柳知君 李曉宇 徐永平 尹家俊 吳懼 王麗麗

摘要：隨著耐藥性肺炎克雷伯菌的增多，噬菌體的潛力逐步被發(fā)掘。裂解酶在噬菌體裂解宿主菌時(shí)起到了重要作用，作為外源純化蛋白使用時(shí)，防控效果更為顯著?，F(xiàn)有研究中，針對(duì)革蘭陽性菌噬菌體裂解酶的表達(dá)更多，因其不具有革蘭陰性菌細(xì)胞壁外層的肽聚糖層，而對(duì)肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌的噬菌體裂解酶研究仍較為罕見。但已有研究表明，多種策略可以克服其肽聚糖層帶來的阻礙。本文主要綜述了近年來用于防控肺炎克雷伯菌的噬菌體裂解酶及其作用機(jī)制和防控優(yōu)勢(shì)，旨對(duì)其后續(xù)研究提供思路。

關(guān)鍵詞：裂解酶；肺炎克雷伯菌；革蘭陰性菌；噬菌體

中圖分類號(hào)：R9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Research progress of Klebsiella pneumoniae phage endolysin

Abstract With the increase in drug-resistant Klebsiella pneumoniae， the potential of bacteriophages has been gradually explored. Endolysin plays an important role in the lysis of host bacteria by bacteriophages， and the prevention and control effect is more significant when used as exogenous purified proteins. In the existing studies， the expression of phage endolysin for Gram-positive bacteria is higher， because it does not have the peptidoglycan layer of the outer layer of the cell wall of Gram-negative bacteria， and phage endolysin research on Gram-negative bacteria such as Klebsiella pneumoniae， Acinetobacter baumannii and Escherichia coli is still rare. However， studies have shown that multiple strategies can overcome the obstacles posed by its peptidoglycan layer. This article mainly reviews the bacteriophage endolysin used for the prevention and control of Klebsiella pneumoniae in recent years， their mechanism of action and prevention and control advantages in order to provide ideas for their follow-up research strategies.

Key words Endolysin; Klebsiella pneumoniae; Gram-negative bacteria; Phage

抗生素的濫用加速了抗生素耐藥菌的出現(xiàn)[1]?？股氐倪^度使用和誤用導(dǎo)致耐藥菌株的數(shù)量增多，包括多包括多重耐藥（multi-drug resistant，MDR）、廣泛耐藥（extensively-drug resistant，XDR）甚至泛耐藥（pandrug resistant，PDR）菌株[2]。迄今為止，面對(duì)肺炎克雷伯菌，即使是所謂的“最后一道防線”碳青霉烯類抗生素也被突破，對(duì)部分肺炎克雷伯菌已沒有抑制作用。因此，尋找治療耐藥肺炎克雷伯菌感染的替代藥物與策略變得不可或缺。在近期多重耐藥肺炎克雷伯菌大幅增多的情況下，人們已將噬菌體裂解酶視為治療臨床感染的潛在藥物[3]。裂解酶是噬菌體在其復(fù)制周期臨近結(jié)束時(shí)用于從內(nèi)部降解宿主菌肽聚糖的酶，導(dǎo)致細(xì)胞裂解并釋放子代病毒粒子。重要的是，當(dāng)作為外源性重組蛋白應(yīng)用時(shí)，裂解酶也能夠殺死易感細(xì)菌。特別是考慮到細(xì)菌對(duì)經(jīng)典抗生素的耐藥性已經(jīng)出現(xiàn)并仍在蔓延，因此，噬菌體裂解酶作為潛在的抗菌藥物引起了越來越多的關(guān)注。本文主要分析噬菌體裂解酶的治療現(xiàn)狀，并對(duì)目前防控肺炎克雷伯菌的噬菌體裂解酶進(jìn)行綜述，旨在為今后噬菌體裂解酶在控制耐藥性肺炎克雷伯菌感染的應(yīng)用中提供參考價(jià)值。

1 肺炎克雷伯菌感染現(xiàn)狀

根據(jù)中國CHINET監(jiān)測(cè)，2022年共收集臨床分離菌339513株，其中肺炎克雷伯菌分離率（13.99%）位居第二，其中包括921株難治型耐藥（DTR）肺炎克雷伯菌。2005—2022年連續(xù)18年的監(jiān)測(cè)顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率從最初的3.0%和2.9%已上升至2022年的22.6%和24.2%[4]。由于其遺傳特性和分布的廣泛性，在過去10年中，肺炎克雷伯菌已成為臨床上主要的公共衛(wèi)生威脅之一。

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是1種重要的革蘭陰性條件致病菌，集中存在于人和動(dòng)物腸道、呼吸道、泌尿生殖道[5]，是住院患者耐藥機(jī)會(huì)性感染的常見病因[6]。細(xì)菌可通過尿道或呼吸道進(jìn)入血液循環(huán)或其他組織，進(jìn)而引發(fā)多種感染性疾病，包括尿路感染、菌血癥、肺炎和肝膿腫等[7]。在抗生素前時(shí)代，肺炎克雷伯菌是社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的重要病原體，尤其是在糖尿病患者和酗酒者中。在隨之而來的抗生素時(shí)代，它成為院內(nèi)相關(guān)醫(yī)療感染的主要原因[8]，并且是社區(qū)獲得性感染的危險(xiǎn)因素[9]。在中國，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）和重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的獲得性肺炎分離病原菌中，肺炎克雷伯菌占11.9 %[10]。ICU獲得性肺炎和VAP的發(fā)病率分別為16.2%和33.7%；死亡率分別為37.4%和34.5%。如此高的發(fā)病率和致死率向醫(yī)院的應(yīng)對(duì)策略和國家的衛(wèi)生系統(tǒng)發(fā)出了警告。相比之下，醫(yī)源肺炎克雷伯菌株耐藥率顯著高于動(dòng)物源菌株，在動(dòng)物源菌株中，雞源和豬源菌株耐藥率高于兔源和犬源菌株；除犬源菌株外均表現(xiàn)多重耐藥。在抗生素的使用上，一些新穎且昂貴的藥物很少被用于動(dòng)物體內(nèi)肺炎克雷伯菌引發(fā)的疾病治療，因此對(duì)其耐藥性較低[11]。

肺炎克雷伯菌對(duì)青霉素具有天然耐藥性，且種群成員通常對(duì)多種抗菌素具有獲得性耐藥性[6]，導(dǎo)致多重耐藥（MDR）和高毒力肺炎克雷伯菌株（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hv KP）在地理上更加快速的傳播。目前，臨床上常使用β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行治療，然而，肺炎克雷伯菌毒力和抗生素耐藥性的詳細(xì)機(jī)制目前仍不是十分清楚。Hv Kp高毒力表型的遺傳因子存在于一個(gè)大的毒力質(zhì)粒上，其感染常發(fā)生在多個(gè)部位，并隨之?dāng)U散，給控制和治療增加了難度[7]。變異株hv Kp最早發(fā)現(xiàn)于太平洋圈，可導(dǎo)致社區(qū)獲得性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性糖尿病感染或免疫功能正常的年輕人肝膿腫、眼內(nèi)炎、腦膜炎和化膿性關(guān)節(jié)炎[12–14]。

MDR菌株的出現(xiàn)和傳播是肺炎克雷伯菌領(lǐng)域需解決的首要問題。因?yàn)樘记嗝瓜╊惪股氐氖褂迷?加，由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）肺炎克雷伯菌進(jìn)化而來的MDR菌株隨之增多。其中有幾個(gè)獨(dú)立進(jìn)化的遺傳元件使菌株具有碳青霉烯類抗生素耐藥性。攜帶致病基因CTX-M-15的肺炎克雷伯菌在世界各地蔓延，與醫(yī)院感染和最近的社區(qū)獲得性感染的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)[15–18]。MDR肺炎克雷伯菌的耐藥特性與質(zhì)粒編碼的耐藥基因（ARGs）密切相關(guān)。在質(zhì)粒和可轉(zhuǎn)移的遺傳元件的幫助下，肺炎克雷伯菌會(huì)在抗生素使用不當(dāng)?shù)那闆r下持續(xù)積累ARGs，導(dǎo)致出現(xiàn)具有”超級(jí)耐藥基因組”的 XDR 菌株[19]。

2 噬菌體裂解酶

裂解酶是一種噬菌體編碼的在肽聚糖的破壞過程中引起細(xì)胞裂解的蛋白質(zhì)[20]，在感染的宿主細(xì)胞內(nèi)于噬菌體裂解周期結(jié)束時(shí)產(chǎn)生，在穿孔素的幫助下使宿主細(xì)胞破裂。穿孔素產(chǎn)生于感染的后期，一旦達(dá)到臨界濃度，便會(huì)通過齊聚反應(yīng)在細(xì)胞膜上產(chǎn)生孔洞，允許已經(jīng)在細(xì)胞質(zhì)中積累的裂解酶觸及到肽聚糖的基層[21]。裂解酶逐漸積累后從內(nèi)部發(fā)生酶促反應(yīng)降解細(xì)菌肽聚糖，導(dǎo)致細(xì)胞裂解的同時(shí)釋放子代噬菌體[22]。噬菌體基因組測(cè)序產(chǎn)生的豐富數(shù)據(jù)為裂解酶檢測(cè)系統(tǒng)提供了更多可能，且由于致病菌中抗生素耐藥性的急劇增加，裂解酶近年來作為潛在的抗菌劑引起了越來越多的關(guān)注[23-24]。

2.1 肺炎克雷伯菌噬菌體裂解酶

噬菌體控制著細(xì)菌種群，對(duì)細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)有很大的影響[25]。隨著噬菌體的發(fā)展，噬菌體裂解酶療法應(yīng)運(yùn)而生。第一個(gè)噬菌體裂解酶是在20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的[26]，但是該裂解酶僅對(duì)死細(xì)胞有作用，對(duì)活細(xì)胞無效果。噬菌體利用裂解酶來消化宿主細(xì)菌細(xì)胞壁以釋放子代噬菌體[27]，由于其作為純化蛋白在體外應(yīng)用時(shí)能夠有效地殺死抗生素耐藥的病原體，因此裂解酶作為替代抗菌劑獲得了越來越多的關(guān)注，在體外和動(dòng)物模型中被認(rèn)為是治療革蘭陽性菌病原體的有效抗菌劑[28-29]。然而，革蘭陰性菌細(xì)胞壁具有外膜[30]，在沒有膜融合蛋白的情況下通常會(huì)阻礙裂解酶進(jìn)入肽聚糖層發(fā)揮作用[31]。因此，對(duì)于革蘭陰性菌尤其是肺炎克雷伯菌的治療現(xiàn)狀，迫切需要具有較強(qiáng)裂解能力的裂解酶。噬菌體來源的重組蛋白可以直接用于對(duì)抗由肺炎克雷伯菌等細(xì)菌引起的感染，或者作為加強(qiáng)現(xiàn)有抗菌制劑的組合方法的一部分[31]。

Wei等[32]將肺炎克雷伯菌Kp3與終濃度為2 mg/mL的噬菌體裂解酶PlyKp3共孵育后，A600值由2.5降至0.5，活菌數(shù)由1.0×109 CFU/mL降至4.0×108 CFU/mL，光鏡及透射電鏡下觀察，細(xì)菌原有形態(tài)消失。PlyKp3展現(xiàn)出對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌等革蘭陰性菌的廣譜抗菌性，有望成為抗革蘭陰性菌的新藥物。Maciejewska等[33]從肺炎克雷伯菌噬菌體KP27中表達(dá)了一種重組裂解酶，并將其與肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌進(jìn)行共培養(yǎng)，細(xì)菌外膜均經(jīng)過透化處理后，發(fā)現(xiàn)重組裂解酶可成功裂解所有供試菌株。后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，測(cè)試到極端溫度和pH條件下KP27裂解酶的高穩(wěn)定性與適用性，這值得特別關(guān)注。迄今為止，僅有少數(shù)熱穩(wěn)定性裂解酶被發(fā)現(xiàn)[34-35]。KP27對(duì)PAO1菌株[36]的抗菌活性是HEWL的3倍以上，且對(duì)人源細(xì)胞A549無毒性，證明了其作為抗菌劑的高效性和潛在安全性。Lu等[37]將肺炎克雷伯菌噬菌體MK54 裂解酶LysG24與抗菌肽天蠶素A殘基連接構(gòu)成新的肽修飾裂解酶LysCA。結(jié)果表明，LysG24和LysCA的裂解譜均比噬菌體MK54寬。在體外試驗(yàn)中，兩種裂解酶均在6 h內(nèi)破壞了99%的宿主菌，但LysCA的裂解能力和環(huán)境適應(yīng)性顯著強(qiáng)于LysG24。在體內(nèi)試驗(yàn)中，根據(jù)臨床癥狀和肺部病理切片結(jié)果可知，LysG24和LysCA均能有效降低感染肺炎克雷伯菌小鼠肺部炎癥反應(yīng)，可有效抑制體內(nèi)宿主菌LPKP的生長，減輕肺組織炎癥，且安全性試驗(yàn)表明裂解酶對(duì)小鼠無毒性作用。因此，LysG24和LysCA在體內(nèi)外均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌活性，安全性高，對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性強(qiáng)，具有作為新型抗菌劑的潛力。

2.2 噬菌體裂解酶的優(yōu)勢(shì)

相比于噬菌體與抗生素，噬菌體裂解酶具有很大的優(yōu)勢(shì)。與噬菌體相比，首先，裂解酶裂解譜寬，而噬菌體宿主特異性強(qiáng)，會(huì)限制其應(yīng)用范圍。其次，裂解酶作用速度更快。第三，裂解酶可以通過基因工程技術(shù)大量制備[38]。第四，裂解酶制劑可以確保無細(xì)菌與細(xì)菌毒素。但是噬菌體具有自限性，即需要宿主不斷生長，作為病毒粒子難以管理。噬菌體制劑若想達(dá)到同樣目的，將會(huì)增加生產(chǎn)成本和技術(shù)挑戰(zhàn)[2]。第五點(diǎn)也是最需要考量的，與噬菌體療法相比，裂解酶有一項(xiàng)明顯的優(yōu)勢(shì)，在歐盟和英國，用于人類的重組蛋白產(chǎn)品在生產(chǎn)、安全和使用方面有明確和既定的規(guī)章制度，而噬菌體療法則沒有[31]。

多項(xiàng)研究報(bào)道，相比與抗生素，細(xì)菌對(duì)裂解酶產(chǎn)生耐藥性的可能性更小[39–41]。與經(jīng)典抗生素相比，裂解酶的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)部分肽聚糖類型具有高度特異性，這通常限制了它對(duì)某些細(xì)菌屬、種甚至血清型成員的抗菌作用[42-43]。這種近物種特異性大大降低了因常使用廣譜抗生素導(dǎo)致的耐藥菌株或共生菌株產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，允許選擇性地殺死特定的目標(biāo)病原體，伴隨微生物群的共生細(xì)菌或所需生物不受影響[44]。

2.3 作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)

根據(jù)破壞肽聚糖的機(jī)制不同，噬菌體裂解酶可分為以下5種：①氨基葡萄糖苷酶，切割β-1，4-乙酰壁胺鍵；②溶菌酶，水解肽聚糖主鏈中N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）和N-乙酰胞壁酸（MurNAc）之間的β-1，4糖苷鍵；③裂解性轉(zhuǎn)糖基酶，切割鍵與溶菌酶相同；④內(nèi)肽酶，裂解干肽或肽間橋的氨基酸；⑤酰胺酶，水解肽段和糖之間的酰胺鍵[23，45-46]。

由于細(xì)菌類群之間細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的差異，噬菌體裂解酶的結(jié)構(gòu)在針對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌二者并不相同[23]?？垢锾m陽性菌的裂解酶已經(jīng)進(jìn)化到使用模塊化設(shè)計(jì)，其中催化活性和底物識(shí)別被分為兩種不同類型的功能域，稱為細(xì)胞壁結(jié)合域（cell wall bingding domains，CBDs）和酶活性域（enzyme activity domains，EADs）[24]。然而，感染肺炎克雷伯菌等革蘭陰性宿主菌的噬菌體裂解酶大多是分子量在15～

20 kDa之間小的單結(jié)構(gòu)域球狀蛋白，通常沒有特定的CBD模塊[47-48]，裂解酶的催化功能域一般位于C端，而細(xì)胞壁結(jié)合功能域則位于N端，有些裂解酶擁有2個(gè)甚至3個(gè)不同的催化域[49]。革蘭陰性菌的外膜利用肽聚糖層防止周圍完整細(xì)胞的擴(kuò)散和尚未被噬菌體感染的細(xì)胞被破壞。在公共數(shù)據(jù)庫中記錄的裂解酶結(jié)構(gòu)體系是多種多樣的，并不僅限于上述兩個(gè)模塊[50]。

2.4 改善策略

肽聚糖等保守結(jié)構(gòu)的裂解表明裂解酶是抗多重耐藥革蘭陰性菌的有前途的抗菌藥物[20]。噬菌體裂解酶從細(xì)胞內(nèi)部開始活躍，噬菌體編碼的輔助蛋白幫助細(xì)胞質(zhì)膜輸出到肽聚糖層[51-52]。盡管與使用噬菌體以及抗生素相比具有一些優(yōu)勢(shì)，但由于革蘭陰性菌外膜的低滲透性，外源性應(yīng)用噬菌體裂解酶仍相對(duì)困難[53]，一些裂解酶仍需要額外的策略幫助滲透外膜。

有多種策略已被證實(shí)可以克服革蘭陰性菌噬菌體裂解酶的缺點(diǎn)[2]。首先，EDTA常被用于外膜透化的處理。分別來自肺炎克雷伯菌噬菌體K11和Kp32的裂解酶K11 gp3.5和Kp32 gp15在0.5 mmol/L EDTA的幫助下對(duì)PAO1的抗菌活性顯著增加[54]。來自沙門菌噬菌體SLMP1的裂解酶LysSP1在5 mmol/L EDTA的幫助下對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽性菌表現(xiàn)出非常廣闊的裂解譜[55]。其次，在弱有機(jī)酸的存在下，裂解酶表現(xiàn)出更多更廣泛的抗菌活性。鮑曼不動(dòng)桿菌噬菌體裂解酶ABgp46在3.65 mmol/L檸檬酸和4.55 mmol/L蘋果酸的輔助下可快速殺滅鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和鼠傷寒沙門菌[53]。第三，替換氨基酸可提高裂解酶的抗菌活性。將3～12個(gè)疏水性氨基酸成功添加到大腸埃希菌噬菌體裂解酶Lysep3的C端后，修飾后的Lysep3能夠從細(xì)胞外殺死大腸埃希菌[56]。第四，為了克服在治療革蘭陰性菌感染時(shí)需要額外的外膜滲透劑，通過基因工程手段將噬菌體裂解酶與外膜去穩(wěn)定肽融合，使裂解酶通過外膜屏障，增加裂解活性，開發(fā)人工裂解酶[57]。最近，為了治療感染，將穿孔素（holin）和一段多肽融合到幽門螺旋桿菌噬菌體的裂解酶中，創(chuàng)造了一種新的人工裂解酶[57]。針對(duì)肺炎克雷伯菌的人工裂解酶尚待開發(fā)，但已成功存在作用于幽門螺旋桿菌[57]、銅綠假單胞菌[58]和鮑曼不動(dòng)桿菌[59]的人工裂解酶。該技術(shù)為開發(fā)治療MDR肺炎克雷伯菌和MDR革蘭陰性菌感染的人工裂解酶開辟了可能性[31]。第五，裂解酶直接與抗菌肽（AMPs）融合。Peng等[60]研究團(tuán)隊(duì)基于鮑曼不動(dòng)桿菌噬菌體Ф AB2編碼的裂解酶Lys AB2的C端兩親螺旋區(qū)合成了4個(gè)AMPs。這些多肽對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌（MIC為4～64 μmol/L）表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，此外，在小鼠腹腔感染模型中，細(xì)菌注射4 h后，LysAB2使腹腔液中的細(xì)菌量降低了13倍，血液中的細(xì)菌量降低了27倍。最后，裂解酶可以通過包封在陽離子脂質(zhì)體中傳遞。例如，沙門菌噬菌體裂解酶BSP16Lys被二棕櫚酰磷脂酰膽堿、膽固醇和十六胺組成的脂質(zhì)體包裹后，更易穿透革蘭陰性菌外膜，從而抑制鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌的生長[61]，這表明了脂質(zhì)體介導(dǎo)的裂解酶?jìng)鬟f具有外源性抗革蘭陰性菌的潛力。

3 噬菌體裂解酶商業(yè)化的挑戰(zhàn)

3.1 規(guī)模化生產(chǎn)與配方

噬菌體裂解酶作為抗菌劑的廣泛使用需要大規(guī)模生產(chǎn)和適當(dāng)純化這些蛋白。在此背景下，從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模轉(zhuǎn)化為大規(guī)模生產(chǎn)必須克服的兩個(gè)主要困難是總生產(chǎn)成本和安全問題。大腸埃希菌是用于重組蛋白表達(dá)的最常見的細(xì)菌[62]?；蛘撸眉谆鶢I養(yǎng)型畢赤酵母或一些絲狀真菌可以獲得較高的重組蛋白產(chǎn)量[63]。此外，用于治療應(yīng)用的蛋白質(zhì)的另一個(gè)重要問題是純化程度。蛋白質(zhì)必須高度純化，尤其是腸外給藥的蛋白質(zhì)，并且這些蛋白質(zhì)的懸浮液必須是無菌產(chǎn)品。最后，制備含裂解性蛋白的治療性化合物仍面臨很大挑戰(zhàn)，如蛋白在儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性、與給藥途徑的相容性、降低免疫原性等。因此，存在添加一種或多種聚合物的構(gòu)想以避免蛋白質(zhì)聚集[65]。總的來說，參考之前治療蛋白商業(yè)化的成功案例，肺炎克雷伯菌噬菌體裂解酶的生產(chǎn)和配方問題似乎在不久的將來也將很容易解決。

3.2 監(jiān)管框架

迄今為止，在歐洲或美國還沒有噬菌體裂解蛋白被接受用于人類治療。唯一的例外是Staphefekt，它是第一個(gè)以“醫(yī)療器械”的身份在歐盟批準(zhǔn)上市的裂解酶產(chǎn)品[65]。除此之外，噬菌體裂解蛋白可能被批準(zhǔn)為“生物治療蛋白”，因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)出與已經(jīng)商業(yè)化的其他重組蛋白相似的特性[66]。幸運(yùn)的是，這似乎比授權(quán)噬菌體所必需的路徑更短，因?yàn)槟壳皼]有法律框架允許公司將用于人類治療的噬菌體產(chǎn)品投放市場(chǎng)[67]。肺炎克雷伯菌的防控是一項(xiàng)系統(tǒng)性工程，噬菌體裂解酶制劑作為一種極具潛力的治療手段仍面臨許多監(jiān)管上的約束，但經(jīng)過更深入的研究和討論，裂解酶產(chǎn)品用于臨床治療指日可待。

4 總結(jié)與展望

噬菌體裂解酶作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖層，最終破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，導(dǎo)致菌體破裂。肺炎克雷伯菌對(duì)抗生素的耐藥性日漸加強(qiáng)，MDR肺炎克雷伯菌的感染趨勢(shì)正在全球范圍內(nèi)擴(kuò)大，裂解酶作為一種生物蛋白，可以單獨(dú)或與其他抗菌劑聯(lián)合使用作為一種極具潛力的抗菌武器。但是，對(duì)于如何完善裂解酶的作用方式以及生產(chǎn)工藝仍有很多研究有待開展。今后可從分子生物學(xué)角度改造裂解酶，拓寬裂解譜，從基因水平提高其裂解能力。裂解酶的長期保存、給藥方式、生產(chǎn)模式等問題仍有待解決。

參 考 文 獻(xiàn)

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