張 莉,覃春捷

(柳州市工人醫(yī)院血液內(nèi)科,廣西 柳州 545000)

急性髓系白血病(AML)屬于髓系造血系統(tǒng)惡性腫瘤,起源于造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞;其在成年人中發(fā)病率較高,可達(dá)4/10萬(wàn),好發(fā)于老年人群,且隨年齡增加發(fā)病率升高,隨訪5年總生存率不足30%[1]。目前急性髓系白血病治療仍以聯(lián)合化療為主,尤以阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用最為廣泛[2]。近年來(lái)臨床對(duì)于AML發(fā)生機(jī)制研究不斷深入,多種針對(duì)發(fā)病相關(guān)信號(hào)通路靶向藥物被研發(fā)并批準(zhǔn)上市[3],本文對(duì)以上新型靶向藥物進(jìn)行綜述。

1 FLT3信號(hào)通路相關(guān)靶向藥物

1.1Midostaurin:Midostaurin是首個(gè)獲批的FLT3抑制劑,早在2017年已被批準(zhǔn)用于一線(xiàn)成人FLT3突變型AML患者治療[4]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí),FLT3突變型AML患者一線(xiàn)接受Midostaurin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療能夠有效延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間[5]。另有研究顯示,FLT3突變的AML患者達(dá)完全緩解后推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植;而在接受Midostaurin治療患者中達(dá)到首次緩解并接受自體干細(xì)胞移植比例更高[6]。目前Midostaurin治療過(guò)程中觀察到的不良反應(yīng)以血液學(xué)異常及感染為主,且相較于標(biāo)準(zhǔn)化療組未觀察到明顯差異,進(jìn)一步Midostaurin治療成人AML安全性及耐受性[7]。

1.2Gilteritinib:Gilteritinib屬于第二代FLT3抑制劑,對(duì)于FLT3抑制作用相較于Midostaurin選擇性更高且效果更佳。一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期研究證實(shí),復(fù)發(fā)難治AML給予Gilteritinib治療客觀緩解率為40%,其中隨劑量增加療效改善,其中80 mg/d以上患者客觀緩解率可達(dá)52%[8]。另一項(xiàng)注冊(cè)臨床研究結(jié)果證實(shí),對(duì)于復(fù)發(fā)難治AML患者給予Gilteritinib治療相較于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)挽救治療,能夠提高客觀緩解率,并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間;此外接受Gilteritinib治療患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復(fù)率亦較接受挽救化療患者更高,而發(fā)生≥3級(jí)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低[9-10]。

2 CD33抗原相關(guān)靶向藥物

2.1Gemtuzumab Ozogamicin:AML患者中超過(guò)80%表達(dá)CD33;而Gemtuzumab Ozogamicin是一種靶向CD33的新型治療藥物,早在2000年即被獲批用于老年CD33陽(yáng)性復(fù)發(fā)急性髓系白血病治療;而在2004年相關(guān)Ⅲ期研究未證實(shí)年輕AML患者治療中的獲益優(yōu)勢(shì),在患者誘導(dǎo)或鞏固治療后完全緩解率、無(wú)病生存時(shí)間及總生存時(shí)間均未見(jiàn)改善[11]。但另一項(xiàng)ALFA-0701隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究證實(shí)對(duì)于 50～70歲初治AML患者,在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療基礎(chǔ)上給予Gemtuzumab Ozogamicin治療相較于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化療組無(wú)病生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[12]。一項(xiàng)薈萃分析研究提示,Gemtuzumab Ozogamicin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療AML相較于標(biāo)準(zhǔn)化療盡管無(wú)法提高早期緩解效果,但更有助于提高無(wú)進(jìn)展生存率和5年總生存率,同時(shí)需要注意存在細(xì)胞遺傳學(xué)不良風(fēng)險(xiǎn)AML患者未見(jiàn)明顯獲益[13]?；谝陨献C據(jù),美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2017年重新批準(zhǔn)Gemtuzumab Ozogamicin在≥2歲CD33陽(yáng)性復(fù)發(fā)難治AML患者治療。

2.2Vadastuximabtalirine:Vadastuximabtalirine屬于靶向CD33的抗體藥物偶聯(lián)物,其在CD33單克隆抗體基礎(chǔ)上連接細(xì)胞毒藥物吡咯苯二氮卓[14]。一項(xiàng)Ⅰ期研究提示,Vadastuximabtalirine治療復(fù)發(fā)難治AML安全性良好,同時(shí)40 μg/kg劑量下完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復(fù)率分別達(dá)到28%、50%;最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括膽紅素增加和肝酶升高,但均未見(jiàn)肝竇阻塞綜合征發(fā)生[15]。另一項(xiàng)將Vadastuximabtalirine與阿扎胞苷和地西他濱相聯(lián)合研究提示,該方案治療AML可獲得更高客觀緩解率,但隨之而來(lái)的血液系統(tǒng)毒性加重值得關(guān)注[16];在后續(xù)Ⅲ期研究中6例患者因肝毒性而終止試驗(yàn),最終臨床試驗(yàn)以失敗告終[17]。

3 BCL2基因相關(guān)靶向藥物

維奈克拉屬于高選擇性及生物利用度高的口服BCL2抑制劑,能夠在實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤活性的同時(shí)保留體內(nèi)血小板。一項(xiàng)采用維奈克拉治療復(fù)發(fā)難治AML或不適合大劑量化療的AML的臨床試驗(yàn)提示,單藥客觀緩解率接近20%,未見(jiàn)腫瘤溶解綜合征發(fā)生,其中1/3存在IDH1/2突變AML患者達(dá)到完全緩解,但血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù),以上數(shù)據(jù)支持維奈克拉在存在IDH1/2突變AML靶向治療[18]。同時(shí)維奈克拉與阿扎胞苷、吉西他濱聯(lián)合治療AML具有協(xié)同作用,可使超過(guò) 60%AML患者達(dá)到完全緩解或完全緩解伴骨髓未完全恢復(fù);同時(shí)聯(lián)合治療方案應(yīng)用后早期死亡率低且耐受性佳。而基于上述研究開(kāi)展的擴(kuò)展隊(duì)列數(shù)據(jù)提示,患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復(fù)率達(dá)到67%,中位總生存時(shí)間為17個(gè)月[19]。另一項(xiàng)采用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷一線(xiàn)治療不是常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療老年AML研究證實(shí),患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復(fù)率較單純阿扎胞苷更高,中位總生存時(shí)間更長(zhǎng)[20]。此外維奈克拉聯(lián)合低劑量阿扎胞苷治療老年AML患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復(fù)率可達(dá)54%,中位總生存時(shí)間超過(guò)10個(gè)月[21]。

4 IDH1/2基因突變相關(guān)靶向藥物

4.1Enasidenib:Enasidenib屬于選擇性IDH2抑制劑,一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示,接近20%復(fù)發(fā)難治AML患者接受Enasidenib單藥治療達(dá)完全緩解,10%患者后續(xù)接受造血干細(xì)胞移植治療,治療相關(guān)≥3級(jí)不良反應(yīng)包括高膽紅素血癥、血小板減少癥等[22]。另一項(xiàng)針對(duì)初治IDH2突變型老年AML患者研究顯示,Enasidenib單藥治療完全緩解率為18%,客觀緩解率為31%,中位總生存時(shí)間為11個(gè)月[23]?；谝陨献C據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)Enasidenib單藥治療存在IDH2突變的AML患者。

4.2艾伏尼布:艾伏尼布屬于選擇性IDH1抑制劑,一項(xiàng) I期研究顯示,其單藥治療復(fù)發(fā)難治AML完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復(fù)率為30%,客觀緩解率為42%[24]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)艾伏尼布用于初治75歲及以上或不適合強(qiáng)化療的AML患者治療;而中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局在2022年亦批準(zhǔn)其用于復(fù)發(fā)難治AML。

5 小結(jié)

AML目前已進(jìn)入靶向治療時(shí)代,而基于靶向藥物的聯(lián)合治療方案對(duì)于控制AML進(jìn)展的作用已逐漸獲得認(rèn)可,提高患者總生存率和改善整體生活質(zhì)量[25]。目前仍有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展,期待更新療效及安全性數(shù)據(jù)發(fā)布,從而為AML臨床治療及預(yù)后改善提供更多參考。