齊智依, 王興華, 蘇子璇, 杜雅麗, 葉 青, 姜發(fā)綱

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科,武漢 430022

淋巴瘤在1832年由Thomas Hodgkin首次描述,于1865年被分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)。NHL起源于單個(gè)突變淋巴細(xì)胞(包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和T/NK細(xì)胞),是一組以惡性淋巴細(xì)胞增殖為特征的異質(zhì)性血液系統(tǒng)疾病,約占所有淋巴瘤的90%[1]。由于NHL細(xì)胞組成多樣,使其組織病理學(xué)分類(lèi)引起了病理學(xué)家和臨床醫(yī)生的爭(zhēng)議。人們認(rèn)識(shí)到對(duì)于疾病的分類(lèi)需要達(dá)成國(guó)際術(shù)語(yǔ)共識(shí),在1990年國(guó)際淋巴瘤研究小組根據(jù)組織形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)和臨床行為編制了一份疾病實(shí)體清單,于1994年作為修訂的歐美淋巴瘤分類(lèi)(Revised European American Lymphoma Classification,REAL)被發(fā)表[1]。疾病新分類(lèi)的出現(xiàn)可以更好地區(qū)分良性、交界性以及惡性疾病,并確定對(duì)腫瘤預(yù)后更有意義的病理分型。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B cell non-Hodgkin’s lymphoma,B-NHL)是眼附屬器最常見(jiàn)的惡性腫瘤[2]。黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)是眼附屬器淋巴瘤(ocular adnexal lymphomas,OAL)最常見(jiàn)的病理亞型,其次是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)和套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)[3]。過(guò)去十年各類(lèi)技術(shù)不斷發(fā)展并廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,從開(kāi)始研究組織學(xué)亞型對(duì)于疾病總生存率的影響到利用免疫表型、分子遺傳學(xué)及基因分型去評(píng)估疾病的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,OAL的預(yù)后與病理亞型呈現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性。因此在病理亞型中找出典型的免疫表型、分子及基因診斷去用于準(zhǔn)確評(píng)估疾病的復(fù)發(fā)性,這對(duì)疾病的臨床做出針對(duì)性治療是重要的。我們的目的是提高對(duì)OAL的識(shí)別能力并實(shí)現(xiàn)最新臨床理解,本綜述全面概述了有關(guān)OAL的組織病理學(xué)、免疫組化、分子遺傳學(xué)及基因分型對(duì)疾病預(yù)后的影響。

1 組織病理形態(tài)學(xué)特征對(duì)眼附屬器淋巴瘤預(yù)后的影響

淋巴增生性疾病的分類(lèi)一直是診斷病理學(xué)中具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一。淋巴細(xì)胞比大多數(shù)其他細(xì)胞譜系更具有多形性和高度可變性,確切地區(qū)分病變是良性、交界性還是惡性以及識(shí)別有意義的腫瘤標(biāo)志物是困難的。研究表明生發(fā)濾泡的存在與否可以區(qū)分良性和惡性疾病,提出黏膜相關(guān)淋巴腫瘤的概念,證明了腫瘤性B細(xì)胞群最初位于毗鄰生發(fā)中心,隨后“定植”該中心,因而破壞其結(jié)構(gòu),因而命名為邊緣區(qū)淋巴瘤。隨著對(duì)結(jié)外淋巴瘤的認(rèn)識(shí)導(dǎo)致淋巴增生、不確定或假性淋巴瘤的診斷較少[4]。

眼附屬器的淋巴組織增生性疾病作為一組異質(zhì)性疾病,根據(jù)組織病理學(xué)分為3類(lèi):淋巴樣增生、非典型增生和淋巴瘤[5]。其中包括良性淋巴組織增生性腫瘤,例如免疫球蛋白(Ig)G4相關(guān)眼科疾病以及惡性淋巴瘤。惡性淋巴瘤根據(jù)病理組織REAL系統(tǒng)分類(lèi)分為MALT、FL、DLBCL和MCL和其他罕見(jiàn)淋巴瘤等5大類(lèi)別[6]。這對(duì)針對(duì)性治療與評(píng)估疾病的預(yù)后更有價(jià)值。

1.1 MALT病理組織形態(tài)學(xué)

眼附屬器MALT淋巴瘤(ocular adnexal MALT lymphoma,OAML)是OAL最常見(jiàn)的病理亞型,在亞洲的患病率高于西方國(guó)家[7]。在WHO分類(lèi)中MALT被定義為:一種結(jié)外淋巴瘤,由形態(tài)異質(zhì)的小B細(xì)胞組成,包括邊緣區(qū)(中心細(xì)胞樣)細(xì)胞、類(lèi)似單核細(xì)胞的細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞和散在的免疫母細(xì)胞和中心母細(xì)胞樣細(xì)胞;部分病例存在漿細(xì)胞分化。細(xì)胞浸潤(rùn)位于反應(yīng)性B細(xì)胞濾泡的邊緣區(qū)并延伸到濾泡間區(qū)域。在上皮組織中,腫瘤細(xì)胞通常浸潤(rùn)上皮形成淋巴上皮病變(lymphoepithelial lesions,LELs)。LELs是3個(gè)或更多邊緣區(qū)細(xì)胞的聚集體,伴有上皮細(xì)胞的變形或破壞,此為MALT特征性的表現(xiàn)[8]。OAML主要表現(xiàn)為浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞多是小細(xì)胞性,以單核細(xì)胞為主,大細(xì)胞轉(zhuǎn)化不明顯,LELs比較少見(jiàn),這些特點(diǎn)在診斷中起重要作用[9]。OAML是一種低度惡性的淋巴瘤,經(jīng)過(guò)治療后其預(yù)后較好;OAML中的大細(xì)胞成分以及向高度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化后使其惡性程度增加,預(yù)后相對(duì)差,復(fù)發(fā)率高[10]。

1.2 DLBCL病理組織形態(tài)學(xué)

DLBCL是一種高級(jí)別淋巴瘤,與全身性疾病和淋巴瘤相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。腫瘤細(xì)胞由大B淋巴細(xì)胞組成,彌漫性生長(zhǎng)模式,中到大細(xì)胞,圓形或類(lèi)圓形,其核大小是正常淋巴細(xì)胞的兩倍或約大于正常巨噬細(xì)胞核,胞質(zhì)多,嗜堿性,泡狀核,染色質(zhì)細(xì),核仁單個(gè)或多個(gè)[11]。根據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)分為以下幾種亞型:中心母細(xì)胞型、免疫母細(xì)胞型、間變性大細(xì)胞型、富于T細(xì)胞或組織細(xì)胞型[12]。一些研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后與形態(tài)特征相關(guān),即主要由免疫母細(xì)胞組成的形態(tài)比具有中心母細(xì)胞形態(tài)具有更差的預(yù)后[13]。最新根據(jù)起源細(xì)胞將DLBCL分為存在生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)和活化的B細(xì)胞樣(ABC),其中約10%～15%的病例不可分類(lèi);GCB亞型患者的預(yù)后通常優(yōu)于ABC亞型患者[14]。

1.3 MCL病理組織形態(tài)學(xué)

MCL最初因淋巴瘤細(xì)胞與正常生發(fā)中心的某些中心細(xì)胞高度相似,被描述為“中心細(xì)胞淋巴瘤”;在2017年WHO分類(lèi)中,MCL被定義為成熟B細(xì)胞淋巴瘤,通常由具有不規(guī)則細(xì)胞核的中小型淋巴瘤細(xì)胞組成,淋巴瘤細(xì)胞是單態(tài)的,沒(méi)有中心母細(xì)胞、副免疫母細(xì)胞和增殖中心[15]。其組織形態(tài)學(xué)上可細(xì)分為經(jīng)典型、多形性變型和母細(xì)胞變型3種類(lèi)型:①經(jīng)典型,由單一形態(tài)的小至中等大小的淋巴樣細(xì)胞組成似中心細(xì)胞樣,核形不規(guī)則可為豆形或鋸齒狀,缺少明顯的核仁,細(xì)胞質(zhì)邊緣狹窄且不嗜堿性;②母細(xì)胞變型,瘤細(xì)胞中等或偏大,核圓形或不規(guī)則形,胞質(zhì)少,類(lèi)似淋巴母細(xì)胞;③多形性變型,瘤細(xì)胞呈多形性,核橢圓形或不規(guī)則形,核分裂象多見(jiàn)。后兩種類(lèi)型為侵襲性變異型MCL,約占10%[16]。具有淋母細(xì)胞樣細(xì)胞或多形性變型細(xì)胞特征有較差的預(yù)后[17]。母細(xì)胞變型MCL的5年OS明顯低于經(jīng)典型MCL(分別為38%和75%)[18]。MCL生長(zhǎng)模式主要包括套區(qū)性、結(jié)節(jié)性、彌漫性生長(zhǎng)模式,典型的生長(zhǎng)模式是套區(qū)模式,腫瘤細(xì)胞圍繞殘余的卵泡中心,套區(qū)模式的預(yù)后明顯較好[19]。

1.4 FL病理組織形態(tài)學(xué)

FL是由濾泡中的生發(fā)中心(GC)的中心母細(xì)胞和中心細(xì)胞組成的系統(tǒng)性淋巴結(jié)腫瘤,均為小至中等大小的淋巴樣細(xì)胞,密集彌漫性增生,伴有各種濾泡樣結(jié)構(gòu),通常病灶中至少部分區(qū)域存在濾泡結(jié)構(gòu),也可見(jiàn)彌漫亞型[20]。按照2016版《WHO淋巴造血組織腫瘤分類(lèi)》進(jìn)行FL的分型及分級(jí)[21]:分為濾泡為主型(>75%的濾泡)、濾泡與彌漫型(25%～75%的濾泡)及彌漫為主型(<25%的濾泡);分級(jí)取決于中心母細(xì)胞/高倍鏡的數(shù)量,1～3a級(jí)被認(rèn)為是惰性的,而3b級(jí)更具侵襲性并在臨床上接近DLBCL,與1～2級(jí)FL患者相比,3級(jí)腫瘤原發(fā)性FL患者的復(fù)發(fā)率更高。在最近對(duì)眼附屬器FL的多中心審查中,80%的組織學(xué)評(píng)估為低級(jí)別,并且這些患者的復(fù)發(fā)率低于高級(jí)別FL患者[22]。

在一項(xiàng)對(duì)2211例OAL病例的報(bào)道中提示低級(jí)別淋巴瘤如MALT和FL預(yù)后良好,而高級(jí)別淋巴瘤DLBCL和MCL預(yù)后較差[23]。根據(jù)REAL分類(lèi)的組織學(xué)亞型也可顯著預(yù)測(cè)OAL的預(yù)后。

2 免疫組化特征對(duì)眼附屬器淋巴瘤預(yù)后的影響

免疫表型和分子診斷技術(shù)的廣泛使用極大地改善了OAL的診斷。事實(shí)上,在OAL中,惡性淋巴細(xì)胞具有特征性的免疫表型特征,這使得它們能夠與良性淋巴組織增生性疾病和其他小B細(xì)胞淋巴瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)[24]。

2.1 MALT免疫組化特征

OAML典型的免疫表型表現(xiàn)為B抗原(AgB)+、表面免疫球蛋白(sIg)+、細(xì)胞質(zhì)免疫球蛋白(cIg)+/-、CD5-、CD10-、CD23-、Bcl-6-、Bcl-2+、CD43+/-、Cyclin D1-、CD43+。MALT細(xì)胞表達(dá)單型表面球蛋白IgM+的頻率高于IgG+或IgA+,但不表達(dá)IgD,并且在40%的病例中表達(dá)cIg。研究表明OAML患者表達(dá)CD5、CD43可能與不利的臨床病程和結(jié)局有關(guān),其中CD5+表達(dá)可能與骨髓受累和復(fù)發(fā)的傾向相關(guān)[24-26]。Ki-67高增殖指數(shù)提示出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及發(fā)生全身性疾病和淋巴瘤相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Coupland等[27]將細(xì)胞周期標(biāo)志物p53和Bcl-6確定為OAML患者的潛在不良預(yù)后指標(biāo)。Epiphora是局部復(fù)發(fā)的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素,單核細(xì)胞百分比和M類(lèi)>0是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28-29]。

2.2 DLBCL免疫組化特征

DLBCL免疫表型示腫瘤細(xì)胞表達(dá)泛B細(xì)胞標(biāo)志物包括CD19、CD20、CD22、PAX5和CD79a/CD79b、sIg或cIg(IgM >IgG >IgA)、CD10、Bcl-6、Bcl-2和IRF4/MUM1,目前認(rèn)為CD5、CD10、CD30、MYC、Bcl-2、Bcl-6、P53、Ki-67與DLBCL預(yù)后相關(guān)[13,30-31]。Hans等[31]基于免疫組織化學(xué)平臺(tái),利用甲醛固定石蠟包埋樣本進(jìn)行細(xì)胞起源(COO)分型,其中腫瘤細(xì)胞免疫表型為CD10+、Bcl-6+/-、MUM1+/-或CD10-、MUM1-、Bcl-6+即被歸類(lèi)為GCB型,而腫瘤細(xì)胞免疫表型為CD10+、Bcl-6-或CD10+、Bcl-6+、MUM1+、則被歸類(lèi)為非GCB型。相關(guān)研究表明MYC/Bcl-2蛋白“雙表達(dá)”淋巴瘤與預(yù)后較差密切相關(guān)[32]。

2.3 MCL免疫組化特征

MCL中通常的免疫表型為AgB+、sIg+、cIg-、CD5+、CD10-、Bcl-2+、CD43+、CD23-、Cyclin D1+、CD21+,根據(jù)其免疫表型分為M1淋巴瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(M1 LAM)和M2淋巴瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(M2 LAM)兩種主要亞型,它們的功能被認(rèn)為在不同的淋巴瘤類(lèi)型中是可變的;M1 LAM被認(rèn)為可以防止腫瘤的生長(zhǎng),而M2 LAM與血管生成和腫瘤進(jìn)展有關(guān)[33]。大多數(shù)研究表明,Ki-67是MCL預(yù)后相關(guān)的重要生物標(biāo)志物,研究表明Ki-67指數(shù)≤30%的預(yù)后更好,可作為評(píng)估預(yù)后常用且可靠的因素[34]。MCL中CD68+和CD163+巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)高與預(yù)后較差有關(guān)[35]。

2.4 FL免疫組化特征

FL中觀(guān)察到的典型免疫表型是AgB+、sIg+/-、cIg-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD3-、CD5-、CD10+、CD20+、CD23+/-、CD43-、Cyclin D1-和Ki67+,在極少數(shù)情況下會(huì)檢測(cè)到CD10-或Bcl-2-免疫表型[36]。在85%的FL中,Bcl-2基因被重新排列;基因產(chǎn)物Bcl-2存在t(14;18)易位和過(guò)表達(dá),導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)受到抑制。聚合酶鏈反應(yīng)可用于檢測(cè)分子緩解,如在治療后Bcl-2可從血液或骨髓中消失,在某些系列研究中Bcl-2比臨床或放射學(xué)緩解證據(jù)更能預(yù)測(cè)疾病發(fā)展[37]。

OAL免疫組化與預(yù)后相關(guān)研究顯示,上述免疫組化的結(jié)果表明CD5、CD43、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67可用作疾病預(yù)后及治療的預(yù)測(cè)。見(jiàn)表1。

表1 OAL免疫組化特征與不良預(yù)后Table 1 Immunohistochemical features and poor prognosis of OAL

3 分子和細(xì)胞遺傳學(xué)特征對(duì)眼附屬器淋巴瘤預(yù)后的影響

目前對(duì)于OAML研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多復(fù)發(fā)性染色體畸變和遺傳病變。OAML的特定亞型中的染色體易位——t(1;14)(p22;q32)(Bcl10/IgH)、t(14;18)(q32;p21)(IgH/MALT1)、t(11;18)(q21;q21)(BIRC3/MALT1)和t(3;14)(p14;q32)(FOXP1/IgH)[38-39]。其中在FL中t(14;18)(q32;q21)易位被認(rèn)為是FL的遺傳標(biāo)志和創(chuàng)始病變,t(14;18)易位可導(dǎo)致Bcl-2過(guò)度表達(dá),Bcl-2是一種在正常生發(fā)中心不表達(dá)但在FL中存在的蛋白質(zhì)。識(shí)別Bcl-2的過(guò)度表達(dá)有助于區(qū)分良性和惡性濾泡過(guò)程[40]。MCL的特征是染色體易位t(11;14)(q13;q32),導(dǎo)致Bcl-1編碼的Cyclin D-1基因上調(diào),Cyclin D-1是B-NHL家族中MCL的可靠標(biāo)志物,可用于跟蹤病程[41]。

OAML的特定信號(hào)通路的遺傳學(xué)改變主要包括核因子Kappa B(NF-κB)途徑、Notch途徑、NFAT信號(hào)途徑以及表觀(guān)遺傳調(diào)節(jié)因子(KMT2D、CREBBP、KMT2C、EP300)和其他突變基因(TBL1XR1、JAK/STAT信號(hào)通路)[42]。

在OAML患者中,60%的病例在NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)中出現(xiàn)至少一個(gè)組成部分突變,這表明其遺傳失調(diào)對(duì)于該疾病的致病機(jī)制具有核心作用。

3.1 核因子Kappa B(NF-κB)途徑

NF-κB是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族,在B細(xì)胞的活化、發(fā)育和存活中起關(guān)鍵作用[43]。NF-κB通路通常僅通過(guò)各種配體與受體(包括Toll樣受體、TNF-α受體、BCR、CD40等)結(jié)合在B細(xì)胞中短暫激活。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)經(jīng)典和非經(jīng)典途徑介導(dǎo)[44]。OAML中NF-κB信號(hào)通路因子遺傳改變的頻繁發(fā)生加速了對(duì)NF-κB通路的研究,對(duì)于NF-κB通路中研究常見(jiàn)的調(diào)節(jié)NF-κB活性的各種調(diào)節(jié)基因(例如TNFAIP3,KMT2D、TNIP1、CREBBP、Bcl-10、CYLD、MYD88、BIRC3、CARD11、CD79A、CD79B和TNIP2等)存在突變[45]。通過(guò)突變或拷貝數(shù)改變對(duì)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的組成性激活是OAML的標(biāo)志,因此一些研究在OAML中尋找NF-κB通路成分的進(jìn)一步突變[46]。另一些研究顯示出OAML基因組景觀(guān)的不同結(jié)果[47-48]。Jung等[48]在韓國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)TNFAIP3是最常見(jiàn)的突變基因,TNFAIP3作為NF-κB的腫瘤抑制因子和負(fù)調(diào)節(jié)因子,在OAML發(fā)病中通過(guò)啟動(dòng)子甲基化、突變和(或)缺失使TNFAIP3失活,其次是TBL1XR1和CREBBP,也可檢測(cè)到MYD88突變;TBL1XR1在多種腫瘤中發(fā)生突變,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活,與預(yù)后不良有關(guān),該基因可以激活NF-κB和JUN等轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄,因此可能有助于OAML中較強(qiáng)的NF-κB活性[49]。Cani等[47]在美國(guó)進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),他們的患者隊(duì)列中MYD88突變的頻率很高(25%),并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他復(fù)發(fā)性突變。Johansson等[45]在德國(guó)進(jìn)行的另一項(xiàng)研究報(bào)告了OAML中MYD88(19%)和TNFAIP3基因的頻繁突變以及其他復(fù)發(fā)性突變。多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)關(guān)于OAML的NF-κB途徑中常見(jiàn)的有關(guān)復(fù)發(fā)突變基因是TNFAIP3(～30%)、MYD88(7%～25%)、CREBBP(9%～25%)、KMT2D(6%～22%)、TBL1XR1(6%～19%)、TNIP1,也確定了幾個(gè)其他組成部分的復(fù)發(fā)性突變基因,如Bcl-10和NFKBIA[38-39,42,45,47,50]。

3.2 Notch途徑

Notch信號(hào)通路作為其上游調(diào)節(jié)因子與NF-κB信號(hào)通路交叉相互作用,Notch信號(hào)通路在細(xì)胞分化中很重要;它在許多細(xì)胞類(lèi)型中活躍,調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育、分化和穩(wěn)態(tài),并參與許多惡性疾病,包括淋巴瘤[51-52]。Notch1和Notch2為OAML的發(fā)病機(jī)制提供了新見(jiàn)解,Notch1和NF-κB之間的雙向聯(lián)系是眾所周知的,表明Notch1激活后對(duì)腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用。一些研究比較了Notch2型突變與野生型Notch2淋巴瘤的臨床結(jié)局,攜帶Notch2突變淋巴瘤的PFS較短[53]。

3.3 其他突變基因

一項(xiàng)研究表明從WGS、WES和對(duì)38個(gè)候選基因的靶向深度測(cè)序分析中得出大多數(shù)參與OAML發(fā)病機(jī)制的一個(gè)頻繁突變的蛋白質(zhì)編碼基因JAK3發(fā)生突變,并通過(guò)檢測(cè)JAK3中的頻繁突變確定了OAML中JAK/STAT信號(hào)通路的參與,這與患者PFS的不良預(yù)后相關(guān),報(bào)道數(shù)年后(包括全身性復(fù)發(fā))的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[38]。另外,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種新的基因IGLL5,它在24%的OAML腫瘤中反復(fù)突變且與更高的復(fù)發(fā)率相關(guān)[39]。

最新一項(xiàng)OABL的蛋白轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了選擇性剪接的致癌作用—ADAR,ADAR是一種核心剪接調(diào)節(jié)因子,可調(diào)節(jié)Rho GTP酶和細(xì)胞周期成員的剪接,ADAR調(diào)節(jié)淋巴瘤的細(xì)胞增殖和Rho GTP酶抑制劑敏感性;并證明高全局蛋白-mRNA一致性是OABL的預(yù)后相關(guān)分子特征[54]。

OAL特定信號(hào)通路的遺傳學(xué)改變主要為核因子Kappa B(NF-κB)途徑,其N(xiāo)otch途徑、NFAT信號(hào)途徑、表觀(guān)遺傳調(diào)節(jié)因子(KMT2D、CREBBP、KMT2C、EP300)和其他突變基因(TBL1XR1、JAK/STAT信號(hào)通路)等為次要途徑。在核因子Kappa B(NF-κB)途徑中TNFAIP3(～30%)、MYD88(7%～25%)、CREBBP(9%～25%)、KMT2D(6%～22%)、TBL1XR1(6%～19%)為主要的復(fù)發(fā)突變基因(圖1)。

圖1 OAL信息途徑與預(yù)后不良調(diào)控因子Fig.1 OAL signaling pathway and regulatory factors of poor prognosis

4 總結(jié)與展望

OAL具有惰性臨床病程,在大多數(shù)情況下患者病情進(jìn)展緩慢并有較高的復(fù)發(fā)率。隨著分子遺傳學(xué)和生物信息學(xué)方法的不斷完善和采用,可能會(huì)發(fā)現(xiàn)其他可被用于診斷、預(yù)后和治療的新型基因;新技術(shù)的應(yīng)用提供了對(duì)腫瘤分子驅(qū)動(dòng)因素深入了解的可能,并改變了我們對(duì)許多良性和惡性腫瘤的診斷、預(yù)后和治療。進(jìn)一步的研究重點(diǎn)是闡明相關(guān)基因的功能,并與新型技術(shù)方法相結(jié)合實(shí)現(xiàn)更佳的靶向療法。例如,CD20陽(yáng)性患者使用利妥昔單抗或聯(lián)合化療方案可出現(xiàn)更好的預(yù)后結(jié)果;來(lái)那度胺單藥治療或與利妥昔單抗聯(lián)合使用、BTK抑制劑伊布替尼治療均有較好成效,可被認(rèn)為是難治性/復(fù)發(fā)患者的潛在選擇。除此,鸚鵡熱衣原體、幽門(mén)螺桿菌干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡被視為淋巴瘤的潛在細(xì)菌觸發(fā)因素,多西環(huán)素是鸚鵡熱衣原體DNA陽(yáng)性患者的一種有效、安全的治療方法。盡管這存在地區(qū)差異性,但是這些致病因素的發(fā)現(xiàn)有利于治療疾病與預(yù)測(cè)疾病發(fā)展。