呂燕妮,付龍生,吳瑤琪,賴敏芳,胥甜甜,周 蕓,宋小玲,陳 瑾

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.藥學(xué)部,江西 南昌 330006;2.神經(jīng)內(nèi)科;3.感染控制處)

腦梗死是患者殘疾和死亡的主要原因之一,腦梗死可導(dǎo)致腦部受傷部位病理進(jìn)展惡化,同時(shí)腦梗死后患者免疫功能低下、機(jī)體屏障受損,使患者合并多種并發(fā)癥,繼而對(duì)患者受損的神經(jīng)功能繼續(xù)惡化[1-4]。流行病學(xué)研究已經(jīng)確定了創(chuàng)傷性腦損傷住院死亡率的一些風(fēng)險(xiǎn)因素,包括年齡、種族、并發(fā)癥數(shù)量、創(chuàng)傷性損傷和創(chuàng)傷性腦損傷的嚴(yán)重程度等[5-7]。文獻(xiàn)也報(bào)道了多種對(duì)腦梗死患者預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng),包括Marshall CT分類[8]、Rotterdam CT評(píng)分[9]、Stockholm CT評(píng)分[10]和Helsinki CT評(píng)分[11],甚至還包括一些生物標(biāo)志物如膠質(zhì)纖維酸性蛋白和S100B[12],都在預(yù)測(cè)腦梗死患者的預(yù)后方面取得了初步驗(yàn)證。

腦梗死患者的醫(yī)院并發(fā)癥有很多,其中醫(yī)院獲得性感染是腦梗死患者在住院期間合并一種感染,感染包括了多種組織來源的感染,如肺部、尿路、腹部、血液等。血液是全身各部位中都流淌著的,因而血液中如果有菌群,可能引起全身性的感染,對(duì)患者神經(jīng)功能和預(yù)后造成嚴(yán)重影響。膿毒血癥是由細(xì)菌等病原微生物侵入機(jī)體引起的全身性炎性反應(yīng),其發(fā)病機(jī)制包括細(xì)菌內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)、免疫功能紊亂、凝血功能紊亂、腸道細(xì)菌失調(diào)等多種原因,臨床表現(xiàn)出寒戰(zhàn)高熱和炎性指標(biāo)升高等,隨著血液在體內(nèi)的運(yùn)行,可引起全身性炎性反應(yīng)擴(kuò)散和加重。有研究表明,與其他嚴(yán)重受傷患者相比,急性神經(jīng)損傷患者發(fā)生呼吸衰竭和在ICU獲得性敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高,重癥患者有神經(jīng)功能體征、器官灌注不足等嚴(yán)重表現(xiàn),但是沒有具體闡釋膿毒血癥在腦損傷患者中的病情特征[13]。本研究通過回顧性調(diào)查,分析腦梗死患者醫(yī)院獲得性感染中膿毒血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素,并比較分析膿毒血癥和非膿毒血癥腦梗死患者的死亡率和住院時(shí)間的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:進(jìn)行單中心回顧性研究,納入2019年1月～2021年12月期間南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的診斷為腦梗死病例,本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。同時(shí)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼(ICD-10)用于識(shí)別腦梗死合并敗血癥病例。納入患者特征信息包括年齡、性別、急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估評(píng)分(APACHE Ⅱ)評(píng)分、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)評(píng)分、序貫性器官衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分、住院日期等,并記錄腦梗死患者和膿毒血癥患者的基礎(chǔ)疾病、膿毒血癥來源和病原學(xué)。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:患者基線特征表示為連續(xù)變量的標(biāo)準(zhǔn)差均值(SD)或數(shù)字和百分比,非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U)用于確定有膿毒血癥和無膿毒血癥的腦梗死患者之間連續(xù)變量的差異,所有變量均為非正態(tài)分布,試驗(yàn)采用雙尾,P值為0.05。進(jìn)行多變量Logistic回歸分析,分析患者特征信息與死亡率間的相關(guān)性,值表示為優(yōu)勢(shì)比(OR),95%置信區(qū)間(95%CI)和P值,評(píng)估納入特征信息與死亡率的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象和患者特征信息:共納入468例腦梗死患者,其中11例有膿毒血癥,其中男9例,女2例,平均年齡為60歲,457例無膿毒血癥,但是包括其他的感染,患者平均年齡為64.65歲,其中男255例,女202例,雖然平均年齡較有膿毒血癥患者較高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估評(píng)分APACHE Ⅱ評(píng)分、GCS評(píng)分和SOFA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但特征信息中使用抗菌藥物、侵襲性操作、住院時(shí)間和死亡人數(shù),在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 腦梗死患者與膿毒血癥相關(guān)性的基線特征[n(%)]

2.2病原菌及來源分析:11例腦梗死合并膿毒血癥患者中,病原菌包括革蘭陽性菌和革蘭陰性菌,具體為金黃色葡萄球菌3例(27.27%)、金黃色葡萄球菌MRSA 3例(27.27%)、肺炎克雷伯桿菌1例(9.1%)和鮑曼不動(dòng)桿菌4例(36.36%)。組織來源包括痰液、血液、尿液,臨床表現(xiàn)與病原菌和組織來源相符,包括肺炎、膿毒血癥、腹腔感染、尿路感染等。見表2。

表2 合并膿毒血癥腦梗死患者病原學(xué)和來源(n=11)

2.3患者特征信息與死亡率關(guān)聯(lián):合并膿毒血癥和不合并膿毒血癥腦梗死患者間多因素比較,提示侵襲性操作、使用抗菌藥物、住院時(shí)間三項(xiàng)進(jìn)行多元回歸。侵襲性操作和使用抗菌藥物在比較中不具有顯著性差異,住院時(shí)間在死亡率關(guān)聯(lián)具有顯著性差異(P<0.001)。見表3。

表3 腦梗死患者住院死亡率的多變量Logistic回歸分析[n(%)]

3 討論

血液是無菌體液,細(xì)菌一過性的侵入血循環(huán),不久就被人體防御功能抑制或清除,雖然可獲得血培養(yǎng)陽性結(jié)果,但是卻沒有相應(yīng)的臨床癥狀。細(xì)菌繼續(xù)在血液中生長繁殖產(chǎn)生毒素,刺激機(jī)體對(duì)感染產(chǎn)生全身炎性反應(yīng),定義為膿毒血癥。本研究對(duì)腦梗死患者進(jìn)行回顧性研究,研究提示膿毒血癥的發(fā)展與住院時(shí)間和死亡率間存在顯著性關(guān)聯(lián)[14]。這與之前的報(bào)道研究一致,Selassie等[7]的研究結(jié)果提示,膿毒血癥與院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Corral等[15]證明感染性休克與醫(yī)院死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。同樣,Günther等[16]在對(duì)175例腦梗死患者合并膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥或膿毒性休克的回顧性分析中發(fā)現(xiàn),只有膿毒血癥休克與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。與以前的區(qū)別是,本研究未區(qū)分膿毒血癥和膿毒性休克,而且對(duì)腦梗死和嚴(yán)重腦梗死患者未做區(qū)分[15]。本研究中出現(xiàn)膿毒血癥的患者比例[4.7%(11/467)]明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的75%研究,但也高于Selassie等[7]報(bào)道的1.0%發(fā)生率,這提示本醫(yī)院院感控制較好。

在發(fā)生敗血癥的患者中,推定的來源幾乎完全是肺部感染,還有部分來源于腹腔、尿路,微生物病原主要是金黃色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌MRSA、肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌。本研究還提示,頭部受傷患者似乎更傾向于發(fā)展為金黃色葡萄球菌肺炎,盡管鈍性創(chuàng)傷和鼻腔前定植是可能導(dǎo)致金黃色葡萄球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素[16-18]。敗血癥病原菌學(xué)的流行病學(xué)變化包括由社區(qū)相關(guān)的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,到產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌,ICU獲得性敗血癥的主要危險(xiǎn)因素包括入院時(shí)的嚴(yán)重?fù)p傷指數(shù)、住院時(shí)間延長、免疫抑制、肝病、手術(shù)入院以及對(duì)侵入性操作等[19]。在本研究中,使用抗菌藥物、侵襲性操作、住院時(shí)間是腦梗死患者發(fā)生膿毒血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。應(yīng)使用哪種抗菌藥物治療血流感染取決于經(jīng)驗(yàn)性治療、假定或已證實(shí)的感染源、懷疑或證實(shí)存在抗微生物藥物耐藥性、懷疑或證實(shí)存在念珠菌血癥幾個(gè)因素。此外還應(yīng)考慮免疫抑制,如中性粒細(xì)胞減少癥、HIV感染或藥物免疫抑制治療[20-21]。在耐藥率上升時(shí),一般會(huì)經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合方案——β-內(nèi)酰胺聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類藥物,再根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整,可采用多粘菌素、碳青霉烯等治療方案。

本研究也有一定的局限性,研究對(duì)象僅來自單中心,風(fēng)險(xiǎn)因素分析存在混雜因素。此外,APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分是在入院時(shí)收集的,APACHE評(píng)分系統(tǒng)是通過對(duì)收集患者癥狀、體征及生化指標(biāo)來對(duì)病人的危重程度和死亡概率進(jìn)行評(píng)估,SOFA評(píng)分是通過測(cè)定主要器官功能損害程度對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后判斷的評(píng)分系統(tǒng)。一般在ICU后24 h計(jì)算評(píng)分,每48 h再行計(jì)算。由于患者會(huì)發(fā)生序貫器官衰竭,僅收集一次評(píng)分,有一定局限性。在膿毒血癥診斷時(shí)可能沒有真正反映疾病和器官功能障礙。同時(shí)應(yīng)充分發(fā)揮治療藥物監(jiān)測(cè)TDM的作用,抗菌藥物劑量用藥代動(dòng)力學(xué) PK參數(shù),無法在危重患者中常規(guī)測(cè)量,然而采取一些參數(shù)可能有助于優(yōu)化劑量。如體液正平衡表明分布容積高Vd的危重患者需要更高負(fù)荷劑量的親水性抗菌劑[22-23]。其次,大多數(shù)抗菌藥物都由腎臟排泄,敗血癥危重患者可能存增加腎臟清除率或急性腎損傷,腎臟替代療法時(shí),患者在治療過程中根據(jù)腎功能的波動(dòng)調(diào)整維持劑量[24-26]。關(guān)于藥效學(xué)PD,最小抑制濃度MIC,C max/MIC或曲線下面積AUC/MIC與不同的抗菌藥物類別有關(guān),對(duì)于選擇最合適的輸注類型,如連續(xù)與間歇輸注對(duì)PD的影響都很重要[27]。在最終發(fā)展為膿毒血癥的患者中,肺炎是最常見的來源,金黃色葡萄球菌是主要的病原體。本研究提示使用抗菌藥物、侵襲性操作、住院時(shí)間與腦梗死患者醫(yī)院獲得性感染獨(dú)立相關(guān),腦梗死患者的膿毒血癥與患者住院時(shí)間和死亡率存在關(guān)聯(lián)。