姜春成 姜中華 劉歆 曲倩倩 王云強

［摘要］ 目的：應用肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移瘤的CT灌注成像參數(shù)預測肺腺癌表皮生長因子受體（EGFR）基因的突變狀態(tài)。方法：回顧性分析接受治療并完成肺癌病理及EGFR基因檢測的45例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者（EGFR突變型26例，EGFR野生型19例）。所有患者均行顱腦CT灌注成像，應用顱腦CT灌注圖像分割強化腫瘤和瘤周水腫，提取CT灌注參數(shù)。應用具有顯著相關(guān)性的灌注參數(shù)預測EGFR基因的突變狀態(tài)。采用ROC曲線評估腦轉(zhuǎn)移瘤CT灌注成像參數(shù)預測肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的效能。結(jié)果：灌注參數(shù)中，腦血流量（CBF）和平均通過時間（MTT）在肺腺癌2種EGFR基因突變狀態(tài)中差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。CBF和MTT聯(lián)合預測肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的AUC為0.790。結(jié)論：原發(fā)性肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移瘤的CT灌注成像參數(shù)可用于預測EGFR突變狀態(tài)。

［關(guān)鍵詞］ 體層攝影術(shù)，X線計算機；灌注成像；腦轉(zhuǎn)移瘤；表皮生長因子受體；基因突變

A preliminary study on the prediction of EGFR gene mutation status in lung adenocarcinoma based on CT perfusion imaging parameters of brain metastases

［Abstract］ Objective：To apply CT perfusion imaging parameters of brain metastases in patients with lung adenocarcinoma to classify the mutation status of the epidermal growth factor receptor （EGFR） gene. Methods：Forty-five patients with brain metastases in lung adenocarcinoma were retrospectively analyzed，26 cases were EGFR mutation and 19 cases were EGFR wild-type. All patients underwent cranial CT perfusion imaging，and CT perfusion parameters from the enhanced tumor and peritumoral edema were extracted. Perfusion parameters with significant correlations were applied to classify EGFR mutation and ROC curve was used to assess the efficiency. Results：Among the perfusion parameters，cerebral blood flow （CBF） and mean transit time （MTT） had significant differences between EGFR mutation and the wild-type （both P<0.005）. The AUC of the CBF and MTT comodeling for classifying EGFR mutation status was 0.790. Conclusion：CT perfusion imaging parameters of brain metastases in patients with primary lung adenocarcinoma can be used to classify EGFR mutation status.

［Key words］ Tomography，X-ray computed；Perfusion imaging；Brain metastases；Epidermal growth factor receptor；Gene mutation

7%～10%的肺癌患者初次確診時和20%～40%的肺癌患者在后續(xù)治療中可表現(xiàn)為腦轉(zhuǎn)移［1-3］。近10年來隨著個體化治療被重視，肺腺癌患者的治療方案依據(jù)基因突變狀態(tài)有了更多的選擇，肺腺癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的患者應用酪氨酸激酶抑制劑取得了較滿意的效果［4］。與原發(fā)性肺癌類似，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療方案亦需根據(jù)其基因突變狀態(tài)選擇。然而，腦轉(zhuǎn)移瘤通常體積較小且可能遍及全腦，有時無法進行侵襲性活檢或手術(shù)［5］。因此，尋找一種非侵入性的影像學方法評估肺腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的EGFR基因突變狀態(tài)非常必要。

CT灌注成像是在CT增強掃描的基礎(chǔ)上反映腫瘤血流動力學變化的一種非侵入性的功能成像技術(shù)［6-7］，其良好的空間分辨力在評估晚期肺癌患者的治療反應方面展現(xiàn)出較高價值。既往研究表明，CT灌注參數(shù)可預測病理亞型，CT圖像特征可預測驅(qū)動癌基因突變的狀態(tài)［8-11］。然而，大多數(shù)關(guān)于肺癌的研究是基于原發(fā)性肺癌的CT檢查。本研究擬收集肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤CT灌注參數(shù)，利用灌注參數(shù)對肺腺癌的EGFR突變狀態(tài)進行預測。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性分析2020年1月至2022年5月我院收治的45例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床和影像資料。納入標準：①原發(fā)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移且無其他惡性腫瘤病史；②已行手術(shù)或穿刺后的病理類型及EGFR突變類型檢測；③CT灌注檢查前未行針對腦轉(zhuǎn)移瘤的新輔助放化療等治療。排除標準：①多原發(fā)腫瘤或其他類型肺癌；②未行病理類型及EGFR突變類型檢測；③CT灌注檢查前已行針對腦轉(zhuǎn)移瘤的新輔助放化療等治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2? 儀器與方法

采用Philips Brilliance iCT 128排256層CT掃描儀行CT灌注成像，CT灌注成像方案為Philips Jog模式，掃描范圍包括整個顱腦腫瘤。掃描參數(shù)：80 kV，100 mAs，準直器128×0.625 mm，層厚5 mm，重建層厚2 mm。用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈注入對比劑碘帕醇（碘濃度370 mg/mL）70 mL，流率4～5 mL/s。于對比劑注射前（首次采集）和注射后行連續(xù)15次螺旋采集。總灌注掃描時間約61.6 s。

1.3? 圖像后處理和CT灌注參數(shù)的提取

圖像后處理采用Philips CT灌注軟件（IntelliSpace Portal v6.0.5.02900），流程如下：①瀏覽腦部采集圖像，保證采集數(shù)據(jù)的完整性；②調(diào)整蒙版中線至大腦中線的位置；③選擇并調(diào)整蒙版使其覆蓋所有腦組織；④去除蒙版，在圖像上選擇動、靜脈（動脈以基底動脈為參考標準，靜脈以矢狀竇/橫竇為參考標準）；⑤在腦轉(zhuǎn)移灶上勾畫ROI（圖1）。

選擇腦內(nèi)最大的轉(zhuǎn)移瘤，在灌注成像實性成分最大的層面由2位放射科醫(yī)師獨立勾畫ROI，主觀勾畫存在明顯差異時由上級醫(yī)師共同分析，達成一致意見。選擇其中一位醫(yī)師所勾畫的ROI，經(jīng)過機器運算得到有效灌注參數(shù)，包括腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通過時間（mean transit time，MTT）和達峰時間（time to peak，TTP）。

1.4? 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0及Graphpad Prism 8.0.2軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以[x]±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較行[χ]2檢驗/Fisher檢驗。采用ROC曲線評估CT灌注參數(shù)預測肺腺癌EGFR突變狀態(tài)的效能。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）檢驗評估2位醫(yī)師灌注參數(shù)提取的可重復性，ICC≥0.75為可重復性較好。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

45例中，EGFR突變型26例，EGFR野生型19例；年齡、性別、吸煙、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量及最大徑在2種突變狀態(tài)患者間差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表1）。

2位醫(yī)師提取的灌注參數(shù)具有較好的可重復性（ICC=0.83）。EGFR野生型CBF明顯高于突變型（P=0.016），但EGFR野生型MTT較低（P=0.046）（表2）。CBF、MTT和聯(lián)合參數(shù)預測EGFR突變狀態(tài)的AUC分別為0.785、0.632和0.790（圖2）。

3? 討論

本研究使用肺腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的CT灌注成像參數(shù)分析肺腺癌的EGFR突變狀態(tài)，而既往研究多對肺癌原發(fā)灶行CT灌注成像，如Tacelli等［12］證明CT灌注成像在一定程度上可反映肺毛細血管的生成及腫瘤轉(zhuǎn)移和擴散的能力；Bevilacqua等［9］發(fā)現(xiàn)腺癌的CT灌注參數(shù)血流量明顯高于鱗癌，可指導治療策略；Chen等［8］利用肺癌原發(fā)病灶低劑量CT灌注成像參數(shù)區(qū)分腺癌和鱗癌，但差異不顯著。CT灌注成像在評估急性缺血性腦卒中方面發(fā)揮著重要作用［13-14］，然而，在腦腫瘤的診斷中仍存在許多挑戰(zhàn)。本研究選擇腦轉(zhuǎn)移瘤行CT灌注成像的原因為：①原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移瘤在病理亞型和突變狀態(tài)上表現(xiàn)出較高的一致性［15］；約10%的非小細胞肺癌患者確診前已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。在原發(fā)性肺癌活檢或切除標本前對其腦轉(zhuǎn)移瘤行CT灌注檢查，可能為預測其原發(fā)性肺癌的突變狀態(tài)提供重要信息。②與侵襲性活檢或手術(shù)相比，腦CT灌注掃描非侵入性，且易操作。③與原發(fā)性肺癌的CT灌注成像相比，腦轉(zhuǎn)移瘤的CT灌注成像不僅避免了呼吸運動的干擾，且對應用CT灌注成像評估肺癌基因突變的相關(guān)研究起到補充。

由于灌注部位不同，本研究與以往基于肺部原發(fā)病灶灌注的相關(guān)研究無直接對比。本研究基于腦轉(zhuǎn)移瘤CT灌注成像參數(shù)預測肺腺癌EGFR突變狀態(tài)的最高AUC為0.790，高于Han等［10］結(jié)合臨床和CT特征預測EGFR突變狀態(tài)的研究。本研究入組患者較少，臨床特征差異不顯著，雖然其中部分特征在既往研究中被證實能預測EGFR基因的突變狀態(tài)［16］，但不足以結(jié)合CT灌注參數(shù)行聯(lián)合預測。期待未來聯(lián)合多種臨床特征和CT灌注參數(shù)進一步研究使預測模型更加可靠。

綜上所述，本研究從肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移瘤的CT灌注圖像中收集參數(shù)，利用灌注參數(shù)建立了肺腺癌EGFR突變狀態(tài)的分類模型，結(jié)果顯示，基于CT腦轉(zhuǎn)移瘤的灌注成像參數(shù)分類模型可作為一種非侵入性的工具用于區(qū)分肺腺癌患者EGFR突變狀態(tài)。本研究存在的局限性：①為回顧性研究，在收集數(shù)據(jù)過程中一些復雜的變量無法得到有效控制。如血管彈性良好患者對比劑注射流率為5 mL/s，而血管彈性較差的患者為保障安全調(diào)整為4 mL/s。此外，入組患者可能在腦轉(zhuǎn)移之前接受了不同方案的針對原發(fā)性肺癌的治療。②本研究是基于單中心的有限數(shù)量的樣本，可能導致偏倚。③選擇較大的腦轉(zhuǎn)移瘤勾畫ROI，這是因為粟粒樣轉(zhuǎn)移瘤或囊腔樣轉(zhuǎn)移瘤可能導致數(shù)據(jù)采集不可靠。

總之，基于腦轉(zhuǎn)移瘤的CT灌注成像參數(shù)所構(gòu)建的模型可作為一種非侵入性的方法對肺腺癌EGFR突變狀態(tài)進行判斷，未來的研究應以更大的樣本量和更多的臨床特征進行。

［參考文獻］

［1］ JUNGER S T，SCHODEL P，RUESS D，et al. Timing of development of symptomatic brain metastases from non-small cell lung cancer：impact on symptoms，treatment，and survival in the era of molecular treatments［J］. Cancers （Basel），2020，12（12）：3618.

［2］ NOLAN C，DEANGELIS L M. Overview of metastatic disease of the central nervous system［J］. Handb Clin Neurol，2018，149：3-23.

［3］ 姜中華，姜春成，劉歆，等. 非小細胞肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤CT灌注參數(shù)與病理類型、TTF-1及腺癌EGFR突變相關(guān)性的初步研究［J］. 醫(yī)學影像學雜志，2021，31（12）：1996-2000.

［4］ GREENHALGH J，BOLAND A，BATES V，et al. First-line treatment of advanced epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation positive non-squamous non-small cell lung cancer［J］. Cochrane Database Syst Rev，2021，3（3）：010383.

［5］ CABIBI D，BELLAVIA S，GIANNONE A G，et al. TTF-1/p63-Positive poorly differentiated NSCLC：a histogenetic hypothesis from the basal reserve cell of the terminal respiratory unit［J］. Diagnostics （Basel），2020，10（1）：25.

［6］ HUANG C，LIANG J，LEI X，et al. Diagnostic performance of perfusion computed tomography for differentiating lung cancer from benign lesions：a meta-analysis［J］. Med Sci Monit，2019，25（5）：3485-3494.

［7］ CHEN Y S，LIN W H，ZHANG A L，et al. Application of CT perfusion imaging in NSCLC and its correlation with angiogenesis and lymph node metastasis［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2021，25（6）：2511-2516.

［8］ CHEN M L，WEI Y Y，LI X T，et al. Low-dose spectral CT perfusion imaging of lung cancer quantitative analysis in different pathological subtypes［J］. Transl Cancer Res，2021，10（6）：2841-2848.

［9］ BEVILACQUA A，GAVELLI G，BAIOCCO S，et al. CT perfusion in patients with lung cancer：squamous cell carcinoma and adenocarcinoma show a different blood flow［J］. Biomed Res Int，2018，2018：6942131.

［10］ HAN X，F(xiàn)AN J，LI Y，et al. Value of CT features for predicting EGFR mutations and ALK positivity in patients with lung adenocarcinoma［J］. Sci Rep，2021，11（1）：5679.

［11］ 王斌，韓冬，于楠，等. 腫瘤標志物聯(lián)合CT特征對肺腺癌表皮生長因子受體基因突變的預測價值［J］. 中國中西醫(yī)結(jié)合影像學雜志，2022，20（2）：158-163.

［12］ TACELLI N，REMY-JARDIN M，COPIN M C，et al. Assessment of non-small cell lung cancer perfusion：pathologic-CT correlation in 15 patients［J］. Radiology，2010，257（3）：863-871.

［13］ 朱杰，王浩，魏冉，等. 動態(tài)CTA結(jié)合CT灌注在軟腦膜側(cè)支循環(huán)評估中的運用［J］. 中國中西醫(yī)結(jié)合影像學雜志，2021，19（4）：325-329.

［14］ KIM-TENSER M，MLYNASH M，LANSBERG M G，et al. CT perfusion core and ASPECT score prediction of outcomes in DEFUSE 3［J］. Int J Stroke，2021，16（3）：288-294.

［15］ LI L，LIU Z，HAN R，et al. Genetic heterogeneity between paired primary and brain metastases in lung adenocarcinoma［J］. Clin Med Insights Oncol，2020，14：1179554920947335.

［16］ ZHANG Y L，YUAN J Q，WANG K F，et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis［J］. Oncotarget，2016，7（48）：78985-78993.