFC和MOPFC都從初級(jí)感官模式接收自我相關(guān)信息,并對(duì)信息進(jìn)行加工,形成認(rèn)知的自我意識(shí)[12]。其中,MOPFC與自我參考信息評(píng)價(jià)相關(guān),vMPFC主要參與自我參考信息的表征。此外,vMPFC與MOPFC協(xié)同處理和判斷與自己相關(guān)的情緒信息。不僅如此,MOPFC還與負(fù)責(zé)記憶儲(chǔ)存與提取的內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)聯(lián)系緊密,最終通過與內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域的緊密聯(lián)系,將接收的外部信息整合到自我為背景的自傳體記憶中,這可能也是意識(shí)受損的aMCI患者更容易進(jìn)展為AD的機(jī)制之一[7]。ACC整合各種信息并將其與日常決策聯(lián)系起來(lái),對(duì)決策和行為施加高級(jí)和抽象的控制,從而有助于認(rèn)知監(jiān)測(cè)和行為控制[13]。事實(shí)上,MOPFC和ACC共同構(gòu)成前扣帶回額葉-皮層下區(qū)域神經(jīng)環(huán)路,使得兩者不僅在解剖結(jié)構(gòu)緊密相連,在功能連接水平也發(fā)揮協(xié)同作用。直回是額葉前扣帶回的延伸,與ACC共同在認(rèn)知自我意識(shí)處理中發(fā)揮協(xié)同作用[14]。

1.3 SRN與DMN的差異

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)是靜息狀態(tài)下的一個(gè)重要網(wǎng)絡(luò),與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后扣帶回、頂葉下區(qū)、楔前葉、背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、額上回、顳葉皮層、海馬、小腦[15]等多個(gè)區(qū)域相關(guān),并參與許多不同的心理活動(dòng),包括自傳體記憶、自我參照加工、保持意識(shí),靜息狀態(tài)下監(jiān)測(cè)環(huán)境等。DMN可分為不同的子系統(tǒng),每個(gè)區(qū)域功能各異[16]。由于SRN和DMN之間存在著解剖學(xué)位置的重疊,而且DMN也與自我參照加工[15]有關(guān),既往的神經(jīng)影像學(xué)研究認(rèn)為SRN亦是DMN的一個(gè)子系統(tǒng)[17]。然而,獨(dú)立分量分析方法識(shí)別的SRN和DMN具有不同的血液氧合依賴性信號(hào)空間模式和電生理信號(hào)[18],這表明兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)具有本質(zhì)的不同。

Whitfield-Gabrieli等[19]和Wang等[20]分別在不同的研究中,對(duì)SRN與DMN的功能運(yùn)作進(jìn)行高質(zhì)量分析,揭示兩者的最大不同之處,除已知的運(yùn)作模式之外,腦區(qū)啟動(dòng)的方式是最主要的差異。在兩者的啟動(dòng)過程中,驅(qū)動(dòng)中樞與被驅(qū)動(dòng)中樞的分布有明顯差異[20]。SRN和DMN在大腦進(jìn)行自我參照任務(wù)時(shí),運(yùn)作狀態(tài)有所區(qū)別,DMN在靜息狀態(tài)下啟動(dòng),SRN在工作狀態(tài)中啟動(dòng);工作狀態(tài)中的自我參照處理任務(wù)由SRN的相關(guān)腦區(qū)執(zhí)行,而靜息狀態(tài)下的自我參照處理,則由DMN內(nèi)部相關(guān)區(qū)域來(lái)接管進(jìn)行,需要兩者之間的高度配合協(xié)作,得以幫助大腦高效率地完成任務(wù)。

2 SRN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部在AD譜系患者中的損害特征

Simm等[21]證明,輕度AD患者在個(gè)人和社會(huì)領(lǐng)域中都存在自我敘事感的效價(jià)降低,這與學(xué)習(xí)新事物的能力和信息處理速度的不足有關(guān),導(dǎo)致早期AD患者理解自己的精神世界和向他人解釋關(guān)于自己想法、感覺和信念的能力降低。另一種解釋AD患者SRN受損的機(jī)制是,由于情景自傳體記憶的缺失,這些患者很難準(zhǔn)確地進(jìn)行過去事件的重現(xiàn),這可能是AD患者自我意識(shí)和自我概念喪失的根源[1]。SRN功能完整性可影響MCI患者視覺空間、執(zhí)行、記憶功能。既往靜息態(tài)fMRI[4,22,23]和任務(wù)態(tài)fMRI[24,25]研究揭示,AD譜系患者在SRN中表現(xiàn)出廣泛的功能連接改變。例如,aMCI患者出現(xiàn)vMPFC/MOPFC/直肌回的功能連接增強(qiáng),這些功能連接在同一受試者隨訪時(shí)出現(xiàn)顯著的縱向衰減[4]。

在AD的進(jìn)展過程中,SRN功能連接的波動(dòng)曲線類似于“逆U型曲線”[26]。具體來(lái)說,AD譜系患者與認(rèn)知正常個(gè)體相比,SRN的功能連通性在SCD[27]或aMCI[9]階段增加,在AD進(jìn)展過程中連通性逐漸減少,并最終低于正常對(duì)照組。SRN的這種超連通性可能是一種補(bǔ)償性機(jī)制,大腦招募大量神經(jīng)元維持正常的腦網(wǎng)絡(luò)功能,患者表現(xiàn)為記憶功能的提高。然而,這種補(bǔ)償是有限的,并不能持續(xù)。隨著大量神經(jīng)元衰竭,功能連接逐漸下降,患者表現(xiàn)為病感失認(rèn)以及其他認(rèn)知功能障礙。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SRN的完整性與AD病理特征密切關(guān)聯(lián)。在認(rèn)知正常的個(gè)體中,SRN的內(nèi)在連通性與腦脊液中Aβ濃度正相關(guān),與腦脊液中磷酸化tau蛋白濃度負(fù)相關(guān)[28]。然而,隨著AD的進(jìn)展,腦脊液中Aβ濃度與SRN連通性逐漸負(fù)相關(guān),同時(shí)腦脊液中磷酸化tau蛋白濃度與SRN連通性逐漸呈正相關(guān)[9]。因此,AD早期階段可以引起SRN的超連接,而超連接的出現(xiàn)既受AD病理驅(qū)動(dòng),也是驅(qū)動(dòng)AD病理發(fā)展的因素,加快了AD的病理進(jìn)程,促使AD病程后期大腦的功能連接逐漸下降,相關(guān)的代償機(jī)制逐漸失效[29]。SRN超連通性以及相關(guān)的病理機(jī)制,可能成為監(jiān)測(cè)AD的癡呆前狀態(tài)發(fā)展的一種有效指標(biāo)。

3 SRN與其他腦網(wǎng)絡(luò)在AD進(jìn)展過程中的損害特征

AD核心損害表現(xiàn)為情節(jié)記憶功能障礙。情景記憶的形成依賴于一個(gè)特殊的內(nèi)側(cè)前額葉皮層-海馬體回路,此回路通過整合對(duì)象、地點(diǎn)和時(shí)間等信息構(gòu)建情景記憶[30,31]。SRN除了參與自我參照加工外,在整合不同功能方面也不可或缺,例如整合高級(jí)認(rèn)知功能與感覺運(yùn)動(dòng)功能[32,33],從外部感覺運(yùn)動(dòng)模式傳遞的自我相關(guān)信息在SRN的相關(guān)區(qū)域中被加工,產(chǎn)生自我參照,并最終被整合到自我背景下的自傳體記憶中[12]。因此,自我參照加工和記憶編碼的相互作用對(duì)片段記憶的形成至關(guān)重要。在AD進(jìn)展過程中,SRN與記憶相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間功能連接強(qiáng)度隨著疾病的進(jìn)展逐漸減弱直至斷開[27],這使得SRN無(wú)法評(píng)估和整合從初級(jí)感覺系統(tǒng)接收到的適當(dāng)信息到記憶相關(guān)區(qū)域。因此,網(wǎng)絡(luò)間的破壞臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙,尤其是記憶功能障礙。此外,網(wǎng)絡(luò)故障還可能導(dǎo)致當(dāng)前和過去的情景體驗(yàn)檢索不匹配,無(wú)法將當(dāng)前記憶整合到自我數(shù)據(jù)庫(kù)中,從而使患者對(duì)自己的記憶水平產(chǎn)生錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。這進(jìn)一步解釋了AD譜系患者病感失認(rèn)癥的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。一項(xiàng)任務(wù)態(tài)fMRI研究表明[34],記憶任務(wù)與遺忘任務(wù)、自我描述任務(wù)與非自我描述任務(wù)的比較,都涉及到MOPFC的激活,提示這些區(qū)域參與了記憶檢索與自我相關(guān)性之間的交互作用。AD譜系患者的病感失認(rèn)和認(rèn)知障礙與SRN和記憶相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的斷開相關(guān)。

此外,SRN與注意相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間存在著交互作用,并且受疾病程度影響。SRN調(diào)控背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network,DAN)與突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN),分別在左、右半球有特殊的運(yùn)作機(jī)制[35]。在左半球,SRN與左側(cè)DAN交互作用,調(diào)節(jié)左半球DAN-SN,影響MCI患者的視覺空間表現(xiàn);在右半球,SRN與右側(cè)SN交互作用,調(diào)控右半球DAN-SN,顯示SRN功能有潛在的偏側(cè)性。SRN與SN的交互作用,對(duì)AD譜系患者的執(zhí)行和記憶功能有積極影響,DAN和SN的功能連接分別在與SRN的交互作用中有增強(qiáng)的表現(xiàn),可能是作為對(duì)SRN功能損傷的代償。另一項(xiàng)研究表明,aMCI患者為了完成一個(gè)特定的情節(jié)記憶提取任務(wù),SRN與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control networ,ECN)和SN之間發(fā)揮較強(qiáng)的協(xié)同作用[36]。因此,在與SRN有關(guān)的交互作用中,SRN的代償潛能或者神經(jīng)可塑性可影響到對(duì)患者的認(rèn)知損傷程度[37]。

4 總結(jié)與展望

SRN作為神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物,有助于表征AD的前驅(qū)期、早期診斷策略、鑒別診斷和潛在的預(yù)測(cè)。AD譜系患者SRN功能連接及與其他腦網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的異常,在一定程度上導(dǎo)致其病感失認(rèn)及認(rèn)知障礙。SRN在認(rèn)知障礙早期即可出現(xiàn)功能連接的變化,SRN的超連通性將在監(jiān)測(cè)從癡呆前狀態(tài)到AD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。在AD的進(jìn)展過程中,SRN對(duì)DAN、SN、ECN等發(fā)揮調(diào)控作用,其調(diào)節(jié)模式、功能連接變化和認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)機(jī)制,對(duì)于認(rèn)知障礙早期識(shí)別具有重要意義。此外,自我參照編碼有利于對(duì)敘事信息的記憶,自我參照加工也能增強(qiáng)敘述的回憶性。自我參照效應(yīng)(self-reference effect,SRE),即增強(qiáng)對(duì)自我相關(guān)信息的記憶,可改善aMCI患者對(duì)敘事信息的記憶能力[38]。然而,目前對(duì)AD患者的認(rèn)知損害與SRN的關(guān)系以及SRN的特征性損害缺乏系統(tǒng)報(bào)道。對(duì)于SRN在AD病理過程的演變,目前尚缺乏大樣本的縱向?qū)φ昭芯?其確切機(jī)制尚未闡明。在今后的研究中,應(yīng)基于目前在神經(jīng)影像水平對(duì)AD認(rèn)知損害的機(jī)制和特征的相關(guān)研究以及腦可塑性,進(jìn)一步探究AD不同時(shí)期的認(rèn)知功能損害與SRN的關(guān)系以及認(rèn)知功能損害特征。在此基礎(chǔ)上,非侵入性腦刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)包括經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激可能通過靶向相應(yīng)的大腦區(qū)域,對(duì)自我參照過程進(jìn)行調(diào)節(jié)[39]。有望為認(rèn)知功能損害的早期干預(yù)提供理論指導(dǎo),進(jìn)而提高AD患者的生活質(zhì)量?？傊?SRN特征性變化在AD譜系患者的早期篩查、進(jìn)展監(jiān)控、療效評(píng)估中具有重要的臨床實(shí)用價(jià)值。