王 琳,馬錦花,陳慧娟,李 睿,鮑 強

(徐州市睢寧縣人民醫(yī)院內分泌科,江蘇 徐州 221200)

難治性2型糖尿病為未及時接受治療或者是治療不規(guī)范所致的糖尿病類型,患者的胰島功能呈進行性下降甚至是衰竭[1]。此類患者往往兼具“黎明現(xiàn)象”和“黃昏現(xiàn)象”,血糖控制更為困難,成為困擾臨床的棘手問題[2]。胰島素為臨床常用的降糖藥物,現(xiàn)行的指南或者是共識均建議難治性2型糖尿病患者應及早使用該藥物控制血糖,避免病情的進一步惡化,但以往的給藥方法為餐前與睡前皮下注射,存在著操作不便的不足。胰島素泵為一種人工智能控制的胰島素輸入裝置,充分模擬了胰島素生理性分泌模式,以可調節(jié)的脈沖式皮下輸注給藥,可以強化患者的胰島素利用效率,實現(xiàn)平穩(wěn)控制血糖的目的[3]。與傳統(tǒng)的皮下給藥比較,胰島素泵的給藥方法更為簡便且用藥量更為精準,使得低血糖發(fā)生率得到了有效控制[4]。短期胰島素泵強化治療已經(jīng)成為難治性2型糖尿病的重要治療思路,但其所取得的療效是否不劣于胰島素皮下注射尚需臨床研究檢驗。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取徐州市睢寧縣人民醫(yī)院2020年1月～2022年1月收治的80例難治性2型糖尿病患者為研究對象,依據(jù)胰島素給藥方法分為對照組與觀察組各40例。對照組男29例,女11例;年齡48～69歲,平均(58.64±10.16)歲;病程時間3.8～8.8年,平均(6.20±1.26)年;合并疾病:高血壓25例、高脂血癥15例;入院時空腹血糖:10.18～15.82 mmol/L,平均(12.14±1.14)mmol/L;餐后2 h血糖:14.58～19.41 mmol/L,平均(17.69±1.51)mmol/L;糖化血紅蛋白8.78%～9.70%,平均(9.59±0.21)%。觀察組男31例,女9例;年齡46～69歲,平均(53.66±3.19)歲;病程時間3.6～8.5年,平均(6.24±1.31)年;合并疾病:高血壓23例、高脂血癥17例;空腹血糖:10.25～15.78 mmol/L,平均(12.10±1.11)mmol/L;餐后2 h血糖:14.62～19.37 mmol/L,平均(17.71±1.54)mmol/L;糖化血紅蛋白8.81%～9.73%,平均(9.57±0.18)%。納入標準:①符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]中難治性2型糖尿病診斷標準者;②認知能力與理解能力良好,可以配合臨床治療者;③如實了解研究方案內容且同意參與此次研究者。排除標準:①已經(jīng)合并急慢性并發(fā)癥者;②罹患終末期惡性腫瘤,已經(jīng)下達病危通知書的難治性2型糖尿病患者;③胰島素注射部位存在感染灶者;④對本研究所使用的胰島素耐受性差者;⑤近期前往過疫區(qū),或者是與新型冠狀病毒肺炎患者、密接、次密接者接觸史者;⑥治療期間擅自服用其他影響臨床療效的藥物,如中藥方劑、中成藥制劑等。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2方法:所有患者收治入院后均接受方案一致的基礎治療,即:由營養(yǎng)師制定科學的食譜,詳細告知飲食注意事項,合理進食;住院期間在醫(yī)師指導下開展力所能及的有氧運動,增強體質。

對照組實施餐前與睡前胰島素皮下注射治療,具體方案如下:①餐前胰島素皮下注射。三餐前使用的胰島素藥物為門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司,國藥準字S20153001,規(guī)格3 ml∶300 U(筆芯)],3次/d。②睡前胰島素皮下注射。睡前使用的胰島素藥物為甘精胰島素注射液[賽諾菲(北京)制藥有限公司,國藥準字S20201001,規(guī)格3ml:300 U/預填充SoloStar],1次/d。監(jiān)測七段血糖+凌晨3∶00血糖,根據(jù)血糖情況調整胰島素使用劑量,連續(xù)給藥14 d。

觀察組實施短期胰島素泵強化治療,美國美敦力公司生產的712E胰島素泵,門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司,國藥準字S20153001,規(guī)格3 ml∶300 U(筆芯)]。將電池裝入胰島素泵后根據(jù)醫(yī)囑內容設置相應的胰島素給藥劑量,48段法操作模式,主界面完成裝藥排氣后抽取胰島素至儲藥器,若儲藥器內有空氣存在可豎直向上輕敲儲藥器筒,氣泡聚集后推動芯桿排出氣體。將抽完胰島素的儲藥器裝入胰島素泵中并連接胰島素泵導管,于患者的腹部埋置皮下留置針,單日門冬胰島素注射液給藥起始劑量為0.3～0.5 U/kg,精確計算單日用藥劑量后將其均分為2份,1份為基礎給藥量,另1份為餐前給藥量。每餐前給予1/3劑量的門冬胰島素注射液治療,監(jiān)測七段血糖+凌晨3∶00血糖,根據(jù)血糖結果調整門冬胰島素劑量,連續(xù)給藥14 d。

1.3觀察指標:①血糖指標(空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白):分別于治療前、治療14 d后采血測定。②C肽(空腹C肽、餐后2 h C肽):分別于治療前、治療14 d后采血測定。③胰島素(空腹胰島素、餐后2 h胰島素):分別于治療前、治療14 d后采血測定。④胰島素抵抗指數(shù)、胰島β細胞功能指數(shù):分別于治療前、治療14 d后采血測定,胰島素抵抗指數(shù)計算公式如下:(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5;胰島β細胞功能指數(shù)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)[6]。⑤氧化應激指標(丙二醛、超氧化物歧化酶):分別于治療前、治療14 d后采血測定。⑥血脂指標(總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇):分別于治療前、治療14 d后采血測定。⑦于治療14 d后統(tǒng)計低血糖發(fā)生率、下肢水腫發(fā)生率、皮疹發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學方法:采用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件進行t檢驗及χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組血糖指標比較:治療前兩組血糖指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);但治療后的血糖指標低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖指標比較

2.2兩組C肽、胰島素比較:治療前后兩組患者的C肽、胰島素比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);但治療后均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組C肽、胰島素比較

2.3兩組胰島素抵抗指數(shù)、胰島β細胞功能指數(shù)比較:治療前后兩組患者的胰島素抵抗指數(shù)、胰島β細胞功能指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但均優(yōu)于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組胰島素抵抗指數(shù)、胰島β細胞功能指數(shù)比較

2.4兩組氧化應激指標比較:治療前后兩組患者的氧化應激指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但均優(yōu)于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組氧化應激指標比較

2.5兩組血脂指標比較:治療前后兩組患者的血脂指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但均優(yōu)于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血脂指標比較

2.6兩組低血糖發(fā)生率、下肢水腫發(fā)生率、皮疹發(fā)生率比較:觀察組的低血糖發(fā)生率(2.50%)低于對照組(20.00%),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.507,P=0.034),但觀察組下肢水腫發(fā)生率(2.50%)、皮疹發(fā)生率(5.00%)與對照組(5.00%、2.50%)比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000,P=1.000)。

3 討論

2型糖尿病是常見的慢性病癥類型之一,國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,全球2型糖尿病患者達到了5.37億,占全球人口總數(shù)的10.5%[7]。我國2型糖尿病患者數(shù)量在2011年～2021年的十年間由9 000萬飆升至1.4億,使得中國成為當之無愧的糖尿病大國[8]。難治性2型糖尿病為綜合療法治療效果欠佳的2型糖尿病,即:“五駕馬車”(飲食療法、運動療法、藥物療法、血糖監(jiān)測及糖尿病教育)實施后血糖控制效果依然較差[9]。與2型糖尿病患者相比,難治性2型糖尿病患者發(fā)生冠心病、中風和外周血管疾病、微血管并發(fā)癥(終末期腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變)、下肢截肢的風險更高[10]。胰島素在難治性2型糖尿病治療中占有重要地位[11]。但是,傳統(tǒng)的皮下注射給藥方式操作不便,而胰島素泵的出現(xiàn)給臨床治療提供了新的選擇。

本研究結果提示無論是餐前以及睡前皮下注射與短期胰島素泵強化治療均可取得較好療效且二者療效相近,與陳凱庭等[12]、湛文世等[13]研究結果相吻合。原因如下:胰島素為胰臟內胰島β細胞受內源性或者外源性物質(葡萄糖、乳糖、精氨酸、胰高血糖素等)刺激而分泌的蛋白質激素,具有降低血糖的獨特功效,難治性2型糖尿病患者胰島β細胞處于持續(xù)激活狀態(tài),貯存的胰島素急劇消耗,并進一步損傷胰島功能,陷入一個惡性循環(huán)并最終導致其胰島功能徹底喪失。外源性胰島素的輸注可以提高體內胰島素含量并使其轉化為基礎胰島素(幫助維持空腹血糖正常)與餐時胰島素(降低餐后血糖升高,維持餐后血糖正常)兩部分,使得血糖在任何時候均能夠被控制在合理范圍。餐前與睡前皮下注射給藥、短期胰島素泵強化治療均能夠為難治性2型糖尿病患者補充足量的胰島素,二者的區(qū)別僅在于給藥方式的不足,并不會影響胰島素利用率,由此使得兩種方案取得的降糖效果相當,對于胰島β細胞功能的改善效果相近。難治性2型糖尿病患者血糖長期高于正常水平,由此引發(fā)局部及全身嚴重的氧化應激反應,反過來氧化應激反應又會進一步加重胰臟損傷,削弱胰島β細胞功能。本研究結果提示兩種治療方案均可以取得較好的氧化應激反應抑制效果。原因如下:難治性2型糖尿病患者的氧化應激反應與高血糖、胰島素抵抗有關,胰島素抵抗發(fā)生后將會導致胰島素受體酪氨酸激酶活性大幅降低,應激敏感性激酶持續(xù)催化胰島素受體及其底物絲氨酸/蘇氨酸磷酸化,而通過外源性補充胰島素則可以改善胰島素抵抗、提升胰島β細胞功能,阻斷胰島素受體及其底物絲氨酸/蘇氨酸磷酸化,降低氧化應激反應[14]。2型糖尿病患者普遍伴有脂代謝紊亂情形,原因與胰島素缺乏導致患者出現(xiàn)消瘦癥狀,脂肪分解速度加快,游離脂肪酸增加有關,難治性2型糖尿病患者游離脂肪酸含量因脂肪大量分解而進一步提升,誘發(fā)脂代謝紊亂,而在輸注胰島素后可以滿足機體代謝所需,避免脂肪的過度分解,葡萄糖進入胰島內部后順利完成糖酵解反應并提升甘油醛代謝,實現(xiàn)調節(jié)脂代謝紊亂的目的,本研究提示兩種治療方案均有助于改善血脂。不良反應發(fā)生率提示短期胰島素泵強化治療的低血糖發(fā)生率更低,此點與王煒煒[15]研究結果相吻合。原因如下:胰島素泵通過精確計算患者所需要使用的胰島素劑量并利用自動輸注程序恒定輸注,充分模擬患者的胰島素生理分泌模式,保證了胰島素輸注劑量的精確性,避免劑量過多引起的血糖快速下降,而此點是胰島素皮下注射所不具備的。但本研究的不足之處在于并未對患者的遠期療效,尤其是急慢性并發(fā)癥發(fā)生率以及生存質量的影響展開探討,故此方面內容將成為今后臨床研究的重要方向。

綜上,在難治性2型糖尿病治療中短期胰島素泵強化治療取得的血糖、C肽、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、胰島β細胞功能指數(shù)、氧化應激、血脂改善效果以及下肢水腫發(fā)生率、皮疹發(fā)生率與傳統(tǒng)皮下注射相當,但低血糖發(fā)生率卻更低。