李樂(lè)軍,唐啟盛,王志強(qiáng),王 娣,鄭軍然,劉向哲,林安基

(1.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 蘇州 215009;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京 100029;3. 清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院,北京 100022;4. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院,北京 100088;5. 北京回龍觀醫(yī)院,北京 100096;6. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450099;7. 北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院,福建 廈門 361015)

抑郁障礙具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高和治療率低的特點(diǎn),尤其是規(guī)范化抗抑郁治療半年后停藥的復(fù)發(fā)率極高,而再次抗抑郁治療需要更長(zhǎng)的時(shí)間,有的患者必須終生服藥[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),80%的抑郁障礙患者在其一生中至少?gòu)?fù)發(fā)1次[2]。因此,探索有效降低抑郁障礙復(fù)發(fā)率的治療方案迫在眉睫。基于本項(xiàng)目前期大樣本、多中心、前瞻性隊(duì)列研究的成果及其他中醫(yī)研究成果,中醫(yī)藥方案對(duì)于抑郁障礙的治療效果已得到臨床證實(shí)[3-6],尤其是對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的治療效果較單純西藥治療佳[7],但對(duì)抑郁障礙中醫(yī)病名診斷之下的各中醫(yī)證型的效果尚未明確。本研究擬探討中醫(yī)藥方案治療心膽氣虛證抑郁障礙的療效及對(duì)復(fù)發(fā)率的影響,以期為抑郁障礙的臨床治療提供更多參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合第5版《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[8]標(biāo)準(zhǔn)和《中醫(yī)內(nèi)科常見疾病診療指南西醫(yī)疾病部分》[9]中抑郁障礙心膽氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn);②蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表(MADRS)評(píng)分≥12分;③年齡18～65歲;④生命體征平穩(wěn),神志清楚,有一定表達(dá)能力;⑤能夠運(yùn)用手機(jī)終端進(jìn)行量表的評(píng)估;⑥自愿參加本研究,簽訂知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 非抑郁障礙性精神病患者;酗酒或物質(zhì)依賴者;肝腎功能嚴(yán)重不全者;軀體疾病繼發(fā)抑郁障礙者;孕期、哺乳期婦女。

1.4研究對(duì)象 以2017年1月—2020年12月,由北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京市朝陽(yáng)區(qū)第三醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)蘇州附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院、清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院、北京回龍觀醫(yī)院招募的門診及住院心膽氣虛證抑郁障礙患者為研究對(duì)象,入組者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審定通過(guò)(XJKTPJ-BYZSY-2016-01),且各分中心倫理委員會(huì)皆已審核并通過(guò)。

1.5研究方法 根據(jù)干預(yù)方法將入組者分成3個(gè)隊(duì)列:僅接受《中國(guó)抑郁障礙防治指南》[10]中抗抑郁西藥治療者進(jìn)入西醫(yī)治療隊(duì)列,主要是口服5-羥色胺再攝取抑制劑或去甲腎上腺素再攝取抑制劑;僅接受安神定志丸辨證加減中藥湯劑或安神定志丸口服治療者進(jìn)入中醫(yī)治療隊(duì)列;同時(shí)接受上述中醫(yī)和西醫(yī)方法治療者進(jìn)入中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列。收集患者的一般情況(年齡、性別、婚姻、病史等);進(jìn)入隊(duì)列當(dāng)天及之后每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)定量表(根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見疾病診療指南西醫(yī)病證部分》[9]抑郁癥中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定)、MADRS、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)估;詳細(xì)記錄患者的服藥時(shí)間、種類和劑量;隨訪6～24個(gè)月,以隨訪期間病情出現(xiàn)進(jìn)展,經(jīng)臨床評(píng)價(jià)符合臨床復(fù)發(fā)的,則認(rèn)為終點(diǎn)事件出現(xiàn),以此計(jì)算復(fù)發(fā)率(出現(xiàn)終點(diǎn)事件病例數(shù)/總病例數(shù)×100%),比較3個(gè)隊(duì)列的復(fù)發(fā)率,并構(gòu)建Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(以西醫(yī)治療隊(duì)列的復(fù)發(fā)率為參照,得出其他隊(duì)列的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大小),分析干預(yù)方法和復(fù)發(fā)率的關(guān)系。同時(shí)根據(jù)中醫(yī)治療干預(yù)因素的暴露水平將中醫(yī)治療隊(duì)列、中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列分為高水平暴露亞組、中水平暴露亞組、低水平暴露亞組,構(gòu)建Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(以低水平暴露亞組的復(fù)發(fā)率為參照,得出其他水平暴露亞組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大小),分析不同暴露水平和復(fù)發(fā)率的關(guān)系。其中高水平暴露指堅(jiān)持中藥治療累計(jì)時(shí)間在12個(gè)月以上,且2次中藥治療間隔時(shí)間≤1個(gè)月;中水平暴露指堅(jiān)持中藥治療累計(jì)時(shí)間為6～12個(gè)月,且2次中藥治療間隔的時(shí)間≤2個(gè)月;低水平暴露指堅(jiān)持中藥治療累計(jì)時(shí)間≤6個(gè)月,且2次中藥治療間隔的時(shí)間>3個(gè)月。

1.6數(shù)據(jù)管理 采用“博識(shí)醫(yī)療云”小程序(APP)通過(guò)云端建立醫(yī)生與患者的互動(dòng)平臺(tái),建立抑郁障礙患者網(wǎng)絡(luò)信息資源庫(kù)。課題組人員與患者通過(guò)云數(shù)據(jù)平臺(tái)建立實(shí)時(shí)互動(dòng),保證患者能夠及時(shí)通過(guò)手機(jī)端將自評(píng)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)上傳至云數(shù)據(jù)平臺(tái)。

2 結(jié) 果

2.1研究完成情況及基線資料比較 本研究最終納入心膽氣虛證抑郁障礙患者503例,其中西醫(yī)治療隊(duì)列159例,中醫(yī)治療隊(duì)列174例,中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列170例,各隊(duì)列受試者的年齡、性別、精神病史及MADRS評(píng)分、HAMA評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 不同隊(duì)列心膽氣虛證抑郁障礙患者基線資料比較

2.2各隊(duì)列24個(gè)月復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 西醫(yī)治療隊(duì)列、 中醫(yī)治療隊(duì)列、中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列的24個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為39.6%(63/159)、28.2%(49/174)、18.8%(32/170)。中醫(yī)治療隊(duì)列比西醫(yī)治療隊(duì)列的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低45.70%(HR=0.543,P=0.005),中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列比西醫(yī)治療隊(duì)列的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低66.90%(HR=0.331,P<0.001)。見表2和圖1。

圖1 不同隊(duì)列心膽氣虛證抑郁障礙患者未復(fù)發(fā)情況

表2 不同隊(duì)列心膽氣虛證抑郁障礙患者總體復(fù)發(fā)率Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

2.3中醫(yī)治療隊(duì)列不同暴露水平與復(fù)發(fā)率的關(guān)系中水平暴露亞組比低水平暴露亞組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低48.9% (HR=0.511,P=0.059),高水平暴露亞組比低水平暴露亞組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低63.1%(HR=0.349,P=0.003)。見表3和圖2。

圖2 心膽氣虛證抑郁障礙中醫(yī)治療隊(duì)列不同暴露水平患者未復(fù)發(fā)情況

表3 心膽氣虛證抑郁障礙中醫(yī)治療隊(duì)列患者不同暴露水平的復(fù)發(fā)率Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

2.4中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列不同暴露水平與復(fù)發(fā)率的關(guān)系 中水平暴露亞組比低水平暴露亞組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低75%(HR=0.250,P=0.003),高水平暴露亞組比低水平暴露亞組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低88.8%(HR=0.112,P<0.001)。見表4和圖3。

圖3 心膽氣虛證抑郁障礙中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列不同暴露水平患者未復(fù)發(fā)情況

表4 心膽氣虛證抑郁障礙中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列患者不同暴露水平的復(fù)發(fā)率Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討 論

抑郁障礙的復(fù)發(fā)率高一直是抑郁治療的難點(diǎn),反復(fù)復(fù)發(fā)者多需要終身服藥[1]。本項(xiàng)目組前期研究證明中醫(yī)治療可減少抑郁復(fù)發(fā),且中醫(yī)治療時(shí)間越長(zhǎng),其復(fù)發(fā)率也越低[7]。抑郁障礙屬于中醫(yī)學(xué)“郁病”“百合病”“臟躁”“不寐”“多寐”等疾病范疇[11-13]。臨床常從肝氣郁結(jié)認(rèn)識(shí)本病,而隨著文獻(xiàn)研究、臨床經(jīng)驗(yàn)的深入,發(fā)現(xiàn)并非只有肝郁氣滯可致抑郁,腎精腎氣虧虛[14]、膽氣不足[15]、心氣虧虛[4]、肝氣不足[16]亦是抑郁發(fā)病的重要病機(jī),其中心膽氣虛證是臨床常見證型。因此本研究在前期研究的基礎(chǔ)上,再次驗(yàn)證中醫(yī)治療在減少心膽氣虛證抑郁障礙患者復(fù)發(fā)方面的效果。

《中醫(yī)內(nèi)科常見疾病診療指南西醫(yī)病證部分》[9]描述抑郁癥心膽氣虛證:“抑郁善憂,情緒不寧,膽怯恐懼,心中驚惕不安,自卑絕望,難以決斷,或伴失眠多夢(mèng),易驚醒,心悸氣短,面色白,舌質(zhì)淡,苔薄白,脈沉細(xì)或細(xì)而無(wú)力?！逼渲星榫w抑郁、低落、憂愁或伴有焦慮,屬于抑郁的共性,而心藏神,魂舍肝膽,心、膽氣虛則神、魂不足,心膽氣虛、神魂不足的表現(xiàn)則是心膽氣虛證的特性。心神不足則情緒不寧、心神不定、惴惴不安;心氣不足則失眠、心悸氣短;魂不足則膽怯恐懼,肝膽氣不足則多夢(mèng)、易驚、猶豫不決、難以決斷等。此類病證治療宜以補(bǔ)氣養(yǎng)血以滋養(yǎng)心肝之氣血,重鎮(zhèn)安神通絡(luò)以寧神定魂魄,方選化裁安神定志丸:人參10 g、茯神15 g、遠(yuǎn)志10 g、石菖蒲20 g、龍齒15 g、紫石英30 g、當(dāng)歸12 g、白芍12 g。方中人參、茯神補(bǔ)養(yǎng)心氣;當(dāng)歸、白芍一溫一涼,養(yǎng)血活血,以滋陰補(bǔ)心肝之陰血;遠(yuǎn)志、菖蒲開心氣,交心腎;龍齒、紫石英鎮(zhèn)心安神,合用有滋養(yǎng)陰血、益氣安神定志之效。故本研究中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列、中醫(yī)治療隊(duì)列選用安神定志丸辨證加減中藥湯劑或安神定志丸口服治療。

本研究各隊(duì)列的復(fù)發(fā)率顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列、中醫(yī)治療隊(duì)列的復(fù)發(fā)率明顯低于西醫(yī)治療隊(duì)列,其中中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列更低;復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列、中醫(yī)治療隊(duì)列相比西醫(yī)治療隊(duì)列的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別低66.90%,45.70%;中醫(yī)不同暴露水平分層分析顯示,中醫(yī)治療隊(duì)列中、高水平暴露亞組相比低水平暴露亞組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低48.9% 和63.1%;中西醫(yī)結(jié)合治療隊(duì)列中、高水平暴露亞組相比低水平暴露亞組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低75%和88.8%。以上研究結(jié)果說(shuō)明中醫(yī)藥方案介入后較單純應(yīng)用西藥治療能夠明顯降低復(fù)發(fā)率,且隨著中醫(yī)藥應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng),抑郁障礙的復(fù)發(fā)率逐漸降低,且聯(lián)合應(yīng)用西藥治療效果更加明顯,不僅顯示了中醫(yī)藥方案在抑郁障礙之心膽氣虛證型中預(yù)防復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì),也體現(xiàn)了中西醫(yī)方案合用的優(yōu)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)心膽氣虛證抑郁障礙患者人數(shù)眾多,此類患者出現(xiàn)的特異性癥狀可為心神不足之情緒不寧、心神不定、惴惴不安;心氣不足之失眠、心悸氣短;魂不足之膽怯恐懼,肝膽不足之多夢(mèng)、易驚、猶豫不決、難以決斷等。這些癥狀可能不必同時(shí)出現(xiàn),單見一證即可,抓住該證型關(guān)鍵癥狀或體征,推廣特異性癥狀-證型-方藥臨床思維模式,也許可讓更多患者得到更好的治療。但此類特異性癥狀為入手點(diǎn)的臨床思維模式有賴于中醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业闹С旨盎鶎又嗅t(yī)工作者的配合,在討論磨合中統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

總之,抑郁障礙在西醫(yī)規(guī)范化診斷治療之后,推廣聯(lián)合簡(jiǎn)明易用的中醫(yī)證型診斷及對(duì)應(yīng)的中醫(yī)治療方案應(yīng)是大勢(shì)所趨,而簡(jiǎn)明、易用的中醫(yī)證型診斷及對(duì)應(yīng)的中醫(yī)治療方案尚欠完善,本研究在此方向上進(jìn)行了初步的嘗試和探索。但由于是多中心研究,參加單位較多,在具體實(shí)施方面可能觀念、認(rèn)知稍有所偏差,以后的研究中應(yīng)繼續(xù)磨合團(tuán)隊(duì),統(tǒng)一認(rèn)識(shí),加強(qiáng)溝通,面對(duì)實(shí)際問(wèn)題,具體討論解決,以期盡早取得滿意成果,趟出一條更適合中國(guó)目前國(guó)情的抑郁障礙防治方案。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。