朱影,李雅楠,梁春耕,李建英,馬傳寶,吳維海

作者單位: 050000 石家莊市,石家莊平安醫(yī)院有限公司血液科(朱影、梁春耕、李建英、馬傳寶、吳維海),檢驗科(李雅楠)

慢性淋巴細胞白血病(CLL)是一種慢性淋巴細胞增殖性疾病,以克隆性小B淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。CLL具有惰性傾向,患者中位生存期約為10年,但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性[1]。臨床上,根據(jù)患者的年齡、功能狀態(tài)、TP53突變狀態(tài)、核型進行評估,選擇合適的治療方案。本文報道伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯TP53突變的復(fù)發(fā)慢性淋巴細胞白血病患者經(jīng)澤布替尼治療后獲得緩解1例,并行相關(guān)文獻復(fù)習。

1 病例資料

患者,男,53歲,因慢性淋巴細胞白血病(Rai Ⅳ期)復(fù)發(fā)入院?；颊哂?009年4月份體檢時發(fā)現(xiàn)白細胞高,淋巴細胞比例增高(具體不詳),就診于武漢同濟醫(yī)院,復(fù)查血常規(guī):白細胞計數(shù)(WBC)18.15×109/L,淋巴細胞比例68.2%,血紅蛋白(Hb)152 g/L,血小板計數(shù)(PLT)232×109/L。骨髓涂片:增生活躍,無原始粒細胞及原幼淋巴細胞,成熟淋巴細胞占38.4%,紅細胞系減少,形態(tài)正常,易找到巨核細胞。骨髓病理:增生活躍,粒細胞以中幼以下階段細胞為主,紅細胞系以中晚期幼紅細胞為主,易找到巨核細胞,成熟淋巴細胞易見。流式細胞術(shù)檢查示:CD19+、CD22+、CD20+、CD5+、CD23+、CD117-、FMC-7-、CD10-、CD34-、CD7-、CD38-、SmIgM-。TCRγ基因陰性,IgH-MYH基因陽性,IgH-BCL11A基因陰性。診斷為慢性淋巴細胞白血病。中藥治療,血常規(guī)穩(wěn)定。2013年7月,因“白細胞增高伴淋巴結(jié)腫大”就診于我院。入院查血常規(guī):WBC 71.95×109/L,淋巴細胞比例86.4%,Hb 140 g/L,PLT 150×109/L。骨髓涂片:有核細胞增生明顯活躍,淋巴細胞比例增高,成熟淋巴細胞55.5%,幼稚淋巴細胞1.5%,巨核細胞156個,血小板成堆可見。流式細胞術(shù):CD5+38.9%,CD19+54.2%,CD23+64.9%,CD20+7.4%。骨髓病理:有核細胞增生較活躍,粒細胞系各期均可見,紅細胞系以中晚期細胞為主,巨核細胞數(shù)量、形態(tài)大致正常,淋巴細胞增多,呈彌漫性分布,可見漿細胞,鐵染色(-),網(wǎng)硬蛋白纖維陰性。B型超聲示:雙側(cè)頸部及腹股溝淋巴結(jié)腫大(較大者25 mm×13 mm),肝脾無腫大。診斷:CLL,RaiⅠ期,國際CLL預(yù)后指數(shù)(CLL-IPI)3分?；颊呓邮?個療程“FC”方案(氟達拉濱40 mg第1～5天,環(huán)磷酰胺200 mg第1～5天),淋巴結(jié)消退,血常規(guī):WBC 10.5×109/L,淋巴細胞2.5×109/L,Hb 130 g/L,PLT 181×109/L,恢復(fù)至正常。復(fù)查骨髓涂片:有核細胞增生活躍,粒細胞系占39.5%,紅細胞系占54.0%,淋巴細胞占5.0%,原幼淋巴細胞未見,巨核細胞13個,血小板成堆可見。根據(jù)CLL療效標準,臨床療效評價達到臨床緩解。

2014年9月患者停藥,此后正常生活及工作。2020年4月11日患者出現(xiàn)復(fù)視,于2020年4月21日再次住院,血常規(guī):WBC 172.16×109/L,淋巴細胞計數(shù)166.7×109/L,Hb 107 g/L,PLT 192×109/L。β2微球蛋白4.790 μg/ml。B型超聲示雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)(較大者45 mm×13 mm),雙側(cè)腹股溝及腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)(最大直徑39 mm),肝大、脾大、腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)(較大者64 mm×21 mm)。骨髓涂片:有核細胞增生活躍,粒細胞系占6.5%,紅細胞系占1.5%,幼稚淋巴細胞占2.5%,淋巴細胞占89%,全片未見巨核細胞,血小板成堆可見。骨髓病理:有核細胞增生較活躍,巨核細胞數(shù)量未見明顯異常,易見散在分布的淋巴細胞,偶見巨幼淋巴細胞,未見灶性及成團分布,鐵染色(-)。流式細胞術(shù):CD19+70.6%,CD5+62.8%,CD23+52%,CD20+55%,CD22-、FMC-7-。CLL/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)突變基因篩查:BIRC3突變:31.99%;TP53突變:3.74%。細胞遺傳學:46,XY[2]。診斷:CLL,Rai Ⅲ期,CLL-IPI 7分。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南,選擇FC+來那度胺方案治療。治療過程中,患者頸部腫大淋巴結(jié)部分縮小,脾臟縮小,但血紅蛋白及血小板明顯下降達輸血指征,輸紅細胞及血小板,同時合并肺部真菌感染。白細胞無明顯下降,出現(xiàn)左眼瞼下垂,復(fù)視,頭顱核磁+眼眶增強核磁:(1)右側(cè)顳或枕葉腦溝局限性增寬,考慮陳舊性病變;(2)所括左側(cè)篩竇、左側(cè)上頜竇及蝶竇炎癥;(3)部分空泡蝶鞍;(4)顱腦MRA未見明顯異常;(5)眼眶MRI平掃+強化未見明顯異常。完善腦脊液常規(guī)及生化檢查,提示腦蛋白陽性。北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學中心遠程會診后考慮左眼動眼神經(jīng)麻痹、左側(cè)上瞼下垂、左側(cè)下斜肌麻痹?？紤]與原發(fā)病相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤有關(guān),建議積極治療原發(fā)病。鞘內(nèi)注射治療后眼瞼下垂一過性好轉(zhuǎn),但很快反復(fù)。

結(jié)合患者本人意愿,2020年7月13日開始口服澤布替尼160 mg,每天2次,查血常規(guī):WBC 15.09×109/L,淋巴細胞比例98.7%,Hb 58 g/L,PLT 7×109/L?；颊咧饾u脫離輸注血制品。后因患者自行減量澤布替尼,口服80 mg,每天2次,2020年8月6日查白細胞再次增高,聯(lián)合苯丁酸氮芥治療。2020年9月29日復(fù)查血細胞:WBC 11.09×109/L,淋巴細胞比例91.7%,Hb 53g/L,PLT 5×109/L。停服苯丁酸氮芥,規(guī)律口服澤布替尼160 mg,每天2次。復(fù)查B型超聲:雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見(部分稍大—結(jié)構(gòu)異常)、雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)可見(部分稍大—形態(tài)正常)。肝內(nèi)無回聲(考慮囊腫)、膽囊內(nèi)強回聲(考慮結(jié)石)、腹腔淋巴結(jié)腫大、脾胰肝及門靜脈未見明顯異常?；颊哐t蛋白及血小板逐漸恢復(fù),復(fù)視消失,左側(cè)眼瞼恢復(fù)正常。

2021年4月21日患者復(fù)診,血常規(guī):WBC 14.8×109/L,淋巴細胞比例74.3%,Hb 122 g/L,PLT 57×109/L。β2微球蛋白1.847 μg/ml。TP53 1.71%。骨髓涂片:有核細胞增生活躍,粒細胞系占37.5%,紅細胞系占32.5%,淋巴細胞占27.5%,幼稚淋巴結(jié)占1%,全片巨核細胞63個,血小板成堆可見。骨髓病理:有核細胞增生大致正常(造血面積約40%),粒紅比例大致正常。粒細胞系各階段均可見,紅細胞系以中晚期細胞為主,巨核細胞數(shù)量、形態(tài)大致正常,可見散在淋巴細胞,偶見幼稚淋巴細胞,未見灶性分布。

隨訪至發(fā)稿前,患者未再出現(xiàn)復(fù)視,皮膚間斷出現(xiàn)皮疹,于當?shù)蒯t(yī)院監(jiān)測血常規(guī)基本正常,復(fù)查淺表彩色超聲和腹部彩色超聲未見異常。

2 討 論

NCCN指南中,將TP53基因突變視為CLL的高危或極高危因素[3]。研究發(fā)現(xiàn)TP53基因突變的發(fā)生率隨CLL疾病進展逐漸增加,一線治療時突變發(fā)生率約10%,復(fù)發(fā)時為30%～40%,當出現(xiàn)大細胞轉(zhuǎn)化時升高至50%～60%[4-5]。提示處于任何階段的CLL患者都需要監(jiān)測TP53基因突變情況,以便及時調(diào)整治療方案。而慢性淋巴細胞白血病繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯罕見而難治療。本例患者CLL診斷明確,2013年應(yīng)用FC方案后達到臨床緩解。2020年4月CLL復(fù)發(fā),并出現(xiàn)復(fù)視、眼瞼下垂等中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變,基因檢測提示伴有TP53突變。根據(jù)《中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南(2018年版)》[6],伴TP53突變的復(fù)發(fā)CLL,優(yōu)先選擇伊布替尼,其次可選用FC方案。因患者經(jīng)濟原因,最終選擇FC+來那度胺方案,同時行腰椎穿刺鞘內(nèi)注射治療,治療后部分淋巴結(jié)及脾臟縮小,眼瞼下垂改善,但復(fù)視變化不明顯,且出現(xiàn)肺部感染。

澤布替尼是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥,于2020年6月2日獲國家藥監(jiān)局批準,用于既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)和成人CLL/SLL患者。澤布替尼是一種口服的布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制劑,能夠最大化對BTK靶點的特異性結(jié)合,從而最大程度減小脫靶效應(yīng)造成的不良反應(yīng)[7]。BTK抑制劑作為小分子藥物可透過血腦屏障和血睪屏障,通過抑制B細胞受體信號通路,成為治療繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(SCNSL)的新選擇[8]。研究表明BTK單藥治療中樞侵犯的彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL),有效率高達50%～90%[9-10]。本例患者應(yīng)用足量澤布替尼后,復(fù)視及眼瞼下垂等癥狀消失,經(jīng)2年隨訪,患者復(fù)視、眼瞼下垂等癥狀未再出現(xiàn),提示其對侵犯中樞的CLL有效。但國內(nèi)外對澤布替尼對于伴CNS侵犯的CLL臨床與基礎(chǔ)研究報道尚少,有待進一步探究。

隨著CLL的管理策略不斷進步,CLL治療方案已經(jīng)從傳統(tǒng)化學免疫療法向小分子抑制劑靶向藥物傾斜,為實現(xiàn)CLL患者無化療治療方式提供可能。CLL伴TP53基因突變患者常規(guī)化療總反應(yīng)率低,緩解時間短,易耐藥,本例患者還出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變。臨床研究顯示伊布替尼、維奈托克等小分子抑制劑的臨床療效均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)免疫療法[11-12]。但受經(jīng)濟原因影響限制了其臨床應(yīng)用與推廣。澤布替尼是我國自主研發(fā)的BTK抑制劑,具有強效持久且脫靶效應(yīng)低的特點。不論從安全性、經(jīng)濟性還是依從性方面,澤布替尼均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的以氟達拉濱為主的治療方案。CLL伴TP53基因突變患者易出現(xiàn)耐藥性,目前尚不能預(yù)測澤布替尼有效性的持續(xù)時間及短期內(nèi)是否出現(xiàn)耐藥的可能。異基因造血干細胞移植是實現(xiàn)疾病長期控制,同時克服TP53基因突變相關(guān)不良預(yù)后的重要治療手段[13]。因此,可以通過小分子抑制劑聯(lián)合其他治療快速降低腫瘤負荷為橋接異基因造血干細胞移植做好準備。

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