李凱琳 魏翔宇

［摘要］ 目的：采用基于體素的形態(tài)學分析（VBM）方法，探究血管性認知障礙（VCI）患者灰質體積與認知障礙程度的關系。方法：選取157例確診的VCI患者，根據蒙特利爾認知量表（MoCA）評分結果分為輕、中、重度組，均行顱腦MRI掃描和VBM分析。比較3組的顱腦總體積、灰質體積、白質體積、腦室或腦脊液體積，以及灰/白質體積與顱腦總體積之比。對組間差異腦區(qū)灰質體積與MoCA評分行相關性分析。結果：與輕度組相比，重度組右側顳下回、右側顳中回、右側額中回、右側額下回、右側海馬、右側補充運動區(qū)和左側中央旁小葉的腦灰質體積均顯著減少（均P<0.05）。全部患者腦灰質體積與MoCA評分呈正相關（r=0.249，P<0.001）；右側海馬區(qū)灰質體積與MoCA評分呈正相關（r=0.432，P<0.001）。結論：不同認知功能障礙水平的VCI患者存在額葉、顳葉、頂葉和海馬等多個腦區(qū)的灰質體積變化，這為認知障礙程度的劃分提供了神經影像學證據支持。

［關鍵詞］ 血管性認知障礙；灰質；蒙特利爾認知量表；基于體素的形態(tài)學測量；磁共振成像

A voxel-based morphometry （VBM） study of gray matter volume in patients with vascular cognitive impairment according to different MoCA scores

［Abstract］ Objective：To explore the relationship of the gray matter volume and the degree of cognitive impairment in patients with vascular cognitive impairment （VCI） by the voxel-based morphometry （VBM） method. Methods：A total of 157 VCI patients were divided into the mild，moderate and severe groups based on the score of Montreal Cognitive Assessment （MoCA）. All patients underwent MRI scan and VBM analysis. Finally，the volumes of total intracranial，gray matter，white matter，ventricle/cerebrospinal fluid and the ratio of the gray/white matter volume to the total intracranial volume were compared among the three groups. The correlations between gray matter volumes of different brain regions and MoCA score were analyzed. Results：Compared with the mild group，the gray matter volumes in the right inferior temporal gyrus，right middle temporal gyrus，right middle frontal gyrus，right inferior frontal gyrus，right hippocampus，right supplementary motor area and left paracentral lobule were significantly lower in the severe group （all P<0.05）. There was a positive correlation between gray matter volume and MoCA score （r=0.249，P<0.001）. The gray matter volume in the right hippocampus was positively correlated with the MoCA score （r=0.432，P<0.001）. Conclusions：VCI patients with different levels of cognitive impairment have gray matter volume changes in the frontal lobe，temporal lobe，parietal lobe and hippocampus. From the perspective of gray matter volume differences，this study provides neuroimaging evidence supporting the classification to the degree of cognitive impairment.

［Key words］ Vascular dementia；Gray matter；Montreal Cognitive Scale；Voxel-based morphometry；Magnetic resonance imaging

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是由腦血管病變或危險因素引起認知功能受損的一組綜合征［1］，其發(fā)病率隨年齡增長而逐年上升［2］。因此，探討VCI的早期神經病理學特點對高危人群的篩查和預測，以及制訂有效的緩解及預防策略等至關重要。多數指南根據病程將VCI分為輕度和重度［3-5］。局部梗死灶、局灶性神經元萎縮等病理改變是引起VCI的關鍵，這可能導致VCI患者局部腦區(qū)結構發(fā)生改變［6］。MRI是VCI影像學診斷的金標準［7］，然而VCI患者的影像學表現常滯后于臨床表現，且多數影像特征為定性資料，難以與認知損害程度進行關聯(lián)。基于體素的形態(tài)學分析（voxel based morphometry，VBM）［8］可對灰質、白質和腦脊液等不同成分進行分割并開展亞區(qū)水平比較，在捕捉微小病灶并對早期病灶精準定位方面具有顯著優(yōu)勢。此外，VBM掃描時間較短，極大降低了因掃描時間過長帶來的頭動等問題，使其成為分析VCI患者腦結構改變的理想工具［9］。本研究擬通過VBM技術分析不同認知障礙水平VCI患者的腦結構影像學特征。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

招募2021年1月至2022年12月在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院擬診為VCI的患者。由具有10年以上腦病工作經驗的醫(yī)師對所有患者進行蒙特利爾認知量表（montreal cognitive assessment，MoCA）評估。

1.2? VCI診斷標準

參考美國精神病學協(xié)會發(fā)布的《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第5版》［10］中關于VCI的診斷標準：①經神經心理學檢測確認存在≥1個認知領域的功能損害。②主訴或檢查確認有血管性中樞神經受損病史。③血管性神經功能受損在認知損害中起主要作用。④認知障礙的發(fā)生與≥1個腦血管事件相關且在腦血管事件發(fā)生后3個月仍持續(xù)存在。認知障礙為突然發(fā)生，呈階梯式加重。⑤滿足≥1個VCI相關的MRI診斷標準，即MRI上有≥1個大血管供血區(qū)部位的腦梗死灶；存在廣泛或關鍵部位（如丘腦或基底節(jié)區(qū)）腦梗死；存在>2個非腦干區(qū)域的腔隙性梗死灶；存在2個關鍵部位的腔隙性梗死灶，或非關鍵部位的腔隙性梗死灶合并廣泛腦白質T2WI和FLAIR序列高信號；存在廣泛或融合的腦白質T2WI和FLAIR序列高信號；存在關鍵部位的腦出血。

1.3? 納入及排除標準

納入標準：①年齡45～70歲；②小學以上文化程度；③右利手；④符合VCI診斷標準；⑤充分了解本研究過程并簽署MRI掃描知情同意書。排除標準：①有帕金森病、多發(fā)性硬化、腦炎等原發(fā)性神經系統(tǒng)疾?。虎谏窠浻跋駥W檢查缺乏血管性損傷特征；③患有腫瘤、梅毒、艾滋病、抑郁、中毒、藥物或酒精依賴及其他能明顯影響認知功能的神經和/或代謝系統(tǒng)疾??；④有幽閉恐懼癥或心臟起搏器等MRI掃描禁忌證；⑤存在可能影響本研究的其他情況。

1.4? 病情程度分級

以MoCA評分>25分為正常；18～24分為輕度認知功能障礙（輕度組）；10～17分為中度認知功能障礙（中度組）；<10分為重度認知功能障礙（重度組）。其中受教育年限≤12年（高中水平），加1分，總分≤30分。

1.5? 儀器與方法

采用Siemens Magnetom Skyra 3.0 T MRI機和16通道相控陣線圈。患者取仰臥位，頭部固定，戴耳塞，閉目并保持清醒。采用三維磁化強度預備梯度回波（3D-MPRAGE）序列。掃描參數：TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，翻轉角10°，視野256 mm×256 mm，矩陣512×512，層厚1 mm，層數192層，體素1 mm×1 mm×1 mm。

1.6? 數據預處理

基于Matlab 2019a平臺，采用SPM12和CAT12工具包進行預處理。步驟主要包括：①圖像格式轉換，將原始DICOM圖像轉換成NIFIT格式；②圖像分割，基于DARTEL工具包，應用CAT12工具箱將圖像分割為灰質、白質和腦脊液；③圖像標準化和配準，以DARTEL工具包對灰質、白質和腦脊液數據分別行6次重復配準和平均，獲得最佳灰質模板，將所有初始分割圖像通過非線性變換配準至最對應的變形場，再基于變形場將分割后的圖像標準化至加拿大蒙特利爾神經病學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間；④空間平滑，設置全寬半高為8 mm的高斯核行平滑處理，提高SNR；⑤質量控制，對標準化后的圖像行質量檢查，排除分割、配準效果不佳的數據。

1.7? VBM分析

提取并計算全部受試者的顱腦總體積、灰質體積、白質體積、腦室或腦脊液體積等指標，再計算灰/白質體積與顱腦總體積的比值。將年齡、性別及顱腦總體積作為協(xié)變量用于組間分析。使用XJView10.0軟件分析差異腦區(qū)坐標、體素大小等，腦區(qū)劃分標準采用解剖自動標記模板。使用BrainNetviewer軟件（https：//www.nitrc.org/projects/bnv/）展示差異腦區(qū)。

1.8? 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以[x]±s表示，3組間比較采用單因素方差分析，事后多重比較行LSD-t檢驗，組間兩兩比較行獨立樣本t檢驗，性別構成比行χ2檢驗。VBM指標采用SPM12軟件進行分析，行FWE多重比較校正，以體素數>100，P<0.001為差異有統(tǒng)計學意義。對組間差異腦區(qū)灰質體積與MoCA評分行相關性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

共納入符合VCI診斷標準的患者157例，其中輕度組59例，中度組43例，重度組55例。3組平均年齡、性別構成比差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。3組VBM指標比較，除灰質體積差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）外，其余差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。兩兩比較，輕度組和重度組灰質體積差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而輕度組和中度組，以及中度組和重度組之間差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表1）。

與輕度組相比，重度組右側顳下回、右側顳中回、右側額中回、右側額下回、右側海馬、右側補充運動區(qū)和左側中央旁小葉等腦區(qū)的腦灰質體積顯著減少（表2，圖1）。

將年齡作為控制變量，提取全部患者所有差異腦區(qū)的灰質體積，并與MoCA評分行相關性分析（圖2）。結果顯示，腦灰質總體積與MoCA評分呈正相關（r=0.249，P<0.001），右側海馬區(qū)灰質體積與MoCA評分呈正相關（r=0.432，P<0.001）。

3? 討論

MoCA評分是篩查認知功能障礙的常用工具［11］。臨床研究表明，MoCA評分對各種原因導致的輕度認知功能損害的敏感度高于簡易精神狀態(tài)檢查（minimum mental state examination，MMSE）量表［12-13］。盡管MoCA評分的輕、中、重3級劃分有助于理解患者認知功能障礙的連續(xù)變化過程，但本研究的神經影像學結果可能更支持VCI的輕、重2級劃分法。本研究輕度組和重度組的灰質體積差異有統(tǒng)計學意義，而輕度組和中度組，以及中度組和重度組的差異均無統(tǒng)計學意義。這也提示單一的MoCA評分更適合對輕度認知功能障礙群體進行篩查，而對中、重度認知功能障礙的評估或癡呆的病因診斷，需進一步分析，如結合認知能力篩查測驗、Hachinski缺血指數量表、臨床癡呆評定量表等。此前也有研究對MoCA評分提出了異議，如認為將26分作為正常人群與認知障礙的界值可能增加篩查結果的假陽性率［14］，以及相較MMSE題目變復雜而帶來的地板效應［15］。因此，MoCA評分更大的價值在于對VCI患者的早期篩查，而對重度VCI患者的病因診斷及預后評估等方面的價值，還需進一步分析。

本研究事后分析顯示，重度組患者灰質體積顯著減少的區(qū)域涉及部分顳葉、額葉、頂葉和邊緣腦區(qū)。額中回屬于大腦書寫性語言中樞，負責識別語言表達中的細微差別，如語義、語法、語言流暢性和言語記憶等認知功能［16-17］。以往研究發(fā)現，額中回在語言流暢性試驗中表現出持續(xù)激活［18］。額下回是運動性語言中樞且包含了Broca區(qū)［19］。一項雙語研究表明，使用2種聲調語言的雙語者（如普通話和方言），其內在的語言中樞結構有別于單語者，特別是右側額下回在雙語者對聲調語言進行加工時起著整合作用［20］。因此，推測重度VCI患者右側額中回、額下回的灰質體積減少可能是導致語言功能障礙的重要原因。顳下回同樣參與了高級認知功能，包括視覺和語義理解及情緒調節(jié)。此前一項結構影像學研究顯示，慢性精神分裂癥患者雙側顳下回體積減少［21］。顳下回的結構缺陷可能導致語義相關的多模態(tài)感覺整合和復雜視覺感知處理的功能障礙。顳下回通過白質纖維投射接收來自枕葉的視覺信息輸入，并將綜合信息連接至前額葉皮質，以實現更高階層的認知功能［22］。研究表明，顳下回參與了需要對物體進行視覺識別的學習任務，對熟悉面孔的重復識別、視覺空間工作記憶和視覺心理想象尤其敏感［23］。顳下回區(qū)域的灰質萎縮在阿爾茨海默病中常見，這解釋了顳下回參與高階視覺處理的原因［24］。此外，顳下回在言語表達流暢性中也起重要作用，而部分VCI患者以語言表達困難為早期特征。

本研究中輕、重度組患者差異腦區(qū)還包含了海馬。海馬對學習、記憶和認知功能至關重要。海馬位于顳葉深部，易受到缺血性損傷的影響。海馬區(qū)的血液供應主要依賴大腦后動脈的側支，頸動脈或大腦后動脈系統(tǒng)的血管閉塞可使海馬供血中斷，導致海馬缺血和卒中后記憶功能受損［25-26］。因此，推測重度VCI患者海馬區(qū)灰質體積減少可能是海馬區(qū)缺血的進一步表現。補充運動區(qū)是除了顳葉與額下回等腦區(qū)之外另一處與語言產生任務密切相關的腦區(qū)，主要在默讀詞匯和區(qū)分語義等任務中被激活［27］。在一項關于帕金森病的腦影像研究中，帕金森病患者的輕度認知障礙與補充運動區(qū)及中央旁小葉的腦白質微觀結構退變有關［28］。中央旁小葉屬于跨腦區(qū)結構，是中央前回和中央后回的內側延續(xù)。它是支配下肢運動和會陰部活動的重要功能區(qū)［29］。在一項與自殺行為有關的抑郁癥研究中發(fā)現，右側杏仁核與中央旁小葉之間的異常功能連接增加了患者自殺的風險［30］。結合這些研究結果，本研究中重度VCI患者中央旁小葉灰質的減低，暗示患者隨病情加重而出現的肢體運動功能障礙和負性情緒的增加。本研究對差異腦區(qū)灰質體積與MoCA評分的相關性分析顯示，所有患者灰質總體積及右側海馬區(qū)灰質體積均與MoCA評分存在相關性。這也提示VCI患者的認知功能障礙與特定腦區(qū)的灰質結構變化具有潛在關聯(lián)，值得繼續(xù)探索。

本研究存在的不足：僅通過VBM指標分析VCI患者的腦結構特征，而鑒別輕度和中度，以及中度和重度認知功能障礙的差異，可能需從更細致的結構影像學指標入手；未對認知功能障礙的具體領域進行分析，今后應進一步采用基于表面的形態(tài)學分析比較皮質厚度、曲率、表面積、腦溝深度等指標，以更精確地區(qū)分VCI患者的腦結構隨認知功能障礙的變化；本研究現階段未能納入認知功能正常的健康同齡受試群體作為參照，這可能影響研究結論的推廣。

總之，本研究初步探討了VCI患者隨認知障礙程度的加深而發(fā)生的腦實質結構變化特點，并從灰質體積差異的角度，為VCI的病程劃分提供了神經影像學依據。

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